第八章 抗菌药

第八章抗菌药1第一页，共五十二页，编辑于2023年，星期四

抗菌药物是指由微生物(如细菌、真菌、放线菌)所产生的化学物质--抗生素(antibiotics)及人工半合成、全合成的一类药物的总称。

属抗微生物药物(antimicrobialagents)。它们对病原菌具有抑制或杀灭作用，是防治感染性疾病的一类药物。2第二页，共五十二页，编辑于2023年，星期四第一节磺胺类抗菌药3第三页，共五十二页，编辑于2023年，星期四

球菌脑膜炎100%

链球菌败血症80%

产后感染90%

术后感染80%

细菌性肺炎80%感染性疾病死亡率烈性传染病14世纪欧洲仅因鼠疫就丧失了1/3的人口（约2000多万）4第四页，共五十二页，编辑于2023年，星期四磺胺类药物的发现过程染料中间体（1908）磺胺百浪多息可溶性百浪多息Domagk（1932）抗链球菌和葡萄球菌活性治疗葡萄球菌引起的败血症。5第五页，共五十二页，编辑于2023年，星期四

磺胺类药物的作用药物化学史上重要的里程碑（1）化学治疗概念的确立，确定了利用化学物质研发新药的途径。（2）寻找“有效核心基团”

(构效关系的萌芽)的指导思想的产生。认为化合物分子中的某些基团与其活性关系密切6第六页，共五十二页，编辑于2023年，星期四（3）制定评价新化合物的效力标准为:

以体内活性来确定其是否具有药用的价值(前药思想的萌芽)。（4）开辟了一条从抗代谢寻找新药的途径、创立了抗代谢学说。另外，还发现了利尿药、降糖药（根据磺胺的副作用研究发现）。7第七页，共五十二页，编辑于2023年，星期四（PABA）二氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸还原酶+二氢喋啶人及动物磺胺类×叶酸还原酶叶酸一碳基团嘌呤嘧啶磺胺类药物抗菌机制二氢叶酸合成酶干扰细菌的叶酸代谢核酸对磺胺类敏感的细菌8第八页，共五十二页，编辑于2023年，星期四磺胺类药物的作用机制分子大小和电荷分布极为相似9第九页，共五十二页，编辑于2023年，星期四与生物体内的基本代谢产物的结构具有某种程度相似的化合物，使之与基本代谢物竞争或干扰代谢物的利用、或掺入生物大分子的合成中形成伪生物大分子，导致致死合成（lethalSynthesis），从而影响细胞的生长。

抗代谢物的设计常用生物电子等排原理。

广泛运用于抗菌、抗疟、抗癌药物的设计中。

抗代谢：10第十页，共五十二页，编辑于2023年，星期四1.人体细胞能直接利用外源性叶酸，不受影响2.PABA与二氢叶酸合成酶的亲和力较磺胺类强，需采用首剂加倍3.脓液和坏死组织及普鲁卡因水解可产生PABA对抗抑菌作用，必须清创排毒方可应用，忌与普鲁卡因配伍使用4.但久用易产生耐药，且为永久的，不可逆的。磺胺类药物特点11第十一页，共五十二页，编辑于2023年，星期四1.磺酰氨基的性质

①酸性：

磺胺药物多难溶于水，利用其酸性可制成钠盐，配制成水针剂。因其酸性多比碳酸弱（6.37），故配制水剂时，须防CO2。磺胺类药物的理化性质12第十二页，共五十二页，编辑于2023年，星期四名称pKa可溶于磺胺(SN)10.43NaOH磺胺嘧啶(SD)6.48Na2CO3磺胺醋酰(SA)

5.38

NaHCO3例如13第十三页，共五十二页，编辑于2023年，星期四磺酰胺基的H原子可被银、钴、铜等离子所取代，成不同颜色的难溶性沉淀。

例如与硫酸铜的呈色反应SA蓝绿色沉淀SD黄绿色沉淀紫色沉淀SMZ草绿色沉淀

药典规定的鉴别方法。CuSO4②重金属离子取代反应：14第十四页，共五十二页，编辑于2023年，星期四③磺酰胺基比较稳定，不易水解。磺酰胺基的结构近似四面体，硫原子处于中心位置，整个基团的电子极化度较小（不如酯或酰胺近似平面结构而极化度较大），不易受到H+或OH-的进攻，故不易水解。15第十五页，共五十二页，编辑于2023年，星期四2、芳伯氨基的性质①、弱碱性：碱性比苯胺还弱。虽能溶于矿酸中，但不能形成稳定的盐。②、自动氧化：一般游离的磺胺类药物不易发生自动氧化，而其钠盐则较易发生氧化，尤其在空气中受日光照射时易发生氧化变色，因此磺胺类药物的钠盐注射液需加抗氧剂，内充N2以隔绝空气。16第十六页，共五十二页，编辑于2023年，星期四

