秋-妊娠期合理用药

20世纪(shìjì)60年代初，德、英、加、日、澳、巴西等17国妇女陆续报道；1962年5月-1963年3月，西德就有5500名“海豹儿”出生，还有很多孕妇出现流产、早产和死产；海豹肢畸形”患儿在日本大约有1000多例，在西德大约有8000多例，英国大约有8000多例，全世界接近2万人！第一页，共五十三页。1精选ppt孕激素事件黄体酮等孕激素是上世纪三、四十年代治疗习惯性流产(liúchǎn)等妇科疾病的常用药物；1950年美霍普金斯大学医院发现许多女婴（大约有600名）出现外生殖器男性化畸形，并对此进行了大量的调查，结果发现这种异常现象与女婴的母亲在孕期曾服用孕激素有关。回顾(huígù)国内外严重事件第二页，共五十三页。2精选ppt药物性耳聋事件20世纪90年代统计，我国由于药物致聋儿童达100万人，并每年以2-4万增加；原因主要是抗生素致聋，氨基(ānjī)糖苷类占80%，红霉素，万古霉素、多粘菌素β、呋塞米等可发生耳毒性。回顾(huígù)国内外严重事件第三页，共五十三页。3精选ppt孕妇妊娠期间90%的至少服用过1种药；40%的至少服用过10种药；平均每人用过8种药；经医师开处方的用药仅占20%；

60年代之前，人们普遍认为胎盘是胎儿的天然屏障，是胎儿的天然保护神，因此对妊娠期用药并没有特殊(tèshū)的考虑。

第四页，共五十三页。4精选ppt不了解药物(yàowù)对孕妇及胎儿的不良影响——“滥用”药物(yàowù)。知道有致畸形作用，医生不敢开，孕妇拒绝用——“恐惧”用药，必须用药治疗疾病得不到治疗，病情恶化，殃及母儿。目前(mùqián)孕妇用药存在两种不良倾向第五页，共五十三页。5精选ppt合理(hélǐ)用药的目的就在于充分发挥药物的治疗作用，同时又要尽量减少其不良反应。妊娠期是一个(yīɡè)比较特殊的时期，这个时期的用药不仅仅要考虑到孕妇本身的健康，同时还要考虑到胎儿的用药安全。第六页，共五十三页。6精选ppt妊娠期合理(hélǐ)用药应充分了解妊娠期的药代动力学特点；应考虑到药物对母体和胎儿的不良反应，尤其应充分注意到药物的致畸性；应充分考虑到孕妇用药后，药物可经胎盘(tāipán)转运对胎儿和新生儿发挥药理作用；在制定给药方案时应重视妊娠期特点，适时适量地用药；正确选择对胚胎、胎儿、新生儿无损害而又对孕妇所患疾病最有效的药物。第七页，共五十三页。7精选ppt教学(jiāoxué)目的：掌握(zhǎngwò)：妊娠期用药的特点和原则。熟悉：妊娠期、分娩期和哺乳期的常用药物。了解：妊娠期的药代动力学特点和胎儿药代动力学特点。第八页，共五十三页。8精选ppt妊娠期药代动力学特点妊娠期药物的转运妊娠期合理用药原则(yuánzé)妊娠期常用药物本讲主要(zhǔyào)介绍第九页，共五十三页。9精选ppt一、妊娠期药代动力学特点(tèdiǎn)第十页，共五十三页。10精选ppt妊娠早期常有“早孕反应”，孕妇呕吐频繁孕妇胃酸分泌减少，胃肠平滑肌张力减退孕激素影响胃肠系统(xìtǒng)张力及活动力减弱1、药物(yàowù)的吸收妊娠期口服(kǒufú)给药吸收差第十一页，共五十三页。11精选ppt2.药物(yàowù)的分布妊娠期孕妇血容量增加（约增加35%-50%），血液稀释一般讲孕妇的血药浓度低于非妊娠(rènshēn)妇女妊娠期药物分布(fēnbù)容积高第十二页，共五十三页。12精选ppt3.药物(yàowù)与蛋白结合妊娠期白蛋白浓度减少；蛋白结合部位被内分泌素等物质所占据；未结合(jiéhé)的药物易于转运至各房室，使分布容积增大。妊娠期非结合(jiéhé)型药物多第十三页，共五十三页。13精选ppt体外实验(shíyàn)表明，妊娠期药物非结合型增加的常用药物有：地西泮、苯妥英钠、苯巴比妥、利多卡因、哌替啶、地塞米松(dìsāimǐsōnɡ)、普萘洛尔、水杨酸、磺胺异噁唑等第十四页，共五十三页。14精选ppt4.药物(yàowù)的代谢肝微粒体P450酶系统酶活性降低高雌激素水平的影响(yǐngxiǎng)，使胆汁郁积妊娠期肝脏(gānzàng)代谢速度慢第十五页，共五十三页。15精选ppt5.药物(yàowù)的排泄妊娠期心搏出量增加，肾血流量增加，肾小球滤过率增加约50％，使某些药物排出(páichū)量增多。如尿素、肌配、氨基酸、葡萄糖、水溶性维生素排出量增多，尿中含量较高。妊娠期肾血浆(xuèjiāng)清除率快第十六页，共五十三页。16精选ppt晚期妊娠和妊娠高血压症孕妇肾血流量减少，肾功能受影响，药物排泄(páixiè)减慢减少，反使药物容易在体内蓄积。哺乳期乳汁也是药物排泄的途径，由于乳汁pH值比血浆略低，碱性药物可自乳汁排泄，从而对乳儿产生一定影响。

