药理学第十九章镇痛药

药理学第十九章镇痛药第一页，共三十二页，编辑于2023年，星期一疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪甚或心血管和呼吸方面的变化。既是机体的一种保护性机制，提醒机体避开或处理伤害，也是临床许多疾病的常见症状。剧烈疼痛不仅给患者带来痛苦和紧张不安等情绪反应，还可引起机体生理功能紊乱，甚至诱发休克。控制疼痛是临床药物治疗的主要目的之一。概述第二页，共三十二页，编辑于2023年，星期一躯体痛（Somaticpain)：快痛、慢痛,对机械性、化学性、炎症性、温度性刺激均敏感。内脏痛（Visceralpain)：对牵张、炎症刺激敏感。神经痛(Neuropathicpain)：多由神经损伤或兴奋性增高引起，呈发作性或持续性，一般镇痛药无效。概述第三页，共三十二页，编辑于2023年，星期一与疼痛传导有关的神经递质和调质神经肽类:P物质（SP）、神经激肽（NKA、NKB)经典递质类：Glu、GABA、5－HT、NA、腺嘌呤阿片肽类（opioidpeptides）：亮氨酸脑啡肽、甲硫氨酸脑啡肽、β－内啡肽、强啡肽、内吗啡肽等。

第四页，共三十二页，编辑于2023年，星期一镇痛药（analgesics）一类作用于CNS，通过激动阿片受体，在不影响意识及其他感觉的情况下选择性地消除或缓解疼痛的药物。同时还可减轻因疼痛所致的恐惧、紧张、焦虑和不安的情绪反应。第五页，共三十二页，编辑于2023年，星期一镇痛药可用于各种原因引起的急、慢性疼痛有明显的呼吸抑制和依赖性，又被称为麻醉性镇痛药（narcoticanalgesics），要严格控制使用。疼痛机制除与阿片受体有关外，还与多种物质及相应受体的调控有关，但目前临床应用的镇痛药仍以阿片类镇痛药为主。镇痛药分类：①阿片生物碱类镇痛药。②人工合成的阿片类镇痛药。③其他镇痛药。第六页，共三十二页，编辑于2023年，星期一内源性阿片样物质脑啡肽内啡肽强啡肽第七页，共三十二页，编辑于2023年，星期一阿片受体µκδ分布痛觉：丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质和脊髓胶质区精神：边缘系统、蓝斑核缩瞳：中脑盖前核咳嗽、呼吸：延脑胃肠：脑干、背核第八页，共三十二页，编辑于2023年，星期一第九页，共三十二页，编辑于2023年，星期一第十页，共三十二页，编辑于2023年，星期一阿片生物碱类镇痛药阿片（opium）来源于罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物。现已知阿片含有20余种生物碱，吗啡、可待因和罂粟碱具有药用价值。吗啡和可待因属于菲类生物碱，吗啡占总生物碱的1/10，为主要有效成分；可待因镇痛作用弱，主要用于干咳。罂粟碱为异喹啉类，有舒张血管平滑肌作用。第十一页，共三十二页，编辑于2023年，星期一第十二页，共三十二页，编辑于2023年，星期一第十三页，共三十二页，编辑于2023年，星期一【药理作用】1．中枢神经系统（1）镇痛、镇静：有强大的镇痛作用，对各种疼痛均有效。欣快感是造成患者强迫性用药形成依赖性的主要原因。（2）抑制呼吸：治疗量吗啡可明显降低呼吸中枢对CO2的敏感性，使呼吸频率减慢，潮气量减小。呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因。