药物杂质检查

药物杂质检查第一页，共四十七页，编辑于2023年，星期一标准比色液由CoCl2,K2Cr2O7,CuSO4

配制KMnO4液对照液为：第二页，共四十七页，编辑于2023年，星期一

控制药物在生产过程或贮藏过程中产生有色杂质限量的方法（一）目视比色法K2CrO7、CoCl2、CuSO4溶液6种色调标准贮备液6种色调各10个色号标准比色液十、溶液颜色检查法不同比例不同量水稀释第三页，共四十七页，编辑于2023年，星期一十、溶液颜色检查法对乙酰氨基酚乙醇溶液的颜色检查取本品1.0g，加乙醇10ml溶解后，如显色，与棕红色2号或橙红色2号标准比色液比较，不得更深第四页，共四十七页，编辑于2023年，星期一（二）分光光度法单一波长定量(限量)（三）色差计法全波长范围定量本法是通过色差计直接测定溶液的透视三刺激值，对其颜色进行定量表述和分析的方法测色仪器一般为光电积分型色差计十、溶液颜色检查法第五页，共四十七页，编辑于2023年，星期一检查药物中的微量不溶性杂质，用作注射剂的原料药一般应作此项检查检查方法：比浊法，供试品溶液与浊度标准液对照。对照液：浊度标准液十一、澄清度检查法澄清：系指供试品溶液的澄清度相当于所用溶剂或未超过0.5号浊度标准液第六页，共四十七页，编辑于2023年，星期一与浊度标准液比较浊度标准贮备液：硫酸肼＋乌洛托品→甲醛腙（白色混浊）浊度标准原液浊度标准液：5个级号H2OH2O（原理）第七页，共四十七页，编辑于2023年，星期一浊度标准液制备原理：(CH2)6N4+6H2O6HCHO+4NH3HCHO+H2N-NH2H2C=N-NH2+H2O

第八页，共四十七页，编辑于2023年，星期一（一）酸碱滴定法：以消耗酸或碱滴定液的毫升数作为限度标准。十二、酸碱度检查法NaCl酸碱度检查溴麝香草酚兰2dNaCl5g水50mlpH=6.0—7.6黄色蓝色NaOH（0.02M）0.10ml蓝色HCl（0.02M）0.2ml黄色第九页，共四十七页，编辑于2023年，星期一（二）指示剂法：指示剂的变色pH范围十二、酸碱度检查法纯化水的酸碱度检查10ml纯化水甲基红2滴溴麝香草酚兰5滴pH=4.2----6.2不得显红pH=6.0----7.6不得显蓝10ml纯化水第十页，共四十七页，编辑于2023年，星期一（三）pH测定法：更准确药典中规定对于酸碱度要求较严的注射液、供配制注射剂用的原料药以及酸碱度会影响其稳定性的药物必须用酸度计测定pH值注射用水的pH值应为5.0～7.0

十二、酸碱度检查法第十一页，共四十七页，编辑于2023年，星期一残留溶剂：原料药或辅料生产以及制剂制备过程中使用的、在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂测定方法：GC十三、残留溶剂测定法第十二页，共四十七页，编辑于2023年，星期一《中国药典》规定：某些中药及其制剂需要进行灰分检查生理灰分：将纯净而无杂质的中药或其制剂经粉碎后高温炽灼至灰化，其细胞组织及其内含物（各种盐类）成为灰烬而残留在生理灰分相对稳定的前提下，如果总灰分含量超限，则说明药品含有过多的泥沙（主含硅酸盐）等外来杂质十四、灰分检查法第十三页，共四十七页，编辑于2023年，星期一

