原发性硬化性胆管炎由Delbet于1924年首次报告,其自然

原发性硬化性胆管炎原发性硬化性胆管(primarysclerosingcholangitis,PSC由Delbet于1924年首次报,其自然病史表现为进行性胆管炎症闭,不规则狭,肝内胆小管消,狭窄区近端胆管扩张。缓慢进,导致门静脉高压。胆汁性肝硬化和肝功能衰竭。自从ERCP广泛应用,本病的报告增多。原发性硬化性胆管炎无明确病,可伴发于炎症性肠,全身性纤维化疾病和自身免疫性疾病包括系统性红斑狼,系统性硬,干燥综合,I型糖尿,自身免疫性溶血性贫血和肾小球肾病等。炎症性肠病患者作肝功能筛查可见3%-14.0有明显的肝功能异,加作胆道造影可见2.4%-4.0的炎症性肠病患者患有PS。全结肠溃结患者,可检出5.5%有PSC而仅有结肠远端病变的炎症性肠病病人中仅有0.5患PS。而在一大组南非的Crohn’s病患者中1.2检出有PS。PSC病人中60%-80的患有炎症性肠,其中大部分是溃疡性结肠炎,Crohn’s病仅占约7。一、病理剖腹探检查术中可见PSC引起胆总管增,呈硬化的条索伴炎症粘,较大的胆管中可见胆汁淤泥或软的胆色素性结,胆囊本身也可有纤维化性囊壁增厚和慢性炎症改变。从作肝移植的PSC病人切除的肝脏可见有PSC的特征性改,包括1.较大胆管有薄璧的囊状或管状扩,伴半圆形或环形的纤维化嵴形成2胆小管形成纤维化条索伴管腔部分或完全的胆管上皮闭塞。上述病变与胆管造影时的念珠状或断枝状改变一致。PSC病人的肝组织活检标本可见胆管周围向心型纤维,形成洋葱状纤维化或纤维化性胆管,但典型改变仅见于一半有其他临床表现的PSC病人。胆管周围纤维化可伴有多种炎性细胞浸,有淋巴细,中性白细,浆细胞和嗜酸性细胞。炎症可扩展到肝实质细胞形成碎屑样坏死的病理表,易误诊为慢性肝炎。胆管病变导致铜排出受阻,肝实质细胞染色时铜含量增多,与Wilson病相当。PSC病人中血管性病变不常见。经ERCP胆管显影是诊断和评估PSC的主要手段,为使肝内胆管良好充盈在ERCP导管近端可加一个气囊。通常PSC病人同时有肝内和肝外胆管病变,15%-30%病人仅有肝内胆管病变;而仅有肝外导管病变的PSC病例较少见。PSC病人典型的胆管造影表现为弥漫分布的多灶性狭窄,长度约0.2-2.0cm,念珠状改变具有高度特征性,胆管扩张段可呈囊状或憩室样突出。可见管壁不规则,特别在胆总管明显,肝内胆管小分枝内造影剂常充盈不良。PSC病人中15%-20%有胆囊和胆总管异常,但在ERCP时表现可不明显。二、病因与发病机制原发性硬化性胆管炎(PSC)的病因与发病机制还不清楚。已提出一些假设,其中以自身免疫机制有较多支持。(一)肝肠毒素机制提出有一些肝和肠中的毒性物质通过腔内而到达胆管;产生类似PSC的胆管弥散性损害。PSC与溃疡性结肠炎密切相关,从而提出炎性肠粘膜可产生损害胆管的物质。但动物实验结果多变。PSC与肠炎的发病时间相关关系也不一定。1最多只能说PSC与炎症性肠病是对某一不明病因的共同反应。(二)感染因子未做外科介入的PSC病人,很少患细菌性胆管炎。继发感染可导致胆管炎性破坏。某些病毒如巨细胞包涵体病毒和reovirius3型病毒对胆管上皮有亲和,可产生新生儿胆管闭塞。新型隐球菌感染可产生硬化性胆管炎,但资料不多。(三)遗传和免疫因素曾有报告HLA-A,B8,DR3与PSC相关,也多见于溃疡性结肠炎病人。80%-88%PSC病人的血循环中补体C3,C4,和免疫复合物滴度增高。也有研究提出PSC病人有细胞免疫缺陷,血液中CD8型T淋巴细胞减少,而B细胞增多。但确切的意义还不清楚。三、临床表现大多数PSC病人在25-45岁就,在新生儿和老年人中也有诊,男性病人较多,男女比例为1.5:1~2:1在不伴炎症性肠病的PSC病人,男女比例相似。(一)症状与体征常见的就诊症状是黄,(30%-72%)瘙痒(28%-69%和右上腹(24%-72%。多数PSC病人起病隐,但偶也有起病像急性肝炎的。病人体重减轻是继发于食欲减退和吸收不良。