美罗华致合并乙肝的淋巴瘤患者重型肝炎病例分析

HBsAg阳性淋巴瘤免疫(miǎnyì)化疗致重型肝炎案例分析中山大学附属(fùshǔ)第三医院肿瘤内科吴祥元第一页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)分享第二页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)一女，39岁，因“反复发热、咳嗽，伴双下肢浮肿5个月。”2008年8月15日收入我院。辅助检查：乙肝两对半：HBsAg（＋），HBcAb（＋）。淋巴结活检(huójiǎn)：非霍奇金淋巴瘤（弥漫大B细胞型）。

第三页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)一诊断：1、非霍奇金淋巴瘤（弥漫大B细胞(xìbāo)性）”（Ⅳ期，IPI2分）2、双肺间质性肺炎。化疗前一周使用拉米夫定抗病毒治疗。第四页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)一2008年8月27日予CHOP方案化疗1疗程后淋巴结缩小(suōxiǎo)。化疗后HBV-DNA定量8.22×10E7copies/ml。化疗后出现II度白细胞下降，及相关感染，均治愈。第五页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)一2008年9月19日予第二疗程化疗。化疗后复查HBV-DNA定量(dìngliàng)7.83×10E7copies/ml。第二次化疗后体表淋巴结再次肿大。第六页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)一10月8日开始给予二线方案(fāngàn)NVB＋DDP＋美罗华方案(fāngàn)化疗。化疗后一周II度白细胞下降持续时间长达10天。合并感染，治愈。第七页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)一11月3日（免疫(miǎnyì)化疗后25天）复查肝功能：AST

1795

U/L，ALT1243

U/L，TBILI

91.30

umol/L。凝血四项：PT%98%。HBV-DNA3.41×10E5copies/ml，HBV-YMDD（－）。第八页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)一11月14日（肝炎(ɡānyán)活动10天后）HBV-DNA定量2.34×10E4copies/ml。11月29日肝功能：AST49U/L、ALT31U/L、TBil52.6umol/L。凝血四项：PT11.8sec、PT%116%。第九页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)一之后多次使用NVB＋DDP+GEM方案化疗，疗效PR。患者于化疗期间多次出现II度骨髓抑制，并发感染，未再出现明显肝功能损害。HBV-DNA定量逐渐下降至<500copies/ml,并维持(wéichí)稳定。第十页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)特点1、使用美罗华前HBV-DNA定量(dìngliàng)较高。2、使用美罗华3周后出现肝炎急性发作。3、拉米夫定治疗有效，但是出现肝功能损害前HBV-DNA定量未降至正常范围。4、治疗前B症状显著，病史长，长期消耗显著，并发多次感染。5、肝炎好转后使用各种抗生素、化疗药物未出现显著肝炎发作。第十一页，共五十七页。整理课件可能(kěnéng)的经验1、在HBV-DNA定量未达正常范围时有较高风险发生(fāshēng)肝炎活动。2、HBV-DNA定量>10E5copies/ml的患者首选更强的抗病毒药物可能更为合适。第十二页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)二男性，55岁，1981年体检发现“乙肝小三阳”，定期监测肝功无异常。于2008年8月因“发热、骨痛、消瘦”行骨髓活检：B细胞性肿瘤(zhǒngliú)累及骨髓，考虑为弥漫大B细胞性淋巴瘤。第十三页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)二确诊“非霍奇金淋巴瘤（弥漫大细胞性，ⅣB期）”。予R-CHOP化疗3疗程。疗效评价PD。之后(zhīhòu)予R-EPOCH化疗2疗程。化疗后疗效评价PR。监测肝功能、HBV-DNA未见异常。第十四页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)二2008年11月因肺部真菌感染使用伊曲康唑抗感染治疗，治疗过程(guòchéng)中出现胃纳差而改用威凡（08.12.28改药），后来因大便次数多而改回伊曲康唑（09.1.18改药）至2009年2月。第十五页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)二2008年2月12日复查肝功能：AST837U/L、ALT1583U/L、ALB38.9G/L、TBILI23.6umol/L。凝血四项：PT13.6s、PT％93％。HBsAg（+）、HBeAb（+）