第十七页，共五十三页。17精选ppt口服给药吸收差药物(yàowù)分布容积高非结合型药物多肝脏代谢速度慢肾血浆清除率快第十八页，共五十三页。18精选ppt药物(yàowù)的囊胚转运二、妊娠期药物(yàowù)的转运药物的胎盘(tāipán)转运第十九页，共五十三页。19精选ppt胎盘形成前，药物多半通过简单(jiǎndān)扩散渗入输卵管和宫腔——扩散进入受精卵药物对囊胚的影响：“全”或“无”药物(yàowù)的囊胚转运第二十页，共五十三页。20精选ppt简单扩散(kuòsàn)：高浓度→低浓度易化扩散：借用载体从高浓度→低浓度主动转运：低浓度→高浓度特殊转运：细胞吞饮、渗漏作用药物的胎盘(tāipán)转运（氨基酸、水溶性维生素、钙、铁等）第二十一页，共五十三页。21精选ppt影响药物胎盘转运(zhuǎnyùn)的因素药物的脂溶性：脂溶性高易扩散药物分子的大小：MW250-500，易过胎盘MW700-1000，通过较慢MW>1000难过胎盘药物的离解程度：离解程度低易扩散与蛋白的结合力：蛋白结合力低易扩散胎盘血流量：合并糖尿病、心脏病、妊高症常破坏胎盘屏障(píngzhàng)，使通透性增高第二十二页，共五十三页。22精选ppt三、妊娠期合理(hélǐ)用药问题

首先应考虑用药时妊娠所处的阶段(jiēduàn)其次考虑药物的剂量、用药时间的长短还应考虑药物的毒性、物理化学特性第二十三页，共五十三页。23精选ppt胚胎(pēitāi)发育的过程第二十四页，共五十三页。24精选ppt从受精到胎儿产出分成三阶段：囊胚期：受精后前2周，囊胚分裂阶段，细胞尚未进一步定向分化胚胎期：第3-12周，CNS分化；头和脊柱、肌肉前体、肢芽出现；眼、下肢等分化胎儿期：第12-38周，器官分化趋完善，许多已分化完成(wánchéng)且渐成熟胚胎发育(fāyù)的阶段第二十五页，共五十三页。25精选ppt问题哪个妊娠(rènshēn)阶段的用药最应引起重视？第二十六页，共五十三页。26精选ppt致畸的阶段(jiēduàn)囊胚期（胚胎发生期）：如少量细胞受损害，可由细胞分裂补偿；如大量细胞被杀死，则可致胚胎死亡胚胎期（器官形成期）：受害因素最敏感，器官发育受影响胎儿期：一般不引起畸胎(jītāi)，但可致形态学上异常（生理功能缺陷或发育迟缓）