总灰分：主要为生理灰分和少量允许存在的外来无机杂质（泥沙等）酸不溶性灰分：总灰分加盐酸处理后，得到的不溶于盐酸的灰分灰分检查：总灰分和酸不溶性灰分第十四页，共四十七页，编辑于2023年，星期一按化学成分分为：有机氯化合物、有机磷化合物、氨基甲酸酯、有机氮化合物、拟除虫菊酯、有机氟化合物、有机锡化合物等采用气相色谱法测定中药及其制剂中部分有机氯类、有机磷类和拟除虫菊酯类农药的限量十五、农药残留量检查法第十五页，共四十七页，编辑于2023年，星期一第三节

特殊杂质检查第十六页，共四十七页，编辑于2023年，星期一（一）杂质检查项目确定的原则1.新药中的杂质检查项目

经质量研究和稳定性考察检出的，并在批量生产中出现的杂质和降解产物。制剂中主要控制在制备和贮藏过程中产生的降解产物等杂质，一般不再检查原料中已检查的杂质。一、杂质检查项目与限度(自学)第十七页，共四十七页，编辑于2023年，星期一（一）杂质检查项目确定的原则2.仿制药中的杂质检查项目

根据已有标准确定，如发现其杂质检查模式与其原始开发药品不同或与已有法定质量标准不同，需增加新的杂质检查项目，并申报一、杂质检查项目与限度第十八页，共四十七页，编辑于2023年，星期一（一）杂质检查项目确定的原则3.确定药品中的杂质检查项目的原则

（1）对于表观含量在0.1%及其以上的杂质以及表观含量在0.1%以下的具强烈生物作用的杂质或毒性杂质，予以定性或确证其结构。一、杂质检查项目与限度第十九页，共四十七页，编辑于2023年，星期一（一）杂质检查项目确定的原则3.确定药品中的杂质检查项目的原则

（2）共存的异构体和抗生素多组分一般不作为杂质检查项目，作为共存物质，必要时规定其比例。对于单一对映体，其可能共存的其他对映体应作为杂质检查。消旋体药物，当已有其单一对映体药物的法定质量标准时，应在该消旋体药物的质量标准中设旋光度检查项目。一、杂质检查项目与限度第二十页，共四十七页，编辑于2023年，星期一（一）杂质检查项目确定的原则3.确定药品中的杂质检查项目的原则

（3）对残留的毒性溶剂，应规定其检查项目一、杂质检查项目与限度第二十一页，共四十七页，编辑于2023年，星期一（二）质量标准中杂质限度制订依据1.应考虑的因素

杂质及含一定限量杂质的药品的毒理学研究结果；给药途径；每日剂量；给药人群；杂质药理学可能的研究结果；原料药的来源；治疗周期；在保证安全有效的前提下，药品生产企业对生产高质量药品所需成本和消费者对药品价格的承受力一、杂质检查项目与限度第二十二页，共四十七页，编辑于2023年，星期一（二）质量标准中杂质限度制订依据2.药品质量标准对毒性杂质和毒性残留溶剂应严格规定限度3.药品质量标准中一般应有单个杂质限量和总杂质限量的规定一、杂质检查项目与限度第二十三页，共四十七页，编辑于2023年，星期一杂质限量：专属性强、灵敏度和准确度高杂质定量：准确度、精密度、专属性、定量限、线性、范围和耐用性二、检查方法的选择与要求第二十四页，共四十七页，编辑于2023年，星期一（一）物理法利用药物和杂质在物理性质上的差异1.臭味及挥发性的差异2.颜色的差异三、常用的检查方法3.溶解行为的差异

