22.邱录贵-淋巴瘤的造血干细胞移植进展

淋巴瘤的造血干细胞移植—2016

ASCO/EHA进展邱录贵中国医学科学院血液病医院PAMAR研究确立了ASCT在淋巴瘤治疗中的重要地位NEJM

1995;333:1540-5造血干细胞移植的现状淋巴瘤仍然是造血干细胞移植的主要适应症indicationPhaseⅢdataPhaseⅡdataRelapsedchemo-sensitivediffuseB/TaggressiveNHL√Relapsedchemo-sensitiveindolent+transformedNHL√√Upfronthigh-gradediffuseB/TaggressiveNHLConflicting(B)√(T)UpfrontMantlecelllymphoma√ASCT

for

NHL:

the

Past（to

2010）Philip

T,

et

al.

N

Engl

J

Med

1999;

133:1540

&

ASCO

1998;

17

16a•

免疫治疗•

新的信号途径/靶向药物•

对肿瘤异质性的认识进展、新的预后因素的发现、个体化（精准）治疗的发展需要对HSCT的价值和策略的影响？近年淋巴瘤诊治的重要进展提高复发/难治ML疗效的尝试

移植前：更有效的挽救治疗•

R-DHAP

vs

R-ICE;

R-DHAP

vs

R-GDP•

Velcade,

Lenalidomide,

Ibrutinib……移植过程：强化预处理方案•

TBI/Cy+etopodide•

BEAM+放射免疫治疗移植后：巩固后维持治疗•

Rituximab•

靶向治疗：lenalidomide,

ibrutinib……•

PD-1

inhibitors2疗程后有效率后续移植率GDP±RDHAP±RP值45.2%

44%

0.84

NCIC-CTG

LY.12：ASCT前诱导

GDP±R

vs

DHAP±R605例患者中86%为DLBCL或转化的DLBCL，74%患者既往治疗应用过R多数患者在挽救治疗中继续联合R52.1%49.3%

0.44

中位随访53月，两组患者4年EFS

和OS无差异

GDP组在毒性（p<.001）、住院

率（p<.001）和生活质量下降

（p=.04）方面均显著优于DHAP

组患者

J

Clin

Oncol.

2014

Nov

1;32(31):3490-6.•

91

例患者足够病理标本进行IHC和GEP检测，分析与生存的关系•

检测指标：CCO以及BCL2,

MYC,

P53,

STAT3,

PDL1

和

PD1表达•

结果：•

IHC：

py-STAT3

(≥50%),

P53

(≥30%),

MYC

(≥40%),和BCL2(≥70%)

的患者分别为7.6%,

19.8%,

36.3%和

63.7%•

预后分析—

COO与

EFS

或

OS无关,

无论是Hans

IHC或Lymph2Cx

分析—

p53+

vs

p53-

患者

3年

EFS

为11%

vs

36%

(p=0.034).—

STAT3

与EFS

或OS未发现相关性—

GEP检测表达PD1

(p=0.03)

而非PDL1

(p=0.41)患者的EFS明显降低D

Stewart

et

al.

EHA,2016,S479.

JClinOncol.

2014

Nov

1;32(31):3490-6.NCIC-CTG

LY.12研究更新—预测复发/难治DLBCL挽救治疗疗效的分子标志D

Stewart

et

al.

EHA,2016,S479.

JClinOncol.

2014

Nov

1;32(31):3490

NCIC-CTG

LY.12研究结果更新

—MYC

和

BCL2双表达预后差•

82例患者同时进行

IHC

和GEP检测

—MYC和BCL2

阳性的一致率分别为79%和57%•

高表达MYC：

3年EFS

(10%

vs

42%,

p=0.007)

OS

(29%

vs

56%,

p=0.002)降低；•高表达BCL-2：3y

EFS

-25%

vs

41%

(p=0.029)

OS-

37%

vs

63%

(p=0.020)•

MYC+/BCL+双表达（DE)的22例患者疗效更差

—

3年

EFS

(0%

vs

40%,

p=0.0009)

3年

OS

(20%

vs

54%,

p=0.0004)•

NanoString

GEP结果与IHC一致

—

MYC

/BCL2

双表达的患者2年内均复发/死亡NCIC-CTG

LY.12研究结果更新—影响预后的多因素分析•

多因素分析4个因素与预后不良相关：—

原发难治，复发时LDH增高，MYC和BCL2表达（IHC或GEP分析）

IHC分析MYC和BCL2表达：3年

EFS

在0-1个因素（n=34)和2-4个因素(n=53)患者分别为55%和16%

(p<0.0001)

54例接受ASCT治疗的患者，3年EFS在上述两组患者分别是68%和34%

(p=0.013)