——不会(bùhuì)出现致畸现象——最易出现畸胎第二十七页，共五十三页。27精选ppt妊娠(rènshēn)早期（12W内）用药

受孕后前2周：如受到药物损害(sǔnhài)严重，可造成极早期的流产受孕后3-12周：用药可能导致某些系统和器官畸形妊娠12周内是药物致畸最敏感的时期用药应特别慎重第二十八页，共五十三页。28精选ppt致畸物质(wùzhì)的定义当胎儿暴露于某一种物质下可造成胎儿永久性身体残缺或功能(gōngnéng)损害，这种物质称为致畸物质第二十九页，共五十三页。29精选ppt用药(yònɡyào)与致畸的关系

畸形主要(zhǔyào)发生在器官形成期

对尚未分化完全的器官影响明显神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物的影响一直存在有些药物对胎儿的致畸作用，不表现在新生儿期，而是在若干年后才显示出来。如孕妇服用乙烯雌酚致青春期少女阴道腺癌第三十页，共五十三页。30精选ppt药物对胎儿毒性(dúxìnɡ)的判断一、药物经胎盘至胚胎或胎儿的量二、药物暴露于胎儿的确切时间及长度三、受药物暴露的时间四、母亲、胎儿、胎盘的生理状态五、母亲胎儿的个体基本遗传结构的影响(yǐngxiǎng)六、同时受其它化学药物的影响第三十一页，共五十三页。31精选ppt经临床实践证明(zhèngmíng)有致畸作用的药物乙醇抗肿瘤药物：如白消安、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、溶癌灵等抗生素：青霉胺、四环素、氯霉素性激素：乙烯雌酚、氯米芬其他(qítā)：NO、锂制剂、汞制剂、三甲双酮、苯妥英钠、沙立度胺及香豆素类早孕期应列为禁忌应用（>2g/kg/d，畸形(jīxíng)率发生增加2-3倍）第三十二页，共五十三页。32精选ppt药物对胎儿(tāiér)危害的分类标准美国FDA根据动物实验、临床实践及对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类A类：此类药物在动物实验和临床观察均未见对胎儿有危害，如多种维生素但如不遵照医嘱、自行加大剂量等不规范(guīfàn)用药仍然是十分危险的！第三十三页，共五十三页。33精选pptB类：①动物研究未证明对胎儿有危险，但孕妇中无充分研究。②动物实验(shíyàn)发现有某些损害，但孕妇中未对照研究。如青霉素、阿莫西林，氨苄西林，头孢类、红霉素，阿奇霉素，甲硝唑，克霉唑，阿昔洛韦，胰岛素，扑热息痛、非诺洛芬、布洛芬、法莫替丁等均属于此类第三十四页，共五十三页。34精选pptC类：①资料极少或缺乏，新药一般被列在此类；②经动物实验证实对胎儿有一定致畸作用，但在人类无对照试验。如阿司匹林、氢化可的松、雷米封、利福平、庆大霉素，硝苯地平，茶碱，制霉菌素，氧氟沙星，诺氟沙星等此类药物仅在治疗需要(xūyào)大于危害的情况下应用（谨慎使用）第三十五页，共五十三页。35精选pptD类：临床有资料表明对胎儿危害，但如对治疗孕妇有确实疗效，又无替代药物时，如患严重疾病(jíbìng)或受到死亡威胁急需用药时，可考虑应用，但应及早向病人说明。如抗惊厥药苯妥英钠、卡马西平，抗生素(卡那霉素、链霉素、四环素、磺胺类)，激素类(可的松、雌二醇）等第三十六页，共五十三页。36精选pptX类：已明确对人或动物均有严重危害性，而且害大于利，禁用(jìnyònɡ)于妊娠或计划妊娠者抗癌药，激素类(乙烯雌酚)，镇静药(羟基安定和乙醇)，止吐药（沙丁胺醇）等第三十七页，共五十三页。37精选ppt孕妇(yùnfù)能否服用美国FDA对有致畸危险性药物能否为孕妇服用的判断意见类别动物实验结果孕妇接触结果孕期能否服用A无阴性如需要可用B阴性不详同上阳性阴性同上C阳性不详如利大于害可用D阴性或不详阳性仅用于危及生命的患者X阳性阳性害大于利，不用第三十八页，共五十三页。38精选ppt

