肿瘤靶向治疗

关于肿瘤靶向治疗第1页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三2什么是靶向治疗？目前没有公认的定义广义的靶向治疗：以肿瘤本身为靶的治疗，包括器官组织靶向、细胞靶向和分子靶向肿瘤分子靶向治疗：利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法第2页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三3传统化疗的缺点对肿瘤细胞的非特异性杀伤肿瘤细胞的耐药疗效提高不明显对某些类型肿瘤的治疗力不从心毒副反应明显第3页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三4靶向药物的优点对肿瘤细胞的选择性杀伤作用具有更高的疗效对肿瘤相关分子靶点的特异性作用对耐药性细胞的杀伤作用第4页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三5靶向药物与化疗药物的协同作用以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的肿瘤细胞杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞清除微小残留病灶第5页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三6癌症发生第6页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三肿瘤治疗的可能靶点细胞信号靶点细胞表面受体：EerB-R家族，c-kit,胰岛素样生长因子受体（IGF），整合素细胞内因子：Ras,Raf,MAP激酶，PI3激酶，蛋白激酶C，STAT，ALK，粘附蛋白（FAK），JNK激酶核转移蛋白因子：激素样受体如雌激素、雄激素受体，C/N-myc;NF-B;Bcl-2;p53细胞周期靶点：细胞周期素TKI，细胞周期素凋亡靶点：Bcl-2,NF-B,p53,TRAIL,Fas诱导分化靶点：维甲酸，维生素D核激素受体肿瘤新生血管靶点：VEGFR，基质金属蛋白酶，内皮素整合因子VB3,

新生血管抑制物，血管抑制素、内皮抑制素）转移靶点：基质金属蛋白酶，化学因子受体细胞表面抗原靶点：CD20，CDE22，PSMA，CD52，MUC1，CD56，C242其它潜在的重要靶点：法尼基酶，蛋白酶20S，端粒酶，DNA甲基化酶，热休克蛋白Hsp-90第7页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三8分子靶向治疗药物分类按照分子量大小分类

1)小分子化合物：如易瑞沙等

2)大分子药物：如单克隆抗体根据作用机制分类：

1)单克隆抗体：如美罗华

2)酪氨酸激酶抑制剂：如特罗凯

3)血管生成抑制剂：如贝伐单抗

4)细胞分化诱导剂：如维甲酸

5)其它：如131I，蛋白酶体抑制剂第8页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三9第9页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三10单克隆抗体第10页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三11单克隆抗体的分类第11页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三12单克隆抗体抗肿瘤机制

（如下图）第12页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三13第13页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三14增强单克隆抗体抗肿瘤作用

（如下图）第14页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三15第15页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三16常见单克隆抗体美罗华：CD20赫赛汀：Her2贝伐单抗：VEGF爱必妥：EGFR第16页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三17美罗华－抗CD20单克隆抗体可与CD20特异结合的鼠源可变区人源к恒定区人源IgG1的Fc片断第17页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三18美罗华的作用机制ADCC－激活细胞毒T细胞，引起T细胞释放穿孔素，或通过Fas途径传导死亡信号引起细胞死亡CDC－抗体IgG的Fc片断可以通过经典途径激活补体，在细胞表面形成孔道，导致细胞死亡与具有Fc受体的巨噬细胞结合，引起吞噬或调亡作用第18页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三19美罗华抗CD20的嵌合抗体，FAD批准的第一个肿瘤治疗的单克隆抗体；用于下列疾病：

1)CD20阳性DLBCL2)CD20阳性滤泡性NHL375mg/m2,与标准CHOP或者CVP联合，8周期DLBCL联用CHOP方案3年无复发生存率53%，单用CHOP为46%第19页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三20泽娃灵（Zevalin）学名：Ibritumomab2002年2月FDA批准上市钇90（90Y）同位素标记的鼠源性抗CD20抗体靶点：CD20抗原第20页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三21Zevalin－抗CD20与Y-90偶联物Y-90具有放射作用释放β