应用GEP分析MYC和BCL2表达：3年

EFS

在0-1个因素(n=58)和2-4个因素(n=39)患者分别为46%和5%

(p<0.0001）；实际接受ASCT治疗的患者，3年EFS在上述两组患者分别是53%和18%

(p=0.008)

MYC

和

BCL2

表达（IHC

或Nanostring

GEP）是预测R/R-DLBCL疗效的独立因素，双表达（DE）患者的疗效非常差；

联合MYC

和BCL2表达、原发难治和复发时LDH水平，可建立预测R/R

DLBCL疗效的生物学-临床预后模型。最适宜的预处理方案？8yOS:

BEAM/BEAC:58%;

CBV:40%;

TBI+CY:31%Salar

A.Bone

Marrow

Transplantation

(2001)

27,

405–412P=0.05P=0.2

Shimoni

A,Cancer.

2012

Oct

1;118(19):4706-14疗效相当，而B-BEAM毒性明显增高，特别是严重粘膜炎

Julie

M.

Vose

et

al.

JCO

2013;31:1662-1668预处理方案-放射免疫联合化疗

91%

59%

62%31%R/R

HL的预处理：BEAM

优于BuCyVP16•

两个中心的回顾性比较研究（2006-2014）—

BEAM

（n=128,

Ohio

State

University）—

BuCyVP16

(n=105,

Cleveland

Clinic

Foundation）PFSOS

CIR结论：BEAM方案作为ASCT治疗复发HL患者的预处理方案，较BuCyVP16方案提高PFS

、

OS而降低CIRS

Singer,et

al.

EHA,2016,E1513R/R

NHL的预处理：BuCyVP16与BEAM相似•

两个中心的回顾性对比研究,2006-2014•

BEAM

（n=269,应用于Ohio

State

University）•

BuCyVP16

(n=409,

应用于Cleveland

Clinic

Foundation）PFSOS

CIR结论：1.

ASCT治疗复发的NHL患者，BEAM和BuCyVP16组的PFS

、

OS和CIR无差别

2.

BEAM组VOD发生率高，而3/4级粘膜炎更常见于BuCyVP16组

S

Singer,et

al.

EHA,2016,E1514利妥昔单抗联合BEAM预处理ASCT治疗R/R侵袭性B-NHL•

既往单臂研究显示大剂量

Rituximab

(HD-R)

联合BEAM

/ASCT

治疗复发/难治(R/R)

侵袭性B-NHL的有效性和耐受性•

MDACC前瞻性/随机Ⅱ

期研究:

对比BEAM联合HD-R或标准剂量

rituximab

(SD-R)

治疗•

R/R-NHL

(44

DLBCL,

49

其他NHL)患者，

随机分配接受

HD-

R

(1000

mg/m2,

n

=

42)

或

SD-R

(375

m2,

n

=

51)

，+1

和

+8

天•

93

例患者

(29%

女性)，

中位年龄63

(6-75)岁；两组间人口统计学和临床无差异•

原发研究终点:

DFS（SCT

到疾病进展或死亡）SA

Srour,

et

al.

ASCO

meetingAbstract

7524;EHA,2016,P342利妥昔单抗联合BEAM预处理ASCT治疗R/R侵袭性B-NHL

中位随访7.92

年,

5年

DFS

和OS分别为42%

和48%SA

Srour,

et

al.

ASCO

meetingAbstract

7524;EHA,2016,P342结论：与SD-R相比，HD-R并不能进一步提高疗效。GOELAMS

072:一线ASCT显著提高中高危侵袭性NHL生存HDT-ASCT作为一线方案治疗高中危的侵袭性NHL明显优于CHOPCHOP方案将不再是治疗高中危的侵袭性NHL的标准治疗方案Milpied,

N.

et

al.

N

Engl

J

Med

2004;350:1287-1295SWOG9704：一线ASCT改善高危DLBCL的生存HDT/ASCT改善伴MYC/BCL2双表达DLBCL患者的不良预后•

意大利美兰2000

–

2015

，

连续71例原发DLBCL患者接

受

R-HDS治疗；

IHC

-MYC

和

BCL2阳性表达的界值（

cut-off）分别为

40%

和

70%•

所有患者均IPI

≥1

，其中65/71

(91%)

为Ann

Arbor

分期≥3；＜60

岁的年轻患者中，

30/47

(63%)

为aaIPI≥2•

IHC：表达

MYC

和

BCL2分别为31

(44%)

和

37

(52%)

患者；

20

(28%)

例患者为

MYC/BCL2

双表达•

双表达和非双表达患者间IPI,

ECOG

≥2,

Ann

Arbor

>2,

年龄,

结外部位≥2

和

LDH

水平无差别•

16

(22.5%)

患者未接受ASCT治疗，主要原因为原发难治/进展

(n=12)

和AEs

(n=4)（包括2例死于感染）F

Maura,et

al.

