群体药代动力学及其应用

群体(qúntǐ)药物动力学及其应用

PopulationPharmacokinetics

andItsApplication卢炜北京大学(běijīnɡdàxué)药学院第一页，共一百零一页。整理课件研究群体药物动力学的目的(mùdì)

-更加深入完整地了解药物的体内过程观测病人群体的药物动力学和药效动力学的整体特征

观察相关因素(yīnsù)(固定效应)对於群体药物动力学和药效动力学的影响分别评估个体间、个体内随机变异性的影响第二页，共一百零一页。整理课件

群体(qúntǐ)药物动力学模型与

传统药物动力学模型

的比较

一室模型静脉注射第三页，共一百零一页。整理课件群体(qúntǐ)亚群体(qúntǐ)i个体(gètǐ)j群体、亚群体与个体的关系群体亚群体个体第四页，共一百零一页。整理课件某药物静脉给药时服从一室模型(móxíng)分布，且其表观分布容积(V)与体重(BW)呈正相关关系。X,VivKXo第五页，共一百零一页。整理课件普通(pǔtōng)药物动力学表达方法i:亚群体/个体序号* pop:群体k:采样点序号 BW:体重校正系数*:普通药物(yàowù)动力学不区分亚群体与个体的差异第六页，共一百零一页。整理课件群体(qúntǐ)药物动力学表达方法i:亚群体序号 pop:群体j:个体序号 :参数的个体间变异k:浓度(nóngdù)值序号 :模型误差(个体内/实验间变异)第七页，共一百零一页。整理课件对药物体内过程

可能产生(chǎnshēng)影响的因素

-群体药物动力学的研究对象固定效应因素(yīnsù)-个体间差异随机效应因素-个体间差异、个体内/实验间差异第八页，共一百零一页。整理课件固定(gùdìng)效应因素

-可测量,相对稳定生理学因素年龄、性别、体重(tǐzhòng)、种族、肝肾功能、习惯嗜好(烟、酒、茶…)等病理学因素疾病种类、程度、并发症、合并用药等环境因素实验人员、场所、时间、药品批次、来源等第九页，共一百零一页。整理课件固定(gùdìng)效应因素

对药物体内过程的影响方式连续性变化因素-年龄、体重、肝肾功能(gōngnéng)等非连续性变化因素-种族、嗜好、性别等第十页，共一百零一页。整理课件连续性变化因素(yīnsù)(以体重为例)第十一页，共一百零一页。整理课件非连续性变化(biànhuà)因素(以剂型为例)第十二页，共一百零一页。整理课件对药物体内(tǐnèi)过程

可能产生影响的因素

-群体药物动力学的研究对象固定(gùdìng)效应因素-个体间差异随机效应因素-个体间差异、个体内/实验间差异第十三页，共一百零一页。整理课件随机效应因素

-难以测量(cèliáng),但符合某种分布特征个体(gètǐ)间随机变异(0,2)个体内/实验间随机变异(0,2) 未知的生理病理状态(zhuàngtài)、无法测定的病理或遗传学差异、不易察觉的环境变化、无法避免的测量误差以及模型偏差第十四页，共一百零一页。整理课件个体(gètǐ)间随机变异因素(Eta)

对药物体内过程的影响第十五页，共一百零一页。整理课件参数个体间变异(biànyì)的分布特征

-正态分布(右图),对数正态分布(左图)第十六页，共一百零一页。整理课件个体间随机(suíjī)变异(0,2)Ppopi:亚群体i的参数典型值ij:个体(gètǐ)间随机变异Pij:亚群体i个体j的参数个体值第十七页，共一百零一页。整理课件个体内(tǐnèi)/实验间随机变异因素

(Epsilon)所反映的模型误差第十八页，共一百零一页。整理课件个体内/实验(shíyàn)间随机变异(0,2)i:亚群体(qúntǐ)序号 Yobs：观测值j:个体序号 Ypred:预测值k:浓度值序号 :模型误差(个体内/实验间变异)第十九页，共一百零一页。整理课件误差模型

-加合型(左),比例(bǐlì)型(中),指数型(右)第二十页，共一百零一页。整理课件药物动力学中的常用研究(yánjiū)方法简单合并数据法

(NaivePoolData，NPD)

将所有个体的数据合并之后进行处理，仿佛这些(zhèxiē)数据均来自于同一个体。简单平均数据法

(NaiveAverageData，NAD)