射线作用距离5mm

半衰期64.1小时主要引起循环B细胞的减少

4周时外周血淋巴细胞中位数为012周时开始恢复

9个月的时候恢复到正常

IgG、IgA在治疗期间正常，IgM下降，至6个月时恢复

第21页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三22Rituximab和Zevalin疗效比较的Ⅲ期临床研究RituximabZevalinP值ORR％CR％有效持续时间（月）561611.5＋803010.9＋0.0020.04NSDWitzigetal.BLOOD97(suppl):abstr2591,2000有效病例143例第22页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三23Bexxar（百克沙）学名：Tositumaomab2003年FDA批准上市I131标记的抗CD20鼠源单抗靶点：CD20抗原适应症：小囊性NHL化疗复发或难治的患者第23页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三24美罗塔（Mylotarg）学名：Gemtuzumab2000年5月FDA批准上市人源化抗体，化疗药物卡奇霉素以Gemtuzumab为载体靶点：CD33抗原适应症：CD33阳性AML，骨髓增生异常综合症第24页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三25坎帕斯（Campath）学名：Alemtuzumab2001年5月FDA批准上市人源性抗CD52的单克隆抗体靶点：CD52抗原适应症：B细胞慢性淋巴细胞白血病第25页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三26赫赛汀肿瘤细胞膜HER2分子受体应用于Her2过表达的转移性乳腺癌440mg/瓶，初次负荷量4mg/kg，90分钟内静脉输入，维持剂量为2mg/kg。一线单药治疗IHC3＋病人的有效率达35％，有效者的中位疾病进展时间为18.1个月，中位生存期达24.4个月。与紫杉醇或者多西紫杉醇联用，有效率较单用化疗提高将近1倍第26页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三27Panitumumab（帕尼单抗）作用于表皮生长因子受体（EGFR），完全人源化单克隆抗体治疗化疗失败后转移性结直肠癌患者第27页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三28西妥昔单抗（爱必妥）人表皮生长因子受体EGFR与伊立替康联合用于伊立替康治疗失败的转移性结直肠癌100mg/50ml/支，首剂400mg/m2,以后每周250mg/m2,静脉输注一线治疗有效率46.9%(对照38.7%)，二线16.4%（对照4.2%)，三线6.6%(安慰剂0)第28页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三29CRYSTAL研究:

研究设计分层因素:

种族ECOGPS患者群：随即分组的患者n=1217安全性评价人群n=1202ITT人群:n=1198 FOLFIRI伊立替康(180mg/m2)+5-FU400mg/m2bolus+2400mg/m2as46-hrcontinuousinfusion)+FAevery2weeks

西妥昔单抗+FOLFIRI西妥昔单抗IV400mg/m2d1,then250mg/m2weekly

+伊立替康(180mg/m2)+5-FU(400mg/m2bolus+2400mg/m2as46-hrcontinuousinfusion)+FAevery2weeks

随机EGFR

表达的

mCRC2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.4000第29页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三30CRYSTAL研究:

独立评估的有效率p-value*=0.0038FOLFIRI%Cetuximab+FOLFIRI%CRPRSDPD0.338.446.79.00.546.437.48.8ORR95%CI38.7[34.8-42.8]46.9[42.9-51.0]DCR**85.584.3*Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)test**DCR:疾病控制率

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.4000第30页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三CRYSTAL研究:PFS

Progression-freesurvivaltime(months)PFSestimate1.00.80.90.00.10.20.30.40.50.60.702468101214161820HR=0.851;95%CI=[0.726-0.998]Stratifiedlog-rankp-value=0.04798.9mo8.0moFOLFIRI,n=599Cetuximab+FOLFIRI,n=5991-yearPFSrate23%vs34%SubjectsatriskFOLFIRIalone599492402293178833516741Cetuximab+FOLFIRI59949939229819610358291251

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.4000第31页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三32CRYSTAL研究亚组分析:

仅有肝转移者的PFS

Progression-freesurvivaltime(months)02468101214161820PFSestimate0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Cetuximab+FOLFIRI,n=122FOLFIRI,n=134HR=0.637;95%CI=[0.432-0.941]Stratifiedlog-rankp-value=0.0239.2mo11.4moSubjectsatriskFOLFIRIalone1341159368361863741Cetuximab+FOLFIRI12210084745126156211

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.4000第32页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三33CRYSTAL研究亚组分析:

西妥昔单抗组根据皮肤反应分级的PFS皮肤反应grade0or1,n=244*

未观察到4级皮肤反应0.02.55.07.510.012.515.017.520.0Progression-freesurvivaltime(months)1.000.750.500.250.00PFSestimate皮肤反应grade2,n=243皮肤反应grade3*,n=11211.3mo5.4mo9.4mo