（3）其他：缩瞳作用，与兴奋动眼神经有关，中毒时呈针尖样瞳孔，对吗啡中毒有诊断意义。可引起恶心和呕吐，与兴奋延髓催吐化学感受区有关。直接抑制延髓咳嗽中枢，产生镇咳作用。2．平滑肌3.心血管系统：4.免疫系统抑制免疫系统和HIV诱导的免疫反应。（1）胃肠平滑肌治疗剂量兴奋胃肠平滑肌，胃窦张力↑，胃排空速度↓；小肠和结肠张力↑，推进性蠕动↓；胆汁、胰液和肠液分泌↓，引起便秘（与抑制中枢，减轻便意有关）。（2）胆道：兴奋胆道Oddi括约肌，使胆道和胆囊内压↑，诱发或加重胆绞痛，所以胆绞痛时应与阿托品合用。（3）其他：治疗量能提高膀胱括约肌张力，导至尿潴留；对抗催产素的作用而延长产程；大剂量吗啡还可收缩支气管。心血管系统：抑制血管平滑肌，扩张全身血管，引起体位性低血压。对呼吸的抑制作用致CO2积聚，可使脑血管扩张，颅内压增高。第十四页，共三十二页，编辑于2023年，星期一镇痛机制痛觉向中枢传导过程中，痛觉刺激感觉神经末梢并释放Glu和SP，作用于相应受体而完成痛觉冲动向中枢的传递引起疼痛。脑啡肽神经元释放脑啡肽，作用于感觉神经突触前、后膜上的阿片受体，通过G－蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶、促进K+外流、减少Ca2+内流，从而抑制突触前神经递质释放和使突触后膜超极化，最终减弱痛觉信号的传递，产生镇痛作用。第十五页，共三十二页，编辑于2023年，星期一镇痛机制吗啡类外源性阿片类药物通过作用于脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质，模拟内源性阿片肽而发挥镇痛作用。作用于边缘系统和蓝斑的阿片受体，则可减缓疼痛所引起的不愉快、焦虑等情绪和致欣快。第十六页，共三十二页，编辑于2023年，星期一第十七页，共三十二页，编辑于2023年，星期一【体内过程】首过消除明显，故常注射给药。皮下注射30min后，吸收60%，约30%与血浆蛋白结合，迅速分布至全身，仅有少量通过血脑屏障进入脑内，但可产生明显的中枢性药理作用。大部分经肝脏代谢，肾脏排泄。少量可经乳腺排泄，也可通过胎盘进入胎儿体内。第十八页，共三十二页，编辑于2023年，星期一【临床应用】1．疼痛各种疼痛均有效仅用于如严重创伤、烧伤和晚期恶性肿瘤疼痛等其他镇痛药无效的剧痛；心肌梗死引起的剧痛，血压正常者也可用吗啡止痛；对胆绞痛和肾绞痛需加用解痉药如阿托品等；对神经压迫性疼痛疗效较差。第十九页，共三十二页，编辑于2023年，星期一2．心源性哮喘

临床症状：左心衰竭，引起突发性的急性肺水肿而导致的呼吸困难、气促和窒息感。临床常需进行综合性治疗（包括强心、利尿、扩张血管等）。静脉注射吗啡是治疗的主要措施：①镇静作用，迅速缓解患者的紧张、恐惧和窒息感。②抑制呼吸中枢对CO2的敏感性，使呼吸由浅快变得深慢。③扩张外周血管，降低外周阻力，减少回心血量，利于缓解左心衰竭和消除肺水肿。但若患者伴有休克、昏迷、严重肺部疾患或痰液过多者应禁用。第二十页，共三十二页，编辑于2023年，星期一3．腹泻

用于止泻，效果明显。一般以含少量吗啡的阿片酊配成复方制剂用于严重的单纯性腹泻。第二十一页，共三十二页，编辑于2023年，星期一【不良反应】1．一般反应治疗量有时会有恶心、呕吐、呼吸抑制、嗜睡、眩晕、便秘、排尿困难等副作用。第二十二页，共三十二页，编辑于2023年，星期一2．耐受性及依赖性

药物依赖性（Drugdependence)