未做过外科治疗的PSC病人很少有寒战高热等急性感染性胆管炎的表现。在大系列报告中无症状PSC占20%-44。但作为溃疡性结肠炎筛选结果可发现这些无症状PSC病人的胆管造影结果却比较明显。体检可见黄疸和肝肿,1/3病人有脾肿,晚期病人可有蜘蛛痣和肌肉萎缩。(二)实验室检查PSC病人的血清AKP常增高3-5倍,同时相应地可有γ-GT浓度升高6%的PSC病人可有血清AKP浓度正,通常这些病人有低血,甲状腺功能减,和血锌、镁浓度降低。血清转氨酶浓度可增,但很少超过正常值的3-4倍。血清胆红质浓度增高。血清白蛋白浓度降低和凝血酶原时间延长提示病情属晚,营养不良或维生素K缺乏。PSC病人的白细胞计数通常正常,合并细菌性胆管炎时中性白细胞增多。少数病人有明显的嗜酸性细胞增多,意义不明。PSC病人的血清免疫球蛋白浓度常增高,主要是IgM浓度增高,其次是IgG和IgA。PSC病人中1/3可检出非特异性自身抗体,如抗核抗体,抗平滑肌抗体。抗线粒体抗体通常检不出。由于铜排出异常,血清铜蓝蛋白和血清铜浓度可增高。P-ANCA抗体在PSC病人中阳性率可达50%-70%,但没有特异性,自身免疫性肝炎和炎症性肠病也常有p-ANCA阳性。四、并发症PSC病人的慢性胆汁潴留导致脂肪和脂溶性维生素吸收不良,脂肪泻和钙质不足。可出现维生素A、D、K、E缺乏的表现;如夜盲和骨质疏松。PSC的自然病史进展缓慢,但纤维炎症可侵犯肝实质细胞,形成胆汁性肝硬化和门脉高压,食管静脉曲张和腹水。导致PSC病人死亡的最主要原因是肝功能衰竭。25%PSC病人在胆道造影时可见胆道结石,主要是在胆囊内的胆红素结石,长期胆汁潴留导致胆汁瘀滞形成胆色素结石。黄疸明显加重的病人要注意有无胆总管结石。PSC病人做ERCP时可发现8%-77%有胰腺病变,胰管也可出现弥漫性不规则改变,狭窄和念珠状改变,但一般不影响胰腺外分泌功能。急性胰腺炎症状在PSC病人中是罕见的。胰腺疾病本身可继发硬化性胆管炎,属继发性硬化性胆管炎。临床和病理资料提示PSC是一种癌前病变,溃疡性结肠炎病人的资料提示,在并有PSC的病人中已有原位胆管癌。PSC病人的尸检中30%-40%有胆管癌。做肝移植的病人中23%-33%有胆道癌。癌位于胆总管,胆囊,胆囊管和肝内胆管发生比率相似。PSC病人合并胆道癌较难诊断,无特异性症状。PSC病人出现黄疸迅速加重,体重下降或腹部不适时应考虑合并胆道癌。联合测定CEA和CA19-9的诊断阳性可达86%,但也不特异。胆道造影示扩张和狭窄加重,出现息肉样病变提示癌变。CT见胆管壁向心性增厚>5mm提示胆管癌,但CT可漏诊50%。患溃疡性结肠炎和PSC的病人中,45%有肠粘膜不典型增生,而仅患溃疡性结肠炎的病人中仅有16%有不典型增生。五、诊断与鉴别诊断确定PSC的诊断的金标准方法是经ERCP作胆道造影,但只损害小胆管的PSC,,造影也可能看不清。超声显像常不能看清胆管扩张和狭窄,但可用于检查肿快和显著的胆管扩张,排除各种因素引起的继发性胆管炎。99mTc标记的化合物静脉注射可作胆道显像,但图像分辨率不及X线造影剂,诊断的敏感度和特异性均较差。MRCP的诊断效果较好,诊断PSC的准确性达到90%。经胆道造影诊断PSC后,肝穿刺活检的诊断价值不大。活检检查中,纤维化性胆管炎和纤维闭塞性胆管炎虽然支持PSC诊断,但阳性率只有40%和9%。最近美国MayoClinic总结肝组织活检对PSC的诊断意义时认为:在79例经胆道造影已诊断PSC的病人中,78例(98.7%)的肝组织活检未能发现不典型表现,不影响治疗决策。仅一例同时有PSC和自身免疫性肝炎表现,需加用肾上腺皮质激素和硫唑嘌呤治疗。所以认为PSC病人经胆道造影确诊后不必常规行肝穿刺活检。鉴别诊断中,原发性胆汁性肝硬化病人很少患炎症性肠病;患者的抗核抗体和抗线粒体抗体滴度较高,肝活检有广泛的碎屑样坏死和胆管造影正常,可与PSC鉴别。意大利学者总结了70例自身免疫性肝炎,142例原发性胆汁性肝硬化和23例PSC的资料,发现PSC和自身免疫性肝炎重叠(Overlapsyndrome)的发生率很高,占30.4%。