将每个时间点的各个个体的数据平均，然后对此数据进行拟合，求出药物(yàowù)动力学参数。第二十一页，共一百零一页。整理课件标准(biāozhǔn)两步法

(StandardTwoStage，STS)

第一步:对各个体数据分别拟合,得出每一个体的药物动力学参数

第二步:由个体参数求算群体平均,方差和协方差等。

第二十二页，共一百零一页。整理课件最小二乘法(chéngfǎ)

(OrdinaryLeastSquares,OLS)

扩展最小二乘法(chéngfǎ)

(ExtendedLeastSquares,ELS)

药物动力学中模型(móxíng)拟合常用算法第二十三页，共一百零一页。整理课件贝易斯氏评估法(BayesianEstimation)

-群体药物动力学的有力工具

贝易斯定理根据某一事件以往(yǐwǎng)发生的概率特征(前置分布)来预测其今后发生的可能性(后发概率)

第二十四页，共一百零一页。整理课件个体内(tǐnèi)模型(Inter-Indv)个体(gètǐ)间模型(Intra-Indv/Inter-Occasion)群体药物(yàowù)动力学模型

群体模型的构成第二十五页，共一百零一页。整理课件群体(qúntǐ)药物动力学的特点

-NONMEM法对于(duìyú)富集或稀疏数据组(richorsparsedataset)的分析各固定效应影响的统计学评价个体间/个体内随机变异水平的定量评估临床各期中对于药物动力学/药效动力学相关关系（PK/PD）的研究第二十六页，共一百零一页。整理课件群体药物(yàowù)动力学的模型化过程

检视数据基础结构模型的建立初始结构模型随机误差模型群体模型的建立正向模型化建立全量模型(p<0.05)逆向模型化建立最终模型(p<0.005)最终模型的校验内部(nèibù)验证外部验证第二十七页，共一百零一页。整理课件群体(qúntǐ)药物动力学的模型化过程

检视数据图,表分析剔除异常(yìcháng)数据背景分析验证固定效应因素的代表性第二十八页，共一百零一页。整理课件群体药物(yàowù)动力学的模型化过程基础结构模型(móxíng)的建立初始结构模型(目标函数,AIC,图形,合理性)(1,2,3室模型)随机误差模型第二十九页，共一百零一页。整理课件群体(qúntǐ)模型的建立正向模型化建立全量模型(p<0.05)剂型因素与厂家因素校正前(左图)后(右图)的比较逆向模型化建立最终模型(p<0.005)第三十页，共一百零一页。整理课件群体模型的建立(jiànlì)逆向模型化建立最终模型(p<0.005)固定效应校正前(左上)后(右下)参数V2分布特征的变化第三十一页，共一百零一页。整理课件群体药物动力学的模型(móxíng)化过程最终(zuìzhōnɡ)模型的校验内部验证数据分割法(大部建模,少数验证)交错确认法(每次以n-1建模,验证所余1)刀切法(Jackknife法)自举法(Bootstrap法)外部验证平均绝对误差标准预测误差作图法ME(meanpredictederror,ME)MSE(meansquaredpredictionerror)RMSE(rootmeansquaredpredictionerror)SPE(standardizedpredictionerror,SPE)第三十二页，共一百零一页。整理课件群体(qúntǐ)药物动力学的应用临床药学