2、中期和晚期(wǎnqī)妊娠用药问题妊娠中晚期，药物对胎儿的致畸可能(kěnéng)减少但可致生理功能缺陷或发育迟缓第三十九页，共五十三页。39精选ppt牙、神经系统和女性生殖道系统还在继续分化发育，四环素在妊娠24周后用药(yònɡyào)可使胎儿乳齿呈黄褐色药物的不良影响主要表现在上述各系统、各器官发育迟缓和功能异常，根据用药适应证权衡利弊做出选择第四十页，共五十三页。40精选ppt3、妊娠期用药(yònɡyào)原则单用有效的避免联合用药有疗效肯定(kěndìng)的老药避免用尚难确定对胎儿有不良影响的新药小剂量有效的避免用大剂量早孕期间避免使用C类、D类药物若病情急需，要应用肯定对胎儿有危害的药物，则应先终止妊娠再用药第四十一页，共五十三页。41精选ppt尽量采用(cǎiyòng)一些对于药物代谢有清楚说明的药物使用已证明对灵长动物胚胎无害的药物应清楚了解妊娠周数，一般用药最好在妊娠是四个月以后开始用药需有明确指征，如需用可能对胎儿有影响的药物时，要权衡利弊后再给药

第四十二页，共五十三页。42精选ppt四、妊娠期常用(chánɡyònɡ)药物抗感染药物(yàowù)强心和抗心律失常药抗高血压药抗惊厥药平喘药降血糖药止吐药肾上腺皮质激素性激素类药第四十三页，共五十三页。43精选ppt1.抗感染药（1）抗生素大部分属A、B类，一般对胚胎胎儿危害性小青霉素、氨苄、阿莫西林较安全哌拉西林、美洛西林等没有确切临床证据头孢菌素研究表明，头孢克洛、头孢氨苄，头孢拉定可能(kěnéng)增加畸形发生，其它头孢菌素无此结论第四十四页，共五十三页。44精选ppt以下抗生素须引起(yǐnqǐ)足够重视氨基糖苷类：耳毒性氯霉素：灰婴综合症四环素：牙齿色素沉着、骨骼发育迟缓磺胺类：核黄疸呋喃妥因可能导致溶血这些药物妊娠期不宜使用第四十五页，共五十三页。45精选ppt（2）抗真菌药克霉唑、制霉菌素，未见对胎儿有明显影响灰黄霉素：可致连体(liántǐ)双胎酮康唑：对动物致畸，需权衡利弊再使用；可分泌到乳汁，增加新生儿黄疸的几率，应慎用第四十六页，共五十三页。46精选ppt（3）抗寄生虫药抗滴虫药：甲硝唑、替硝唑（B类）孕早期不用(bùyòng)，中晚期可用抗疟药：氯喹：较安全，利大于弊，慎用（C类）奎宁：禁用（4）抗病毒药资料不多是否应用值得进一步探讨（C类）第四十七页，共五十三页。47精选ppt2、心血管疾病(jíbìng)药物（1）抗心律失常和强心药大多数安全(ānquán)（地高辛、肝素、利多卡因等）（2）抗高血压药β肾上腺素受体阻断药：较安全α肾上腺素受体阻断药：缺乏资料，不宜用