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.4000第33页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三34NCICCTGCO.17EGFR检测(IHC)*Cetuximab400mg/m2IVweek1then250mg/m2IVweekly疾病进展或毒性不可耐受分层:

中心

ECOGPS(0or1vs.2)REGISTER随机分组1:1Cetuximab*+BSCBSCalone所有推荐的治疗均失败或不能耐受Abstract#40022007ASCOannualmeeting

第34页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三35CETUXIMAB+BSCCENSOREDBSCCENSOREDSUBJECTSATRISKCET+BSC2872171367837144000BSC285197854426128210ProportionAlive0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0MONTHS0369121518212427NCICCTGCO.17:总生存(OS)

HR0.77(95%CI=0.64–0.92)Stratifiedlogrankp-value=0.0046研究组中位生存期(months)95%CICetuximab+BSC6.15.4–6.7BSCalone4.64.2–4.9Abstract#40022007ASCOannualmeeting

第35页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三36NCICCTGCO.17研究:PFS

CETUXIMAB+BSCCENSOREDBSCCENSOREDProportionProgression-Free0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0MONTHS03691215

HR0.68(95%CI=0.57–0.80)Stratifiedlogrankp-value<0.0001研究组中位PFS(months)95%CICetuximab+BSC1.91.8–2.1BSCalone1.81.8–1.9Abstract#40022007ASCOannualmeeting

第36页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三37NCICCTGCO.17研究:总有效率Cetuximab+BSCN=287(%)BSCN=285(%)PartialResponse19(6.6)*0StableDisease84(29.3)*29(10.2)*ProgressiveDisease133(46.3)155(54.4)NotevaluableforResponse35(12.2)98(34.4)Unknown16(5.6)3(1.1)ObjectiveResponseRate(ORR)(95%CI)6.6%*(4.0,10.2)0%DiseaseControlRate35.9%10.2%*4CetuximabpatientswithPRand6withSD,and2BSCpatientswithSDwerestillactiveatdatacut-offandnotincluded(censored)indataabovefor“best”responseDJonkeretalAACR2007Abstract#40022007ASCOannualmeeting

第37页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三38西妥昔单抗（爱必妥）头颈部鳞癌BONNER研究（III期）

：西妥昔单抗联合放疗用于局部晚期头颈部鳞癌的中位局部控制时间和中位生存期（24.4个月和49.0个月）均显著高于单纯放疗（14.9个月和29.3个月）；第38页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三39BONNER研究－局部疾病控制率月爱必妥＋放疗

(n=211)局部疾病控制率

(%)100806040200010203040506070放疗(n=213)14.924.4风险比=0.68(95%CI:0.52to0.89)Logrankp=0.005

BonnerJ…Ang,K.NEnglJMed2006;354:567–578第39页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三40BONNER研究－总生存期爱必妥+放疗

(n=211)总生存率(%)100806040200010203040506070月放疗(n=211)29.349.0风险比=0.74(95%CI:0.57-0.97)Logrankp=0.03

BonnerJ…Ang,K.NEnglJMed2006;354:567–578第40页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三41西妥昔单抗（爱必妥）头颈部鳞癌：

EXTREME研究显示，西妥昔单抗联合化疗用于未经治疗的复发和/或转移性头颈部鳞癌的中位生存期显著高于单纯化疗（10.1个月vs.7.4个月）目前西妥昔单抗用于头颈部鳞癌的适应证已在美国和欧盟获得批准。第41页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三4210.1mo7.4moEXTREME研究第42页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三爱必妥联合以铂类为基础的治疗ProgressunderplatinumOctober15,1998Post-treatmentwith1cycleofERBITUX+platinumNovember9,1998ShinDM,etal.ClinCancerRes2001;7:1204–1213第43页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三44西妥昔单抗（爱必妥）非小细胞肺癌：多项西妥昔单抗用于非小细胞肺癌的II期临床研究显示，在化疗的基础上加用西妥昔单抗有延长生存和提高有效率的趋势，III期临床研究正在进行中。第44页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三45研究设计(1)A

组(n=65)西妥昔单抗(400/250mg/m2weekly)+吉西他宾1250mg/m2,d1,8顺铂75mg/m2,d1,Q3w或吉西他宾1250mg/m2,d1,8

