遗传病治疗预防课件

遗传病的治疗TreatmentofGeneticDisease

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医学遗传学的发展使临床诊断和临床检测技术迅速提高，人们对人类遗传病的研究已经取得了许多重要成果。遗传病的治疗有了突破性的进展，已从传统的手术治疗，饮食疗法，药物疗法等跨入了基因治疗，为遗传病根治开辟了广阔的前景。2单基因病特别是先天性代谢病的治疗按禁其所忌，去其所余和补其所缺的原则进行，即主要采用内科疗法；多基因病利用药物治疗或外科手术治疗；在多基因病的治疗中既要考虑遗传条件，也要考虑到环境条件；而在目前状态下，环境条件的改善是多基因遗传病治疗中更为重要的一部分。染色体病则目前无法根治，改善症状也很困难。只有少数性染色体病，可改善患者的第二特征。遗传病常规治疗的原则3遗传病常规治疗的疗效评估需要有一个谨慎而长期的评价一些遗传病的短期治疗是有效的，长期治疗则会产生一些不良反应。例如：珠蛋白生成障碍性贫血患者经输血治疗后会使患者铁过量；

例如：用凝血因子治疗血友病时，患者会因此产生针对输入的凝血因子的抗体。4第二节传统的遗传病的治疗方法5如果遗传病发展到各种临床症状都已显现，尤其是器官组织已出现损伤，应用外科手术对病损器官进行切除、修补或替换，可以有效改善某些遗传病的症状，减轻病痛。一、手术治疗6矫正畸形手术矫正是手术治疗遗传病的主要手段，包括对受损器官的修补和切除。手术修补唇裂、腭裂先天性心脏畸形两性畸形7单侧或双侧发病。可分完全性或不完全性。完全性的唇裂通常伴有腭裂。从遗传角度来看，唇裂伴有腭裂者与单纯腭裂是不同的两种疾病。先天性唇裂8手术切除遗传性球形红细胞增多症矫正畸形手术矫正是手术治疗遗传病的主要手段，包括对受损器官的修补和切除。手术修补9遗传性球形红细胞增多症

红细胞呈球形，网织红细胞增多。贫血、黄疸、脾肿大。10器官和组织移植肾移植家族性多囊肾遗传性肾炎11双侧肾肿大，腹部严重水肿和腹胀。先天性肾病12

双肾显著增大、增长、肾组织呈小囊状，外形似一串葡萄状。肝囊肿。婴儿型多囊肾13器官和组织移植肾移植骨髓移植重型地中海贫血严重联合免疫缺陷病14器官和组织移植肾移植骨髓移植胰岛细胞移植胰岛素依赖性糖尿病15器官和组织移植肾移植骨髓移植胰岛细胞移植角膜移植遗传性角膜萎缩症16二、药物治疗（一）去其所余

对于一些因酶促反应障碍，导致体内贮积过多的代谢产物，可使用各种理化方法将过多的毒物排除或抑制其生成，使患者的症状得到明显的改善。

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应用螯合剂例如：肝豆状核变性，应用青霉胺与铜离子能形成螯合物的原理，给患者服用青霉胺，可除去患者体内细胞中堆积的铜离子。应用促排泄剂例如：对于家族性高胆固醇血症患者可口服消胆胺治疗。消胆胺可结合肠道中的胆酸排出体外，并促使胆固醇更多地转化为胆酸排出体外，降低患者血中胆固醇水平。利用代谢抑制剂例如：用别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶，可减少体内尿酸的形成，可用于治疗原发性痛风和自毁容貌综合症。18（二）补其所缺例如：如乳酸尿症患者，机体内缺乏尿苷，引起贫血及体格和智能发育障碍，给予尿苷治疗，症状即可得到缓解。例如：对于某些因X染色体畸变所引起的女性疾病，可以补充雌激素，使患者的第二性征得到发育，也可以改善患者的体格发育。例如：糖尿病患者注射胰岛素等均可使症状得到明显的改善。19原则：禁其所忌针对因代谢过程紊乱而造成的底物或前体物质堆积的情况，制定特殊的食谱或配以药物，控制底物或前体物质的摄入量，降低代谢物的堆积。三、饮食疗法20产前饮食治疗例如：对患有半乳糖血症风险的胎儿，在孕妇的饮食中限制乳糖和半乳糖的摄入量而代以其他的水解蛋白，胎儿出生后禁用人乳和牛乳喂养，患儿会得到正常发育。现症患者饮食治疗例如：低苯丙氨酸饮食法治疗苯丙酮尿症患儿。21苯丙酮尿症Ⅰ型：智力低下，60%患儿有脑电图异常。头发细黄，皮肤色浅和虹膜淡黄色，惊厥，尿有“发霉”臭味或鼠尿味。2223第三节基因治疗（genetherapy）运用DNA重组技术设法修复患者细胞中有缺陷的基因，使细胞恢复正常功能而达到治疗遗传病的目的。24基因治疗的历史1990年11月美国NIH的Blease和culver进行了首例人体基因治疗临床试验。患先天性重症联合免疫缺陷综合症—ADA缺乏症的4岁小女孩，利用反转录病毒将