③、重氮化偶合：磺胺药物在酸性溶液中，与亚硝酸钠定量地完成重氮化反应而生成重氮盐，故可用标准亚硝酸钠液进行滴定（药典含量测定方法）。17第十七页，共五十二页，编辑于2023年，星期四易吸收:代谢:肝脏乙酰化排泄:肾以原形,乙酰化物,结合物三种形式排泄乙酰化物溶解度低，在酸性尿中易结晶.体内过程18第十八页，共五十二页，编辑于2023年，星期四1.泌尿系统损害机理：尿中浓度高,溶解度低，易结晶；表现：结晶尿、血尿、疼痛和尿闭。不良反应①服等量NaHCO3，以增加溶解度②多饮水，加速排泄③定期进行尿常规检查防治措施???19第十九页，共五十二页，编辑于2023年，星期四3.血液系统反应：易致溶血性贫血。2.过敏反应:本类交叉过敏。CNS反应:头晕、失眠，不应从事高空作业和驾驶。5.其他：消化道反应;肝损,急性坏死。20第二十页，共五十二页，编辑于2023年，星期四磺胺药应用注意事项

1.内服时，需首次剂量加倍。

2.外用时，必须先排脓清创。

3.配伍禁忌：不能与某些药合用，如：普鲁卡因。

4.服药时，多饮水、提高尿液的PH值，可减少对泌尿道的损害。

21第二十一页，共五十二页，编辑于2023年，星期四磺胺类药物的构效关系与氨基必须互成对位，邻位或间位异构体无活性，以其它酰胺基团代替，活性丧失。其它芳环或引入其它基团，活性降低或丧失。单取代活性增加，杂环取代活性更好，双取代活性丧失。以其它基团取代或置换可保持或丧失活性，氨基的游离或潜在的游离状态是活性的关键。22第二十二页，共五十二页，编辑于2023年，星期四磺胺药物的分类：局部外用磺胺药肠道难吸收：用于肠道感染柳氮磺吡啶(SASP)磺胺嘧啶银（SD-Ag）

磺胺米隆（SML）

磺胺醋酰（SA）③长效类(t1/2＞24小时):磺胺多辛（SDM）肠道易吸收：用于全身性感染的磺胺药

①短效类(t1/2

＜10小时):磺胺异噁唑(SIZ)

②中效类(t1/210～24小时)：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑（SMZ）23第二十三页，共五十二页，编辑于2023年，星期四口服易吸收蛋白结合率45%，分布广易入胎盘及脑脊液中首选:用于流行性脑脊髓膜炎预防和治疗诺卡菌属---肺炎,脑炎,脑脓肿，与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病磺胺嘧啶(SD)二、常用的磺胺类药物24第二十四页，共五十二页，编辑于2023年，星期四磺胺甲噁唑（SMZ，新诺明）特点：

1.pr结合率高，不治脑膜炎,可预防

2.复方制剂：SMZ+TMP（复方新诺明）

3.用于①敏感菌所致的尿路感染②肺炎球菌所致感染③细菌性痢疾

25第二十五页，共五十二页，编辑于2023年，星期四柳氮磺胺吡啶（SASP）临床：治疗慢性、溃疡性结肠炎。近来用于治疗类风湿性关节炎、可改善血沉和血清触球蛋白。口服吸收较少，在肠道细菌作用下分解释出活性磺胺吡啶而被吸收，并在尿中排泄。粪中5-氨基水杨酸盐浓度高，对肠道炎症亦有效。26第二十六页，共五十二页，编辑于2023年，星期四抗菌活性不受脓液和坏死组织中PABA影响适用于烧伤和创伤后大面积的创面感染局部刺激性强，有疼痛和烧灼感

外用磺胺药磺胺米隆（SML）27第二十七页，共五十二页，编辑于2023年，星期四对绿脓杆菌作用强，用于预防和治疗二度或三度烧伤或烫伤的创面感染。30%的钠盐溶液pH为7.4，较其他磺胺类碱性低，局部应用几无刺激性，穿透力强。用于治疗沙眼，结膜炎和角膜炎等眼部感染。磺胺嘧啶银（SD-Ag）磺胺醋酰（SA）28第二十八页，共五十二页，编辑于2023年，星期四抗菌增效剂甲氧苄啶Trimethoprim对革兰氏阳性菌和阴性菌均有效

甲氧苄氨嘧啶（trimethoprim，TMP）又名磺胺增效剂，抗菌谱与磺胺药相似，但抗菌作用较强。29第二十九页，共五十二页，编辑于2023年，星期四

磺胺类药物与甲氧苄啶合用抗菌机制①↑抗菌活性②↑抗菌谱③延缓耐药性PABA二氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸还原酶+二氢喋啶磺胺类×一碳基团嘌呤嘧啶二氢叶酸合成酶

