风湿病临床科研思维及研究方法详解课件

风湿病临床研究的思维及方法北京大学人民医院临床免疫中心/风湿免疫科何菁北大人民医院风湿免疫科

—风湿病学发展的缩影3人+1台显微镜

门诊/住院：30,000/900人次梯队：50人(正副高职8名,优秀团队)

研究生：博士等30名/导师6名科研经费：3,000万,国家重点基金等

……临床免疫中心北京市重点实验室19831987199920022004免疫科成立内科免疫学组成立（贺联印、马本良教授）19871999更名风湿免疫科200719832007主办第一届RA国际论坛中华风湿病学分会主任委员20092011

成立风湿免疫学系

教育部创新团队学科发展2009中华风湿病学杂志主编201020112006临床重点学科临床免疫中心亚太风湿病联盟主席中国免疫学会临床免疫分会

主任委员北京市重点实验室2012医学参考报主编及编委栗占国、李茹、苏茵中国医学论坛报理事及栏目主编栗占国、叶华中华风湿病杂志主编及编委栗占国、苏茵InternJRheum审稿人李茹、穆荣、张学武、何菁中华内科等（13种）编委穆荣、苏茵、张学武中国医师学会

副会长及委员栗占国及苏茵

APLAR候任主席栗占国北京医师学会中西医结合分会委员苏茵中华风湿病青年委员会副主委苏茵中国康复学会风湿病学分会委员张学武风湿病学分会主委栗占国副秘书长苏茵风湿病学分会中青年委副主委苏茵人才梯队973计划首席科学家栗占国国自然杰出青年栗占国北京市科技新星李茹、何菁北京大学人民医院学术之星何菁北京大学医学部青年学者李茹教育部新教师基金李茹李春7实力最强风湿免疫团队北京大学军事医学科学院南开大学第三军医大学13家科研院所北大人民医院、南京鼓楼医院等20多家三甲医院澳大利亚Monash大学美国密执安大学风湿病致病细胞亚群国自然国际合作重点项目科技部国际合作重大项目英国Glasgow大学风湿病致病细胞因子973团队RA发病机制及治疗十一•五、十二•五团队RA新型诊断技术的研究瑞典卡罗林斯卡医学院风湿病遗传学研究国自然海外及港澳学者合作研究基金国家自然基金面上项目实力最强风湿免疫研究团队临床与科研共同发展的团队正副高级职称16＋3人，主治医师/助研10人

博士及硕士导师资格：9人

博士生，博士后（临床+科研型）：53人

硕士生（临床+科研型）：16人

已承担国家及部级课题者：12人已在国外发表论文：14人(约60篇)

70余人的临床及科研团队

感悟科研；提出问题比解决问题更重要；

临床科研思维及研究方法。临床超越的前提做优秀学术骨干或学科带头人学科发展的必然条件感悟科研学科发展的必由之路要想举得起，两手都要硬临床科研通过临床发现问题通过科研解决问题科研的感悟

临床上未被认识的机制/现象需要研究

免疫病中自身抗体的地位

干燥综合征高发淋巴瘤的原因

临床诊治水平的提高需要研究

eg，血清阴性SS;早期RA

临床医师的职责，学术型医师，全能型医师

eg，为什么会得免疫病，如何防治

学术界的期望

临床水平提高杂志交流

创造临床科研平台感悟科研；提出问题比解决问题更重要；

临床科研思维及研究方法。选题的基本原则

创新性：SS新抗原(M3)；ALA抗体对免疫相

关PLT减少的意义，新抗原筛选。

科学性：指严谨性,如：患者的性别比例、

诊断标准、用药的影响

举例：抗CCP阳性率低；HS1基因

实用性：可解决临床实际问题举例：CD20单抗治疗SS血液系统疾患

来源于临床，以科学为基础，在科研中寻找答案，再回馈与临床。顶天立地类风湿关节炎干燥综合征系统性红斑狼疮从临床来源的题目抗胞衬蛋白抗体在SS诊断中的意义抗M3抗体在SS诊断中的意义抗Lipocalin抗体在SS诊断中的意义SS合并肺间质纤维化的特点青年SS的临床特点分析…

…抗ACF抗体在RA早期诊断中的作用抗MCV抗体在早期RA中的意义RA早期诊断标准的建立RA强化治疗的多中心研究来氟米特治疗RA的多中心研究羟氯喹治疗RA的多中心研究RA流行病学调查…

…抗膜DNA抗体在SLE诊断中的意义抗核小体抗体在SLE诊断中的意义CTX小冲击治疗SLE的临床研究神经精神性狼疮激素冲击治疗研究SLE强化治疗的多中心临床研究…