ADA基因转移到T淋巴细胞中，再回输。患者免疫力明显提高，取得了巨大成功。治疗使她可以走出隔离间，避免因免疫机能低下而死于各种感染和疾病。1991年12月我国复旦大学与长海医院合作进行世界上首次血友病B基因治疗临床试验。1998年底经各国政府批准的临床试验方案达329项，已有

2,557名患者接受了正规的基因治疗25基因治疗的策略1、基因修正：纠正突变基因,也就是在原位修复缺陷的基因，以达到治疗目的。这种方法为较理想的基因治疗策略，由于存在某些问题，目前正在努力之中。—直接疗法2、基因替代：以正常基因替代致病基因。导入外源正常基因，代替有缺陷的基因,对靶细胞而言，没有去除或修复有缺陷的基因。是目前最常用的基因治疗策略。—间接疗法26基因治疗的策略3、基因开放：重新开放已关闭的基因，促使与缺陷基因有类似功能的基因表达，以代替异常基因的表达。4、基因抑制：导入外源基因以抑制原有的有害基因表达。5、基因封闭：反义RNA被称为基因封条，能封闭

mRNA，抑制基因表达。27

基因治疗的途径就基因转移的受体细胞不同，基因治疗有两种途径：

1、生殖细胞基因治疗

2、体细胞基因治疗28①生殖细胞基因治疗：理论上将正常细胞基因转移到患者的生殖细胞（精细胞，卵细胞早期胚胎）使其发育成正常个体。这是理想的治疗方法，从根本上治疗遗传病，使其有害基因不能在人群中播散。

基因治疗的途径29②体细胞基因治疗：

是指将正常基因转移到体细胞，使之表达，基因产物使患者症状消失或得到缓解，以达到治疗的目的。但有害基因能遗传给后代。

基因治疗的途径30临床基因转移途径：直接体内途径（invivo

）间接体内途径（exvivo）31转基因治疗的技术考虑靶细胞的选择目的基因的转移方法32靶细胞的选择易于取材便于体外培养便于进行遗传技术操作安全回输外周血T淋巴细胞皮肤成纤维细胞寿命长具有分裂能力的细胞33四、基因治疗的临床应用目前临床试用的基因治疗遗传性疾病疾病传递的基因或产物靶细胞或组织载体α-抗胰蛋白酶缺乏症α-抗胰蛋白酶呼吸道脂质体慢性肉芽肿P47PHoX骨髓细胞逆转录病毒囊性纤维化囊性纤维化跨膜调节蛋白呼吸道腺病毒/脂质体腺伴随病毒家族性高胆固醇血症低密度脂蛋白受体肝细胞逆转录病毒范可尼综合征互补组C基因造血祖细胞逆转录病毒高雪病葡糖脑苷脂酶周围血细胞逆转录病毒或造血干细胞享特综合征艾杜糖醛酸-2-硫酸淋巴细胞逆转录病毒腺苷脱氨酶缺乏腺苷脱氨酶淋巴细胞逆转录病毒引起的免疫缺陷病34基因治疗实例