治疗药物监测

新药研究

临床前以及临床各期新药评价

药物动力学/药效学模型(móxíng)化

实验计划仿真

第三十三页，共一百零一页。整理课件群体(qúntǐ)药物动力学的应用临床药学

治疗药物(yàowù)监测肾移植病人应用(yìngyòng)环孢A的

群体药物动力学研究第三十四页，共一百零一页。整理课件NONMEMDose,Conc.,Patient’InfoModelValidationFinalPopPKModelCsAPopulationModelBuildingC-TDMDoseIndividualizationbySimulation研究(yánjiū)目的以群体药物动力学方法建立以中国人群为对象的智能化环孢A数据库,指导临床(línchuánɡ)合理化用药第三十五页，共一百零一页。整理课件实验设计对象:成年肾移植病人给药:100~550mg/日采样时间(shíjiān):C0,C2模型化工具:NONMEM第三十六页，共一百零一页。整理课件固定效应因素(yīnsù)的背景分析第三十七页，共一百零一页。整理课件环孢A原始(yuánshǐ)血药浓度-时间曲线(部分)第三十八页，共一百零一页。整理课件个体(gètǐ)间/个体(gètǐ)内变异模型BaseModelStatisticalModel&ResidualRandomEffectModelFixedEffect(Covariate)Model第三十九页，共一百零一页。整理课件模型化过程(guòchéng)的轨迹Covariates△OFVP-valueCovariates△OFVP-valueForwardInclusionBackwardEliminationPOD-366.32<0.05ALT10.808>0.001TBIL-71.923<0.05HCT47.239<0.001CBW-55.226<0.05INHI52.955<0.001Age-48.85<0.05Age57.155<0.001INHI-55.551<0.05CBW78.848<0.001HCT-45.838<0.05TBIL62.557<0.001ALT-10.81<0.05POD134.26<0.001HORM-3.109>0.05HGHT-2.437>0.05ALP-2.434>0.05GGT-1.261>0.05DRUG-1.06>0.05

第四十页，共一百零一页。整理课件CsA最终群体(qúntǐ)药物动力学模型Inter-indv: CVCL=19.7% CVKA=179%Intra-indv: Prop=30.8% Addt=42.4ng/mL第四十一页，共一百零一页。整理课件OBSvs.PRED&IPREDWRESvs.PRED,TIME&ID第四十二页，共一百零一页。整理课件Inter-IndvVariabilityversusCovariates

BaseFinalBaseFinal第四十三页，共一百零一页。整理课件Concentrationsversuspostoperativehours第四十四页，共一百零一页。整理课件NONMEM法与刀切法计算结果的比较(bǐjiào)

NONMEMestimateJackknifeestimateParameterEstimateSE95%C.I.EstimateSE95%C.I.CL/FTV(L/h)28.50.93226.7-30.328.50.84926.6-30.4V/FTV(L)1335.36122-1441342.848127-140fPOD

1.240.210.830-1.651.290.1590.926-1.644fTBIL0.2520.0430.168-0.3360.3060.0350.226-0.386fCBW0.1880.0350.119-0.2570.2170.0410.124-0.309fAge0.1910.0330.126-0.2560.1580.0330.082-0.233fINHI2.450.6661.14-3.762.80.4111.87-3.73fHCT0.2120.0410.132-0.2920.220.0490.108-0.332模型(móxíng)验证（内部）第四十五页，共一百零一页。整理课件基础(jīchǔ)模型与最终模型预测误差的比较

BasemodelFinalmodelME(ng/mL)(95%C.I.)-5.5-2.2(-21.8–10.8)(-17.4–12.84)MSE(ng/mL)22735923387(95%C.I.)(22408–32310)(18820–27953)RMSE(ng/mL)(95%C.I.)115.1101.1(103.5–126.9)(89.7–112.4)SPEValue(95%C.I.)-0.05(-0.04-0.14)S.D.-0.97模型(móxíng)验证（外部）第四十六页，共一百零一页。整理课件CsA群体药物(yàowù)动力学模型的临床应用模型(móxíng)仿真个体化给药第四十七页，共一百零一页。整理课件通过(tōngguò)软件C-TDM进行给药个体化CovariantInfoTestDose1~2ObservationsIndividualParametersSimulatedIndividual

Concentrationw/90%C.I.C-TDMSuggestedIndividualizedDoseTherapeuticalWindowPopulationPKModelingwithNONMEM第四十八页，共一百零一页。整理课件查找(cházhǎo)添加(tiānjiā)删除(shānchú)修改预测校正结果