药物与机体的相互作用所造成的一种精神状态，有时也包括身体状态，它表现出一种强迫要连续或定期用该药的行为和其它反应，为的是要去感受它的精神效应，或是为了避免由于断药所引起的不舒适。第二十三页，共三十二页，编辑于2023年，星期一身体依赖性（Physicaldependence)

长期使用依赖性药物将使机体产生一种适应状态，这时必须有足够量的药物，才能维持机体的正常功能状态，若突然断药，生理功能就会发生紊乱，出现戒断症状。亦称生理依赖性。第二十四页，共三十二页，编辑于2023年，星期一成瘾性（Addiction)

药物依赖性使人产生一种内在的强迫感，为了享受用药后的的“欣快”感和避免断药所引起的戒断症状，用药者不顾一切不断地寻觅和使用药（毒）品，此即成瘾性。第二十五页，共三十二页，编辑于2023年，星期一3．急性中毒

表现：昏迷、针尖样瞳孔（严重缺氧时则瞳孔散大）、呼吸高度抑制、血压降低，甚至休克。呼吸麻痹是中毒致死的主要原因对策：中毒时需用吗啡拮抗药、人工呼吸、给氧等抢救。吗啡拮抗药纳洛酮对缓解呼吸抑制有显著效果，是最常用的抢救药物。第二十六页，共三十二页，编辑于2023年，星期一【禁忌症】禁用于——分娩止痛，能通过胎盘进入胎儿体内，并能对抗催产素对子宫的兴奋作用而延长产程；禁用于——哺乳期妇女止痛，可经乳汁分泌，抑制新生儿呼吸；禁用于——支气管哮喘及肺心病患者，抑制呼吸及收缩支气管；禁用于——颅脑损伤的患者，因可导致颅内压增高；禁用于——肝功能严重减退患者。第二十七页，共三十二页，编辑于2023年，星期一可待因（codeine，甲基吗啡）口服易吸收，首过消除较少，约10%的可待因脱甲基后转变为吗啡镇痛作用为吗啡1/10，持续时间与吗啡相似；镇咳作用是吗啡的1/4；镇静作用不明显；欣快感及依赖性弱于吗啡。一般剂量，呼吸抑制作用较轻，便秘、尿潴留及体位性低血压等不良反应不明显。用于中等程度疼痛，协同解热镇痛药的作用。作为中枢性镇咳药用于干咳。第二十八页，共三十二页，编辑于2023年，星期一第二节人工合成的阿片类镇痛药哌替啶（pethidine，度冷丁）【体内过程】口服易吸收，但生物利用度较低，故一般注射给药。t1/2为3h。在肝脏代谢为哌替啶酸和去甲哌替啶（有明显中枢兴奋作用）。【药理作用】——与吗啡基本相同★镇痛、镇静、欣快、呼吸抑制和扩张血管作用。★镇痛效力弱于吗啡，但常用量100mg与10mg吗啡的作用强度基本相似。★提高胃肠道张力和减少推进性蠕动，但因作用时间短，不引起便秘。★中枢性止咳作用不明显。第二十九页，共三十二页，编辑于2023年，星期一【临床应用】可代替吗啡用于镇痛和心源性哮喘的治疗，还可用于麻醉前给药和人工冬眠。【不良反应】治疗量——眩晕、恶心、呕吐、口干、心悸、体位性低血压，但很少引起便秘和尿潴留。偶致中枢兴奋，如震颤、肌肉痉挛和惊厥。长期反复应用也会产生耐受性和依赖性，过量可明显抑制呼吸。支气管哮喘和颅脑外伤患者禁用。第三十页，共三十二页，编辑于2023年，星期一美沙酮（methadone）镇痛效价强度与吗啡相当。但该药的欣快作用不如吗啡，依赖性产生也较慢，程度较轻。除用于各种原因剧痛外，也用于吗啡和海洛因的脱毒治疗。反复使用有一定蓄积性第三十一页，共三十二页，编辑于2023年