EHA,2016,p345HDT/ASCT改善伴MYC/BCL2双表达

原发DLBCL患者的不良预后•••••中位随访92（4-200）个月，5年EFS和OS分别为65.2%

和

83.5%Ki-67指数,

MYC

or

BCL2

单表达未显示与不良预后相关MYC/BCL2

双表达的患者有预后不良趋势:

5-年

EFS

49.4%

vs

71.5;

p=0.06(Figure1a)然而，复发率增高并未影响最终的5年OS

[76.7%

vs

83.4%

]

(Figure

1b)若只统计55例实际接受ASCT治疗的患者MYC/BCL2双表达对EFS和OS均无显•著影响

(Figure

1c-d)多因素分析（包括年龄、巨块型、ECOG≥2

、结外部位≥

、IPI

≥

2等），MYC/BCL2双表达是影响EFS的独立因素，但并不影响OS？（少部分复发/难治患者对强烈挽救治疗仍然有效？）

R-HDT治疗MYC/BCL2

双表达患者

的5年EFS和OS优于既往R-CHOP

治疗的疗效

R-HDT有可能改善MYC/BCL2

双

表达对预后的不利影响

F

Maura,et

al.

EHA,2016,p345一线ASCT治疗PCNSL：改善生存•

多个研究显示PSNSL治疗反应持续时间不佳。WBRT延

长了PCNSL患者的治疗反应持续时间，改善生存；但

WBRT神经毒性较大；•

研究显示一线HDT联合含塞替派（

thiotepa

）的预处理

的ASCT治疗PCNL取得良好的疗效*一多中心、

II

期研究，

—

入组79例患者；—

诱导方案包括HD-MTX,

cytarabine,

rituximab和thiotep—

预处理方案为BCNU+

thiotepa。—

ORR为91%，2年OS为87%；TRM＜10%。•

目前3项正在进行的多中心试验对比HDT/ASCT

vs

化疗or

WBRT

治疗初治的PCNSL*

（Blood.

2012;120

，abstr

302)一线ASCT治疗PCNSL：临床研究StudyTherapyNAgeLimit,Yrs5-YrOS,%Follow-up,Mos[1]NordicMCL-2(R+Maxi-CHOP+HDAra-C+MaintR)160<667440[2]GITIL(R)HDS-ASCT*77<617450[3,4]MDACCR-HyperCVAD97Upto80(1/3>65)6550≤657650CALGBR-Maxi-CHOP-MTX/VP16-Ara-C/CBV7818-696450EUyoungerpatientsR-CHP/DHAP-TAM→ASCT208<657832含R+HD-Ara-C方案已成为年轻MCL的标准治疗1.

Geisler

CH,

et

al.

ASH

2007.Abstract

LBA1.

2.

Cortelazzo

S,

et

al.

ASH

2007.

Abstract

1282.

3.

Romaguera

JE,

et

al.J

Clin

Oncol.

2005;23:7013-7023.

4.

Fayad

L,

et

al.

Clin

Lymphoma

Myeloma.

2007;8(suppl

2):S57-S62.*4

MDS

and

3

solid

tumors.Compare

to

R-CHOP

PFS

25%

at

52

yrsNordic

MCL2-临床试验

15年长期随访——长期疗效良好，但晚期复发仍然发生

方案：6

×R-

maxi-CHOP/R-HD-AraC

，≥PR者BEAM/BEAC

+ASCT

;克隆性IGHV

或PCR-

t(11;14)

检测分子学复发的患者，给予

R

1/W×4

(Andersen,

JCO,

2009)

中位随访6.5年(Geisler,

BJH,

2012)，10年

OS

和

PFS

为

58%

和43%

update中位随访11.4年,

中位OS

和

PFS

分别为12.7

和

8.5年

(图

1A,B)；145例ASCT者中位持续反应时间

(RD)

为

12.4

年

(图1C)

MIPI

和MIPIB

可将患者的OS,

PFS

和RD分为3个预后组

(图

1D,E,仅显示PFS)；中位OS和PFS在MIPI高危（HR）组为4.0

和

2.5

年，中危（IR）组为

11.0和8.0年，低危（LR）组为未达到和12.8年(图1D)

虽然获得CR，17例患者5年后复发，6例复发发生于10年后；主要是IR和LR组患者；

MIPI-HR组随访7年后达到“生存平台”（24%，n=9)CW

Eskelund,et

al.

EHA,2016,s437Nordic

MCL2-临床试验

15年长期随访——

miRNA-18b显著影响生存•

NLG近期发现micro-RNA-18b

(MIPI-B-miR)

表达在MCL的预后价值

(Husby,

Blood,

2016)。

该

update结果进一步证实表达micro-RNA-

18b者为高危患者，OS和PFS分别为1.6和1.0年

(n=10)

(