胆管癌作为PSC的并发症,鉴别较难。除了准备做肝移植外,通常无指征作剖腹探查。在不伴炎症性肠病或其他自身免疫性疾病时,不能单独根据肝功能改变作出PSC诊断。必须加作胆道造影。转移性肝癌和肝硬化病人胆道造影也可呈断枝状改变,需加做CT或组织活检鉴别。继发性硬化性胆管炎可根据病史鉴别先天性肝内胆管扩张(Caroli病)和胆总管囊肿可表现为黄疸和胆管炎,超声,CT和胆管造影见胆管扩张,可明确诊断。六、治疗因病因不明,PSC无特异性治疗方法。目前采用的一些治疗PSC的方法企图延缓疾病进展和减少并发症,还是经验性的,大多数是不成功的。PSC病情本身可有自发性波动,所以判断疗效也难。(一)针对PSC的治疗根据PSC与炎症性肠病有密切关系,曾有人试用结直肠切除,但未证明有效,所以本法只适用于已有临床结肠并发症的病人。急性细菌性胆管炎是应用抗菌素的指征。但不适用抗菌素治疗PSC。曾用免疫抑制剂治疗PSC,仅个别病人有效,有资料报告用熊去氧胆酸10mg-15mg?kg-1?日-1,可使PSC病人的血清转氨酶、AKP和胆红素浓度降低,熊去氧胆酸的作用机制还不完全清楚,也不能肯定改变PSC的自然病史。熊去氧胆酸治疗无明显毒性和副反应,每次300mg,每日三次口服是合理的,但价格较贵。最近的循证医学资料表明,熊去氧胆酸能显著改善PSC病人的生化异常,能降低血清胆汁酸浓度,AKP、AST和γ-GT水平,不能增加血清白蛋白浓度。但对PSC病人总的临床治疗效果还无肯定的结论。(二)并发症的治疗消胆树脂每次7-8g,可减轻搔痒,一日三次,餐前服用常有效。其他止痒治疗包括苯巴比妥60mg睡前服用,具有诱导细胞色素酶P-450和促进睡眠的作用。重症PSC病人有晚期肝病(低蛋白血症和凝血酶原时间延,门脉高压)和严重胆管狭窄时,可考虑作肝移植。在美,PSC已是肝移植的第四位病因。肝移植后3-5年的存活率是85%-92%而且生活质量很好。采用胆总管、空肠Roux-Y胆道吻合,比直接供受体胆总管吻合效果更好。因为受体的胆管可能已有PSC病变。移植肝仍可能发生PSC,但发生率不高。已发生胆管癌的病人不应做肝移植PSC病人做肝移植后,主要引起死亡的原因是结肠,所以应定期作肠镜检查。(三)介入治疗和手术治疗经皮或经内镜作胆管狭窄梗阻的介入治疗有时取得一定效果。气囊使狭窄部位扩张或采用支,以后常有狭窄复发。肝外胆管狭窄可作胆总管空肠吻合术或肝管空肠吻合术。少数病人有效。通常需要重复治疗措施。七、预后PSC的病情和自然史多变,黄疸偶可自行消退。根据文献PSC病人中位存活时间在9-12年,主要的死亡原因是肝功能衰,其次是胆管癌。参考文献:1.BarsNM.SclerosingCholangitisandrecurrentpyogeniccholangitis.inSleisinger&Fordtran’sGastrointestinalandliverdisease.6thedWBSaundersPhiladelphia1998,Vol1,pp1006-10252.BurakKW,AngnioP,LindurKD.Istherearoleforliverbiopsyinprimarysclerosingcholangitis?AmJGastroenterol.2003;98(5):1155-83.Chenw,GlundC.BileacidforprimarySclerosingCholangitis(CochraneReview)CochaneDatabaseSystReview2003(2):CD36264.MuratoriL,CassaniF,PappasGetal.Thehepatic/cholestetatic”OverlapSymdrome“anItalianexperience,Autoimmunity2002;35(8):5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