1、T淋巴细胞为靶细胞的体外途径治疗ADA缺乏症

腺苷酸脱氨酶(ADA)缺乏症是AR致死性疾病，患者由于ADA缺乏，脱氨腺苷酸增多，改变甲基化能力，产生毒性效应，使T淋巴细胞受损，导致严重的联合免疫缺陷症，引起反复感染，以致死亡。

35ADA-Gene+vector（逆转录病毒）

重组分子患者TLyCIL-2刺激C分裂

导入细胞生长分裂

10天

Gene表达

回输患儿体内

1~2月治疗一次10个月患儿体内ADA水平达正常人的25%.

治疗后患儿T细胞数上升，细胞和体液免疫功能及临床症状明显改善，随访5年仍可在患儿体内的T细胞中测得转入的载体序列，其它免疫指标检测也证实其长期作用。

36ADA:1%25%AshantideSilvaAshantiwasthefirstpatienttobetreatedwithgenetherapy.Injectionsrepeated7timesinfirst10.5months372、以造血干细胞为靶细胞的体外途径2000年4月，法国科学家在《Science》上报导：从2名患有严重型免疫缺陷症的患儿骨髓中抽取出造血干细胞，以逆转录病毒为载体将正常基因导入造血干细胞中，然后回输给病孩。经过10个月的随访获得了较满意的效果，患儿的免疫系统达到正常水平。干细胞水平的治疗方案不像成熟的T细胞那样需要反复回输，减少了患儿反复注射的痛苦，同时基因表达的水平也明显高于以前的方案。可见，干细胞水平基因治疗会成为今后发展的方向。383、以皮肤成纤维细胞为靶细胞的体外途径

应用逆转录病毒载体转染血友病B患者的成纤维细胞，回植到患者皮下，使患者血浆中IX因子抗原活性升高1-2倍，并持续2年以上，鼻出血等症状有所好转，每年所需输血次数减少。39逆转录病毒载体+FⅨcDNA重组体

5`LTRFⅨneoSVPSOLTR3`导入乙型血友病患者皮肤成纤维细胞（体外培养）→FⅨ表达；导入乙型血友病患者皮肤成纤维细胞（体外培养）→回植病人皮下→FⅨ基因表达，FⅨ基表达水平达正常人的5%。是我国基因治疗成功的例子。

1991年复旦大学首次进行乙型血友病的基因治疗，利用逆转录病毒转移Ⅸ因子的cDNA到体外培养的患者皮肤成纤维细胞中，再回植入患者皮下。40

1.导入基因的持续表达（六）、基因治疗中存在的问题及对策2.导入基因的高效表达

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如何提高基因的持续高效表达，从下列几方面考虑：

1、选择高效的基因转移方法；

2、选择适当的受体细胞（生命周期长的细胞）

3、选择适当的载体（能使Gene高效表达,如慢病毒载体）

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1.导入基因的持续表达（六）、基因治疗中存在的问题及对策2.导入基因的高效表达3.安全性问题——Gelsinger事件43

1999年9月，一位18岁美国青年JesseGelsinger因一种在医学上称为鸟氨酸转氨甲酰酶不足症的罕见遗传性疾病而在美国宾夕法尼亚州大学人类基因治疗中心接受基因治疗时不幸死亡，是美国首位明确由基因治疗导致丧生的患者。44

2002年法国连续发现2名接受基因疗法的“气泡儿童”出现了类似白血病的症状。美国2003年1月宣布：鉴于法国接受基因治疗的“气泡儿童”患上了白血病，该局决定暂停27项类似的基因治疗试验。基因领域的专家仍然指出，基因治疗的好处远远大于其弊端，基因疗法对目前无法治愈的疾病的治疗提供了最大的希望。45

1.导入基因的持续表达（六）、基因治疗中存在的问题及对策2.导入基因的高效表达安全性问题——Gelsinger事件基因治疗与社会伦理道德46

体细胞基因治疗符合伦理道德，没有争议。生殖细胞基因治疗可能改变正常人的遗传特征，存在某些争议。然而生殖细胞的基因治疗又是一个不容回避的课题，因为它比体细胞基因治疗更为彻底。所以，随着分子生物学技术的发展，基因治疗技术的成熟，将回答伦理道德方面的问题，消除遗传及致癌方面的潜在危险，相信生殖细胞的基因治疗将会被人们接受。47