…提出问题比解决问题更重要自己位置国自然面上项目2011年北京市自然基金北京市科技新星2009年国自然青年项目2006年院内发展基金2002年观察和发现问题2000年个人历程种子增添枝叶自身免疫病的发病机制诱发因素(抗原)TCRHLA免疫炎性反应T细胞反应T细胞活化B细胞反应B细胞活化自身抗体调亡细胞因子

组织损伤举例97KD14KD双向电泳进行SS患者及正常人的唾液分析SS患者与正常人唾液的双向电泳分析由图可见，与正常人唾液比较，SS患者唾液在低分子量处可见多个特异蛋白，将进一步通过质谱分析是那种蛋白。SS患者唾液电泳分析正常人唾液电泳分析利用噬菌体表面展示肽库筛选干燥综合征相关抗原肽SS阳性克隆测序结果编号克隆序列重复条数是否包含共有序列1TPTSFYWALHPG4是2AHNPSSFWTELY2是3MDTNPSSFYTAL1是4NPFLDKSLGVRW1否5GPDPAWFFFNMD1否6SLDMGKHLGYRF1否7APEHLYTATLRF1否8TFTKITPKTAYH1否共有的核心序列—PTSFXXXL/PSSFXXXL

M3RP（2th环）抗体对SS的诊断价值*与其他三组对照相比，P＜0.05组别例数(n)阳性例数(n)敏感性(%)特异性(%)SS1076157.01*82.03SLE841214.29—RA951920.00—健康对照6469.38—干燥动物模型研究者Dean年份1984动物LEW大鼠抗原颌下腺匀浆Yoshiyo1985CRJ:CD-1小鼠颌下腺匀浆Hayashi1986CRJ:CD-1小鼠颌下腺匀浆Culter1991LEW大鼠颌下腺匀浆Suzuki1993C57BL/6小鼠LP-BM5鼠白血病病毒Mu2001SMA小鼠颌下腺匀浆QianY*2008Act1基因敲除B细胞调控EurJImmunol.2008Aug;38(8):2219-28.

各组小鼠腺体的病理表现（H&E）PBSGST颌下腺匀浆-胞衬蛋白抗M3受体蛋白多肽怎样选题（一）1.临床疑难问题(诊断、治疗、病因)是科研选题的源泉。

例如：RA早期诊断；尿微量白蛋白和LN；

SLE月经不调；HCQ和SS治疗。2.善于在临床上发现问题

例如：RA肺间质纤维化；SLE低补体；

IgG4RD3.文献阅读是学术型医师的必修课，更是选题的依据。

例如：新的诊断标志物；MCV,ALA，Lipocalin抗体。提出问题比解决问题更重要4.学习班/学术会议和交流可激发灵感，早期了解研究动态例如：FOXP3/小剂量CTX5.与其他科室和专业联合

parvovirusAbs

皮肤型狼疮，亚甲炎，MDS

北大化学院，医学部免疫系，微生物所6.转化的艺术—科研的长青树

故事更完整，更延续

怎样选题（二）不做重复性选题！提出问题比解决问题更重要选题举例SLE:

美罗华对SLE/SS血小板减少的治疗作用

肾小管判定方法-抗碳酸酐酶2抗体

SLE强化治疗RA:RA发病危险因素的分析

HCQ在早期RA治疗中的作用

MRI在RA治疗效果判定中的价值SS:

口腔Shirmer’s试验在SS诊断中意义

M3多肽抗体在SS诊断中价值的研究临床研究方法

1.随机：性别、年龄、病程、用药(激素、DMARD)化验（ANA）

2.客观：真实性。客观的数据更可信（低阳性率、低疗效等）

百忧解治疗风湿病合并抑郁的研究

14例（SLE,RA,OA,AS等共11种）例数药物第一周第四周激素组14强的松20mg/d10mg/d14扶他林150mg/d50mg/d

对照组14强的松20mg/d15mg/d14扶他林150mg/d100mg/d3.资料的积累

临床为基础

疑难病症及现象（病例登记）

善于提出问题的意识

在重复中求变异，在个别中求规律4.资料/数据的利用(1)

充分利用

与临床特征的关系AnuA阳性与其他实验室指标的关系

其他自身抗体阴性时AnuA的阳性率(2)

正确处理/对比RA表现与冠心病的关系有冠心病（N=34）无冠心病(N=926)PRA表现

关节疼痛数目8.3±8.77.8±9.80.780

关节肿胀数目5.2±7.75.0±6.80.856

皮下结节数目5290.005※ESR（mm/h）61.3±29.144.6±30.60.006※（3）统计处理

P<0.05，P<0.01具有重要意义常见风湿病的大样本流行病学调查

——Across-sect