卡铂AUC5,d1,Q3wB

组(n=66)吉西他宾1250mg/m2,d1,8顺铂75mg/m2,d1,Q3w或吉西他宾1250mg/m2,d1,8

卡铂AUC5,d1,Q3wNo

treatmentCetuximab1:1随机分组PD

或毒性不可耐受最多6个周期的化疗2007.ASCO.AbstractNo.7539第45页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三46研究结果(1)西妥昔单抗+吉西他宾/铂类N=65吉西他宾/铂类N=66ORR,%27.718.2SD,%47.756.1疾病控制率,%75.474.2中位疗效持续时间(月)5.094.90中位PFS(月)5.094.21中位OS(月)11.999.262007.ASCO.AbstractNo.7539第46页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三47西妥昔单抗+顺铂+长春瑞滨用于NSCLC研究设计Roselletal.JClinOncol2004;22(14S):Abstract7012Virtualpresentation:爱必妥首剂initial400mg/m2

静脉滴注2h之后250mg/m2

每周静脉滴注1h顺铂80mg/m2d1Q3w长春瑞滨25mg/m2d1&8Q3w

n=43EGFR表达阳性的NSCLC患者n=861:1随机分组顺铂80mg/m2d1Q3w

长春瑞滨25mg/m2d1&8Q3wn=43第47页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三48西妥昔单抗+顺铂+长春瑞滨

用于NSCLC一线治疗有效Roselletal.JClinOncol2004;22(14S):Abstract7012Virtualpresentation:疗效CTalone%(n=43)ERBITUX+CT%(n=43)ConfirmedCR/PR2835Stabledisease4049Diseasecontrol6784MedianPFS4.2months4.8monthsMedianoverallsurvival7.0months8.3months第48页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三49西妥昔单抗+顺铂+长春瑞滨用于NSCLC皮肤反应与疗效的关系Roselletal.JClinOncol2004;22(14S):Abstract7012Virtualpresentation:Patientsresponding(%)Skinreactions第49页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三50西妥昔单抗（爱必妥）胃癌：多项西妥昔单抗用于胃癌的II期临床研究显示，在FUFOX或者FOLFIRI化疗的基础上加用西妥昔单抗有提高有效率的趋势第50页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三51研究设计转移性胃或食道连接处腺癌患者

既往未接受过化疗n=52西妥昔单抗：

首剂400mg/m2，之后每周250mg/m2FUFOX：

奥沙利铂50mg/m2,静脉滴注；

FA200mg/m2,静脉滴注；

5-Fu2000mg/m2,持续静脉滴注24小时;d1,8,15,22;qd362007.ASCO.AbstractNo.4526第51页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三52研究结果患者(n=52)CR,n(%)4(8.7)PR,n(%)26(56.5)SD,n(%)8(17.4)PD,n(%)8(17.4)ORR,n(%)comfirmedresponses(RECIST)30(65.2)18(39.1)aDiseasestabilizationrate,n(%)38(74.5)a:许多患者在2个周期的治疗后由于研究者或患者自身的意愿而中止了治疗MedianTTP(months)7.6MedianOS(months)9.52007.ASCO.AbstractNo.4526第52页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三53亚组分析——EGFR不能预测疗效EGFR与预后EGFR(+)EGFR(-)ORR54.2%76.5%Diseasestabilization79.2%82.4%TTP7.0个月9.4个月OS8.1个月9.9个月2007.ASCO.AbstractNo.4526第53页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三54研究结论－联合FUFOX西妥昔单抗联合FUFOX毒性可预期，是一种可行的治疗方案。西妥昔单抗联合FUFOX用于胃癌一线治疗疗效显著，总有效率超过50％，中位TTP达7.6个月。EGFR的表达(IHC)与疗效无相关性。2007.ASCO.AbstractNo.4526第54页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三55研究设计不能手术的晚期胃或食道连接处(GEJ)腺癌患者

既往未接受过化疗年龄≥18岁，KPS评分≥70％

n=38爱必妥：首剂400mg/m2，之后每周250mg/m2FOLFIRI：伊立替康180mg/m2,静脉滴注,d1；

FA100mg/m2,静脉滴注,d1；

5-Fu400mg/m2,静脉推注,d1，

600mg/m2,持续静脉滴注22小时

d1,2主要终点：有效率

次要终点：毒性、中位生存期和TTP

“Annalsofoncology”2006.12第55页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三56研究结果CR4(11.8％)PR11(32.4％)SD16(47.1％)PD3(8.8％)RRa44.2％TTP(月)8预计中位生存期(月)b16“Annalsofoncology”