4.旋光法差异第二十五页，共四十七页，编辑于2023年，星期一（二）化学法1.酸碱性的差异三、常用的检查方法硫酸阿托品中其他生物碱的检查阿托品的碱性大于其他碱：阿托品＞山莨菪碱＞东莨菪碱、樟柳碱要求：不得出现浑浊第二十六页，共四十七页，编辑于2023年，星期一（二）化学法2.氧化还原性的差异三、常用的检查方法第二十七页，共四十七页，编辑于2023年，星期一（二）化学法3.杂质与一定试剂产生颜色三、常用的检查方法盐酸吗啡中罂粟酸的检查取本品0.15g，加水5ml溶解后，加稀盐酸5ml与三氯化铁试液2滴，不得显红色。第二十八页，共四十七页，编辑于2023年，星期一（三）分光光度法1.紫外-可见分光光度法2.原子吸收分光光度法3.红外分光光度法三、常用的检查方法第二十九页，共四十七页，编辑于2023年，星期一1.紫外分光光度法①在药物无吸收而杂质有吸收的波长测定吸收度，规定测得的吸收度不得超过某一限值②杂质和药物在一定波长范围内都有吸收是，可用药物在某两个波长处的吸光度比值第三十页，共四十七页，编辑于2023年，星期一肾上腺素中肾上腺酮的检查规定：A310nm≯0.055第三十一页，共四十七页，编辑于2023年，星期一2.原子吸收分光光度法用于超微量金属元素的测定3.红外分光光度法用于药物中无效或低效晶型的测定第三十二页，共四十七页，编辑于2023年，星期一第三十三页，共四十七页，编辑于2023年，星期一

A晶型C晶型在640cm-1有强吸收吸收很弱在662cm-1吸收很弱有强吸收662cm-1640cm-1662cm-1640cm-110%A晶型对照品A2A1

供试品A2A1

R=D1/D2＞R’=D’1/D’2第三十四页，共四十七页，编辑于2023年，星期一（四）色谱法1.薄层色谱法（1）灵敏度法三、常用的检查方法异烟肼中游离肼的检查药物前方与硫酸肼相同Rf值处，不得有黄色斑点显色：对二甲氨基苯甲醛第三十五页，共四十七页，编辑于2023年，星期一（四）色谱法1.薄层色谱法（2）限量法（杂质对照法）三、常用的检查方法杂质对照法杂质斑点不得比对照品斑点更深第三十六页，共四十七页，编辑于2023年，星期一（3）选用可能存在的某种物质作为杂质对照品适用：杂质未完全确认，或多种杂质，能推断出可能存在的杂质，并能获得该杂质对照品第三十七页，共四十七页，编辑于2023年，星期一（4）供试品溶液自身稀释对照法当杂质结构不能确定、或无杂质对照品时采用限于：杂质斑点的颜色与主成分斑点颜色相同或相近供试液稀释对照液点样、展开、干燥、显色（高）（低）第三十八页，共四十七页，编辑于2023年，星期一供试品溶液自身稀释法比较：供试品溶液所显杂质斑点颜色不得深于对照溶液所显主斑点颜色（或荧光强度）第三十九页，共四十七页，编辑于2023年，星期一（5）对照药物法适用：无合适杂质对照品，或供试品杂质斑点颜色与主成分斑点颜色有差异可用与供试品相同的药物作为对照品，此药物所含待检杂质需符合限量要求，且稳定性好第四十页，共四十七页，编辑于2023年，星期一2.高效液相色谱法(HPLC)

（1）外标法（2）加校正因子的主成分自身对照法（3）不加校正因子主成分对照法（4）峰面积归一化法（5）内标法加校正因子测定第四十一页，共四十七页，编辑于2023年，星期一（1）外标法需要杂质对照品，进样量需精确控制供试液：A杂对照液：A对第四十二页，共四十七页，编辑于2023年，星期一（2）面积归一化法适合于所有杂质都能出峰，粗略测定杂质峰面积可求出各峰（各组分）占总量的百分数第四十三页，共四十七页，编辑于2023年，星期一（3）不加校正因子的主成分自身对照法分别测定供试液对照液：供试液稀释成与L相当的溶液第四十四页，共四十七页，编辑于2023年，星期一（4）加校正因子的主成分自身对照法建立方法时，需要杂质对照品；杂质检查时，不需杂质对照品（校正因子及相对保留时间直接载入各品种质量标准中）

供试液