核医学教学课件：分子影像与精准（转化）医学

分子影像与精准（转化）医学活体分子生物学过程信号放大-可视化&定量分析疾病进程基因异常基因表达异常受体、转运体生理生化改变功能代谢异常解剖结构异常疾病肿瘤代谢重组分子影像的定义Theabilitytovisualizeandquantitativelymeasurethefunctionofbiologicalandcellularprocessesinvivo.活体内分子生物学过程的可视化和定量分析分子影像学的定义2007年在美国核医学学会年会（SNM）上对分子影像学概念又作了进一步修正：分子影像学是指在活体状态下，应用影像学方法对人或动物体内的细胞和分子水平生物学过程进行成像、定性和定量研究的一门科学。声光热磁活体内分子生物学过程的可视化和定量分析RTGene-specificGeneExpressionAnalysis

(CapillaryElectrophoresisTechnology)分子生物学技术分子影像技术三要素靶点：探针：生物兼容、穿透生理屏障

高特异、高亲和力，信号放大仪器：灵敏度高、分辨率好分子成像靶点：细胞膜+细胞内+细胞间质分子探针配体标记物分子影像各种技术方法的进展物理：光、声、电、磁、核化学：合成、标记、分子作用生物医学：基因、蛋白质、细胞、组织、器官、个体基础研究临床应用光成像超声成像CTMRISPECTPET/CT信息工程：设备、图像处理、信息网络基本分子成像技术放射性核素成像技术磁共振成像技术光学成像技术超声成像技术CT成像技术多模态成像技术不同模态分子成像方法比较分子影像现状、发展趋势及应用分子影像的分类功能分子影像

---Functionalmolecularimaging直接分子影像

---Directmolecularimaging

间接分子影像

---Indirectmolecularimaging直接分子影像指分子成像探针与成像靶点直接反应，成像揭示的探针位置和浓度与探针和靶点的相互作用直接相关。直接分子影像代谢显像受体和转运体显像反义与基因显像放射免疫显像凋亡显像受体显像放射性标记的配体靶组织受体高亲合性、特异结合受体空间分布、密度和亲合力高特异性、高灵敏度、无创、活体功能性显像方法。脑神经受体显像（一）原理、显像剂与显像方法：靶器官或组织+生理/生化功能+核素示踪技术（显像剂）核医学显像原理三段论脑多巴胺能神经神经显像脑β淀粉样蛋白（老年斑）显像（一）原理、显像剂与显像方法：靶器官或组织+生理/生化功能+核素示踪技术（显像剂）核医学显像原理三段论[18F]AV-45的研发[18F]AV-45人脑组织切片体外放射自显影研究结果，A、B：AD病人脑组织切片，[18F]AV-45浓集于Aβ斑块高浓度区域；C：正常人脑组织切片，[18F]AV-45无特异性浓集[18F]AV-45在转基因AD小鼠（Aaswe/PSEN1；age：25moths）脑组织中的体内放射自显影，A：[18F]AV-45放射自显影结果；B：相同小鼠脑组织硫磺素S荧光显色结果脑β淀粉样蛋白显像正常人早老性痴呆间接分子影像

通过直接分子影像间接显示分子靶标报告基因显像：报告基因+报告探针放射基因组：CT、MRI增强扫描---VEGF

……报告基因显像

利用基因融合、双顺反子、双启动子及双向转录等基因重组技术，并构建表达报告基因的病毒载体，将报告基因与治疗基因一同导入靶细胞或组织内，然后注射与报告基因偶合的核素标记的报告探针，进行显像，从而间接监测治疗基因的表达。报告基因显像ReporterGene:

Genewhosephenotypicexpressioniseasytomonitor.