2006.12第56页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三57结论-联合FOLFIRI西妥昔单抗联合FOLFIRI用于晚期胃或GEJ腺癌一线治疗疗效确切

西妥昔单抗联合FOLFIRI耐受性良好“Annalsofoncology”2006.12第57页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三58小分子酪氨酸激酶抑制剂第58页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三59DNAModeofactionofEGFRinhibitorsMembraneExtracellularIntracellularRKRKEGFR-TKIEGFR-TKIûûSignallingProliferationCellsurvival

(anti-apoptosis)GrowthfactorsChemotherapy/radiotherapysensitivityAngiogenesisMetastasisûR,epidermalgrowthfactorreceptorEGF/TGFαAntibody第59页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三60甲磺酸伊马替尼（格列卫）该药物直接抑制c-Kit、Bcr-Abl、PDGFR用于一线不能手术切除和/或转移的恶性胃肠道间质瘤(GIST)的成人患者；用于慢性粒细胞白血病(CML)急变期,加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者100mg/粒，GIST不能手术的患者（B2222Ⅲ期临床试验）:单药口服使用,400mgQd,治疗效果不佳时可加大剂量到600mgQd用至病情进展。疗效:58个月，总生存率达到84%GIST手术切除患者(Z9001Ⅲ期临床试验):400mgQd,用药1年。疗效:有效预防97%的患者2年内不复发第60页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三61吉非替尼（易瑞沙）表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂二线治疗非小细胞肺癌,疗效不低于二线标准化疗方案多西他赛250mg/粒，单药使用250mg/天,总有效率27%,女性的有效率为35.3%，男性有效率20.9%，疾病控制率54.1%，中位无进展生存时间97天，中位生存期10个月，1年生存期44%亚洲腺癌非吸烟女性患者为优势人群第61页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三62Gefitinib二线非劣性试验NihoS,IchinoseY,TamuraT,etal.

Programandabstractsofthe43rdAmericanSocietyofClinicalOncologyAnnualMeeting;June1-5,2007;

Chicago,Illinois.AbstractLBA7509.第62页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三63SummaryofKeyConclusionsGefinitibnotinferiortodocetaxelinoverallsurvivaloutcomeforpatientswithadvanced/metastaticorrecurrentnon-small-celllungcancer(NSCLC)Nosignificantdifferenceinoverallsurvival(OS)betweengroupsAdverseeventsasexpectedGefitinibproducedsomequalityoflifemeasureNihoS,IchinoseY,TamuraT,etal.

Programandabstractsofthe43rdAmericanSocietyofClinicalOncologyAnnualMeeting;June1-5,2007;

Chicago,Illinois.AbstractLBA7509.第63页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三64厄洛替尼(特罗凯)表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂二线治疗非小细胞肺癌;局部晚期或转移性的胰腺癌患者中推荐和吉西他滨合用作为一线治疗150mg/粒非小细胞肺癌的推荐剂量为150mg/日,疾病控制率45%，中位无疾病进展生存期2.2个月，中位生存期6.7个月,亚洲人群疾病控制率76%晚期胰腺癌的推荐剂量为100mg/日,联合吉西他滨疾病控制率57.5%，中位无疾病进展生存期3.81个月，中位生存期6.4个月第64页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三65索拉非尼(多吉美)多激酶多靶点抑制剂。靶点：RAF，VEGFR,PDGFR,C-KIT，FLT3。不能手术的晚期肾细胞癌,原发性肝癌200mg/片，400mgbid晚期肾癌患者临床获益率84%，76%的患者显示肿瘤缩小；无疾病进展生存期相对安慰剂显著延长（24周对12周），总体生存期延长（17.8月对14.3月）第65页，讲稿共84页，2023年5月2日，星期三66SorafenibProlongsSurvivalinAdvancedHepatocellularCarcinomaLlovetJ,RicciS,MazzaferroV,etal.Programandabstractsofthe43rdAmericanSocietyofClinicalOncologyAnnualMeeting;Ju