×TMP30第三十页，共五十二页，编辑于2023年，星期四第二节喹诺酮类抗菌药

(quinolones)31第三十一页，共五十二页，编辑于2023年，星期四

第一代萘啶酸(1962－1969)

第二代吡哌酸(1970－1977)

第三代氟喹诺酮类(1978-今)一、喹诺酮类药物发展史32第三十二页，共五十二页，编辑于2023年，星期四第一阶段1962年－1969年代表药物：萘啶酸特点：抗菌谱窄（抗G（-）菌，对G（+）菌、绿脓杆菌无效）。活性强度中等。

中枢毒性大，易产生耐药性。体内易被代谢，作用时间短（现巳少用）33第三十三页，共五十二页，编辑于2023年，星期四第二阶段1970年－1977年代表药物：吡哌酸(分子中引入哌嗪基－强抗菌）特点：抗菌谱扩大（抗G（-）G（+）菌、绿脓杆菌）。

抗菌活性增加（对G（-）菌作用更强，但G（+）菌较弱）。药代动力学性质也得到改善，毒副作用小（分子极性增加），耐药性低。临床：治疗泌尿道感染、肠道感染及耳道感染。哌嗪基与细菌DAN螺旋酶B亚基之间相互作用，增强了该酶的亲和力，活性增强。使整个分子的碱性和水溶性增加34第三十四页，共五十二页，编辑于2023年，星期四第三阶段1978年－现在（氟喹诺酮类）

代表药物：诺氟沙星（6-F原子——广谱、高效）特点：广谱抗G（-）G（+）菌、绿脓杆菌、耐青霉素菌（淋球菌）、支原体、衣原体、分枝菌及军团菌。应用范围：从泌尿道和肠道，扩大到呼吸道感染、皮肤感染、伤寒、骨和关节感染、腹腔感染、胃肠道感染、败血症、淋病等。35第三十五页，共五十二页，编辑于2023年，星期四①、3、4羧基和酮羰基极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，降低抗菌活性，同时使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。

用药禁忌：这类药物不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用，同时老人和儿童也不宜多用。理化性质36第三十六页，共五十二页，编辑于2023年，星期四②、喹诺酮类药物在酸性下回流3-COOH可脱羧。③、喹诺酮类药物在室温下相对稳定，但在酸性条件下7位的含氮杂环的水溶液，在光照下可分解，得到7-哌嗪开环产物。

37第三十七页，共五十二页，编辑于2023年，星期四诺氟沙星(Norfloxacin)氟哌酸环丙沙星(Ciprofloxacin)

环丙氟哌酸氧氟沙星(Ofloxacin)氟嗪酸左氧氟沙星(Levofloxacin)可乐必妥、来立信洛美沙星(Lomefloxacin)氟罗沙星(Fleroxacin)

多氟哌酸司氟沙星(Sparfloxacin)第三代氟喹诺酮类38第三十八页，共五十二页，编辑于2023年，星期四莫西沙星(Moxifloxacin)吉米沙星(Gemifloxacin)加替沙星(Gatifloxacin)39第三十九页，共五十二页，编辑于2023年，星期四常用喹诺酮类药物敏感菌的肠道、泌尿生殖系感染外用治疗皮肤和眼部感染诺氟沙星（氟哌酸）40第四十页，共五十二页，编辑于2023年，星期四环丙沙星（环丙氟哌酸）Ciprofloxacin应用广、体外抗菌活性最强

对氨基苷类,三代头孢耐药者仍敏感－用于

对其他抗菌药耐药的G-菌感染41第四十一页，共五十二页，编辑于2023年，星期四培氟沙星Pefloxacin洛美沙星Lomefloxacin依诺沙星Enoxacin氟罗沙星Fleroxacin体内抗菌活性最强42第四十二页，共五十二页，编辑于2023年，星期四氧氟沙星Ofloxacin左氧氟沙星（S）Levofloxacin莫西沙星Moxifloxacin99年上市，对G+菌作用增强利用度高，不良反应低43第四十三页，共五十二页，编辑于2023年，星期四[禁忌与相互作用]儿童,孕妇,精神,癫痫病史者不用不与抗酸药,含金属离子药同服慎与茶碱,

NSAID合用避免日光44第四十四页，共五十二页，编辑于2023年，星期四磺胺醋酰钠的合成路线45第四十五页，共五十二页，编辑于2023年，星期四1．在装有搅拌器、温度计和回流冷凝管的250mL的三颈瓶中，投入磺胺26g（0.15mol）及22.5％的氢氧化钠溶液33mL的，开动搅拌器，于水浴上加热，逐渐升温至500