遗传咨询（geneticcounseling）是通过医生与咨询者共同商讨咨询者提出的各种遗传学问题和在医生指导下合理解决这些问题的全过程。第十九章遗传咨询48

遗传咨询的临床基础一、一些常见的遗传咨询问题（一）遗传咨询的种类及内容

婚前咨询

本人或对方家属中的某种遗传病对婚姻的影响及后代健康估测；男、女双方有一定的亲属关系，能否结婚，如果结婚对后代的影响有多大；双方中有一方患某种疾病，能否结婚，若结婚后是否传给后代。49产前咨询双方中一方或家属为遗传病患者，生育子女是否会得病，得病机会大小；曾生育过遗传病患儿，再妊娠是否会生育同样患儿；双方之一有致畸因素接触史，会不会影响胎儿健康。50一般咨询本人有遗传病家族史，这种病是否会累及本人或子女；习惯性流产是否有遗传方面原因，多年不孕的原因及生育指导；有致畸因素接触史，是否会影响后代；某些畸形是否与遗传有关；已诊断的遗传病能否治疗等等。51（二）遗传咨询门诊和咨询医师（三）有一定条件的实验室和辅助检查手段（四）有各种辅助性工作基础52二、遗传咨询的主要步骤准确诊断确定遗传方式对再发风险的估计提出对策和措施随访和扩大咨询考虑社会、家庭、个人要求，提出多种方案供患者参考，不能强加于人。降低遗传病发病率,家庭成员携带者的检出。53

(一)遗传携带者的检出

遗传携带者（geneticcarrier）是指表型正常，但带有致病遗传物质的个体。一般包括：①隐生遗传杂合子；

②显性遗传病的未显者；

③表型尚正常的迟发外显者；

④染色体平衡易位的个体。三、遗传病的群体筛查54携带者的检出方法有以下几种：

1、核型检查：某些先天性愚型儿的出生与其父母有染色体异常有关及时检查出染色体异常的携带者，可建议其不生育，或在妊娠时进行产前诊断，预防患儿出生。

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2、酶活性检查：酶的活性的变化可使代谢过程发生紊乱，一些先天性代谢病携带者外观正常，或无临床发现，但其有关酶的活性多数为正常人的

50%左右。如能测得其量值，则对诊断处置颇有意义。

3、耐量试验：一些先天性代谢病携带者的有关酶的活性异常，通过给予一定量的代谢负荷来观察其活性程度，用血液中相应变化来测量。如苯丙酮尿症携带者，可用苯丙氨酸耐量试验来检查其对该物质的代谢状况，借以诊断。这很象用葡萄糖耐量试验来诊断糖尿病一样。564、还可以做其他一些生物化学检查来协助诊断。如肝豆核变性携带者，血浆铜蓝蛋白下降，肝酮上升。血友病A携带者的抗血友病球蛋白减少。抗维生素D性佝偻病携带者血磷下降等。中国有三个遗传病检测中心，分别在北京、上海和长沙，它们能对几十种遗传病作出产前诊断，提供酶缺陷、染色体、基因等疾病的产前诊断依据。

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如能及时检出显性遗传病的携带者，预先控制发病的诱因，可防止该病的发作。及时检出人群中的致病基因携带者，并在检出后进行积极的婚姻指导和生育指导，对预防遗传病具有重要意义。遗传病携带者检出的意义58

(二)新生儿筛查新生儿筛查（neonatalscreening）是出生后预防和治疗某些遗传病的有效方法。

新生儿疾病筛查是防治某些先天性代谢及内分泌疾病造成的儿童智力低下最有效的办法，可以检查出30多种遗传疾病。其中苯丙酮尿症、甲状腺功能减低症和听力障碍等就是最常见的出生缺陷。

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苯丙酮尿症发生率全国为万分之一。患儿