打印报告第四十九页，共一百零一页。整理课件肾移植术后患者(huànzhě)环孢霉素A用药情况数据库系列软件的基本功能块查看查找添加修改删除预测校正(jiàozhèng)结果打印报告第五十页，共一百零一页。整理课件第五十一页，共一百零一页。整理课件第一部分(bùfen)肾移植术后患者环孢霉素A用药情况数据库系列软件的开发查看查找添加(tiānjiā)修改删除预测校正结果打印报告第五十二页，共一百零一页。整理课件第一部分肾移植术后患者(huànzhě)环孢霉素A用药情况数据库系列软件的开发查看(chákàn)查找添加修改删除预测校正结果打印报告第五十三页，共一百零一页。整理课件第五十四页，共一百零一页。整理课件第一部分肾移植术后患者环孢霉素A用药情况(qíngkuàng)数据库系列软件的开发查看查找添加修改删除(shānchú)预测校正结果打印报告第五十五页，共一百零一页。整理课件第五十六页，共一百零一页。整理课件第一部分肾移植术后患者环孢霉素A用药情况数据库系列(xìliè)软件的开发查看查找添加(tiānjiā)修改删除预测校正结果打印报告第五十七页，共一百零一页。整理课件第五十八页，共一百零一页。整理课件第一部分肾移植术后患者环孢霉素A用药情况数据库系列软件(ruǎnjiàn)的开发查看查找添加修改删除(shānchú)预测校正结果打印报告第五十九页，共一百零一页。整理课件第六十页，共一百零一页。整理课件第一部分(bùfen)肾移植术后患者环孢霉素A用药情况数据库系列软件的开发查看查找添加修改删除预测校正(jiàozhèng)结果打印报告数据库和群体药物动力学相结合最紧密的功能将群体药物动力学研究结果应用于实际的重要方式对于临床应用具有相当(xiāngdāng)的应用价值第六十一页，共一百零一页。整理课件预测(yùcè)群体药物(yàowù)动力学模型：第六十二页，共一百零一页。整理课件预测(yùcè)群体(qúntǐ)预测第六十三页，共一百零一页。整理课件预测(yùcè)亚群体(qúntǐ)预测第六十四页，共一百零一页。整理课件预测(yùcè)个体(gètǐ)预测第六十五页，共一百零一页。整理课件预测(yùcè)群体(qúntǐ)预测亚群体(qúntǐ)预测个体预测第六十六页，共一百零一页。整理课件`第六十七页，共一百零一页。整理课件第一部分肾移植术后患者(huànzhě)环孢霉素A用药情况数据库系列软件的开发查看查找(cházhǎo)添加修改删除预测校正结果打印报告第六十八页，共一百零一页。整理课件第六十九页，共一百零一页。整理课件第一部分肾移植术后患者环孢霉素A用药情况数据库系列(xìliè)软件的开发查看查找添加(tiānjiā)修改删除预测校正结果打印报表第七十页，共一百零一页。整理课件第七十一页，共一百零一页。整理课件应用(yìngyòng)举例第七十二页，共一百零一页。整理课件群体(qúntǐ)药物动力学的应用新药研究(yánjiū)

临床前以及临床各期新药评价某药物的I期临床(línchuánɡ)群体药物动力学研究第七十三页，共一百零一页。整理课件血药浓度-时间(shíjiān)曲线与志愿者背景信息第七十四页，共一百零一页。整理课件基础(jīchǔ)模型中各固定效应因素

之间的关系第七十五页，共一百零一页。整理课件基础(jīchǔ)模型的选择（一、二、三室）第七十六页，共一百零一页。整理课件基础(jīchǔ)模型的药物动力学参数第七十七页，共一百零一页。整理课件基础模型(móxíng)的图形评价第七十八页，共一百零一页。整理课件基础模型中参数个体间变异(biànyì)与相关因素的关系第七十九页，共一百零一页。整理课件体重因素对于V1个体间变异校正前后的图形(túxíng)比较Model302:BeforeBWadjustmentforV1Model312:AfterBWadjustmentforV1第八十页，共一百零一页。整理课件模型化过程(guòchéng)的轨迹第八十一页，共一百零一页。整理课件最终群体(qúntǐ)药物动力学模型第八十二页，共一百零一页。整理课件最终群体(qúntǐ)药物动力学模型的参数第八十三页，共一百零一页。整理课件最终模型(móxíng)的图形评价第八十四页，共一百零一页。整理课件最终模型对于每一个体血药浓度时间关系的拟合(nǐhé)曲线第八十五页，共一百零一页。整理课件最终模型的内部验证

以子数据组的拟合参数应用于整体数据时得到(dédào)的目标函数NONMEM法与Jackknife法

所得(suǒdé)参数的比较第八十六页，共一百零一页。整理课件最终模型(móxíng)的外部验证

模组与验证组志愿者背景信息的比较第八十七页，共一百零一页。整理课件PopulationPharmacokinetic/PharmacodynamicStudiesofProdrugAQ第八十八页，共一百零一页。整理课件PartI:PopulationPKModeling

PRandItsProdrug第八十九页，共一百零一页。整理课件SlowBalanceModelX1,V1X2,V2X3,V3CL1CL2CL3X10,V10X20,V20X30,V30CL10CL20CL30IVAQX1,V1X2,V2X3,V3CL1CL2CL3IVPRProdrugDIPFmCL10/(1-Fb1)/V10X0[Fb1,Fb2,Fb