CellCycle2006,5(23)2748-2752RadiotracerReporterGeneimagingEnzyme-basedReceptor-based

Transporter-based

GambhirSS,MolecularImagingofPETReporterGeneExpression,MolecularImagingII,HandbookofExperimentalPharmacology,P281HSV1-tk/FIAU(FHBG)reportergene/reporterprobesystemCMV-PromotermRNAHSV1-tk

enzymeReporterprobeFIAUFIAU-PNucleusCytoplasmReportergeneHSV1-tkHSV1-tk:herpessimplexvirustype1thymidinekinaseFIAU:2’-fluoro-2’-deoxy-1-β-D-arabinofuranosyl-5-iodouracil核素报告基因显像酶底物系统分子影像监测干细胞hERL/18F-FESreportergenesystems18F-FDG18F-FESInAcuteMyocardialInfarctionratmodelMyocardialinfarctionmodelofrats1.2,ratmyocardialinfarctionmodel3.TTCstainingPET/Opticalimaging(FluorescenceandBioluminescence)HSV1-tk-EGFP-Fluc(TGF)PET/OpticalimagingHSV1-tk-EGFP-Fluc(TGF)

131I-FIAU

SPECT显像eGFP自体荧光显像

Fluc生物发光显像

18F-FHBGMicro-PET显像为什么需要小动物专用的成像设备临床CT临床PET小动物CT小动物PET/CT临床成像设备小动物专用成像设备临床设备的分辨率和灵敏度达不到小动物成像的要求临床PET/CT动物显像效果差小鼠大鼠兔子分辨率光电倍增管晶体准直孔2.5mm3.0mm1.5mm2.0mm1.01.251.52.02.50.8分辨率越来越高5.0mm0.1mm小动物PET/CT无创伤地、动态地、定量地从分子水平观察活体生理生化变化特点。分辨率可高达1mm.小动物PET/CT♥可对单个动物模型无创重复研究♥提供准确的生物学信息（代谢、凋亡、基因表达、细胞表面因子表达、血管生成）♥定量分析（血流、代谢率、亲和力）♥新药评估♥理论上所有的分子标志物均可被核素标记小动物PET/CT优势临床医学发展历程经验医学循证医学转化医学个体化医疗精准医疗转化医学（1979-1983）101篇声称有广阔临床应用前景5项应用于临床1项重要●Nature●Science●Cell●JBiologicalChemistry●JExperimentalMedicine●JClinicalInvestigation转化医学Nature.2008;453:840–2转化医学基础研究与临床问题解决之间脱节疾病谱的转变使医疗成本大大增加基础科学研究积累大量数据需要解析基础研究和药物开发及医学实践需要整合♣1992年美国《Science》：“benchtobedside”，即从实验室到病床，简称为”BtoB”，将实验室的研究发现转化成临床使用的诊疗技术和方法。♣1996年英国《Lancet》：

“BtoB”是双向的(two-wayroad)，即从”benchtobedsideandbedsidetobench”，即”BtoBtoB”转化医学♣生物分子标志物♣基于分子分型的个体化治疗♣疾病治疗反应和预后评估♣药物临床实验及药物研发转化医学内容♣生物分子标志物转化医学内容分子标志物疾病预防疾病诊断疾病治疗药物靶点♣基于分子分型的个体化治疗转化医学内容许多疾病发病机制复杂，异质性大基于遗传分子学特征进行分型实施个体化治疗有效、经济、最小副作用♣疾病治疗反应和预后评估转化医学内容同种疾病的患者治疗效果和预后差异较大基于有效地生物标志物进行药敏和预后评估选择敏感的药物和适当的剂量♣药物临床实验及药物研发转化医学内容分子生物学海量数据筛选药物靶点缩短药物开发周期转化医学平台转化医学建立转化平台基本假设实验设计确立新靶点建立动物模型安全生物标记物研究分析与评估人体实验研究设计结果分析与评估临床推广应用研究方案设计动物模型评估临床研究推广转化医学小动物PET/CT分子影像在转化医学中的作用伴随着最近十年国际医学界提出的转化医学（TranslationalMedicine，TM）的出现和发展，解决基础医学、前沿技术的快速发展与实际应用脱节的问题，建立基础研究与临床应用之间的直接通路，已经成为医学发展的趋势和目标。精准医疗（Precisionmedicine）亦通过导致疾病潜在的分子诱因和其他附加因素，而不是传统的症状和体征来对疾病进行定义，可以从根本上避免医学研究和医疗实践的脱节。个体化生物标记物的应用量体裁衣循证支持精准医疗四大要素2011年，美国科学院、美国工程院、美国国立卫生研究院及美国科学委员会共同发出“迈向精准医学”的倡议。转化医学的中心环节是生物标志物的研究，分子影像(molecularimaging)已被认为是转化医学得