、HBcAb（+），甲肝、戊肝检查(jiǎnchá)阴性，HBV-DNA定量1.04E7copies/ml。第十六页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)二入院(rùyuàn)后予护肝、退黄、降酶等治疗，并于2月18日起加用恩替卡韦抗病毒治疗。黄疸进行性升高，患者2月24日黄疸达到高峰，肝功能：AST537U/L、ALT594U/L、ALB37.4G/L、TBILI139.8umol/L，PT12.5s、PT%93％。第十七页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)二之后肝功能逐渐好转，3月3日复查AST68U/L、ALT594U/L、ALB37.8G/L、TBILI34.1umol/L。住院期间患者(huànzhě)颈部淋巴结明显增大。2009年3月6日HBV-DNA定量4.6×10E3copies/ml。第十八页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)特点1、化疗期间HBV-DNA未见明显(míngxiǎn)异常。2、化疗期间未使用拉米夫定治疗。3、急性肝炎发作与HBV大量复制相关。4、急性肝炎发作距化疗开始6月，距化疗结束2月余。第十九页，共五十七页。整理课件可能(kěnéng)的经验1、对于慢性乙肝患者，如进行美罗华治疗，即使HBV-DNA定量正常(zhèngcháng)，也应该使用抗病毒治疗。2、同拉米夫定一样，恩替卡韦治疗是有效的。第二十页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)三男，53岁，2007年8月诊断为“胃弥漫(mímàn)大B细胞型淋巴瘤，II期”。2007年8月～2007年12月行R-CHOP方案4个疗程、CHOP方案2个疗程，2007年12月03日最后一次使用化疗药物。化疗中监测肝功能未见异常，疗效评价为CR。住院期间胃镜检查Hp（＋＋）。第二十一页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)三化疗结束1月后发现腹腔复发，遂于08年1月行辅助放疗及抗Hp治疗。2008年3月患者无明显诱因出现尿色加深，无酱油样尿、肉眼血尿。2008年04月18日复查胸腹部(fùbù)CT：腹膜后仍见多发淋巴结肿大。第二十二页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)三4月底无明显诱因出现食欲减退，皮肤及眼睛(yǎnjing)轻度黄染，伴尿黄加重，如浓茶样。尿常规：尿胆原（＋＋＋）、胆红素（＋＋），肝功能：ALT1335U/L、AST1692U/L、TBIL157.2umol/L。第二十三页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)三2008年5月1日乙肝两对半示：HBsAg(+)

，HBsAb(-)，HBeAg(+)

，HBeAb(+)

，HBcAb(+)

。HBV-DNA

4.14×10E6copies/ml,HBV-YMDD/YIDD/YVDD变异(biànyì)株均为阴性。第二十四页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)三选用恩替卡韦抗病毒治疗(zhìliáo)。患者肝功能逐渐好转。2008年5月30日复查肝功能：AST115

U/L，ALT43

U/L，ALB32.1G/L，TBILI45.7

umol/L，DBILI：34.5

umol/L。HBV-DNA定量<500copies/ml。第二十五页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)特点1、化疗前及化疗期间未发现乙肝病毒感染(gǎnrǎn)。2、病毒性感染发作时距初次使用美罗华10个月，距最后一次使用美罗华7月余。第二十六页，共五十七页。整理课件可能(kěnéng)的经验部分乙肝感染病人，可能由于病毒变异导致乙肝表面抗原阴性，或者由于病毒量极低，机体免疫反映微弱，不能表现出乙肝病毒感染。HBsAg阴性的有乙肝家族史的患者是否需要常规检查HBV-DNA定量应积极(jījí)考虑。第二十七页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)四女，51岁。2007年5月发现乙肝。2007年7月HBV-DNA定量(dìngliàng)示：3.44×10E5copies/ml，肝功能示：ALT599U/L,AST752U/L。予护肝降酶、抗感染治疗。第二十八页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)四2007年7月23日上腹部(fùbù)CT：1、腹腔及腹膜后广泛淋巴结肿大、融合，并肝实质多发结节影，脾肿大。胸部CT平扫示1、双肺腋窝、纵隔，胸骨右旁多发淋巴结肿大。2、右侧胸腔积液。骨髓涂片示：可见2.5%分类不明细胞。淋巴结活检示符合非霍奇金淋巴瘤（弥漫大B细胞型）。LDH382.0U/L。第二十九页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)四HBV-DNA定量(dìngliàng)

2.51×10E4copies/ml。肝功能示：AST65

U/L，ALB31.7

G/L。LDH382.0U/L。血常规示：WBC2.16

x10E9/L，RBC3.82

x10E12/L，HGB：104.00

G/L。乙肝两对半小三阳。第三十页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)四化疗前一周(yīzhōu)给予拉米夫定治疗。2007年7月31日行1次CHOP方案化疗。2007年09月14日予EPOCH方案化疗。两次化疗后评价疗效PR。8月22日、10月10日、11月6日行EPOCH方案化疗。疗效评价PR。化疗后出现III度骨髓抑制。第三十一页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)四2007年11月26日予R-EPOCH方案化疗(huàliáo)。2007年12月25日查HBV-DNA定量<10E3copies/ml。于2007年12月28日、2008年1月22日予R-CHOP-BLM方案化疗。第三十二页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)四2008年4月复查乙肝两对半：HBsAg(+)，HBcAb(+)。HBV-DNA定量8.54×10E6copies/ml。（病毒完全应答(yìngdá)4月后）2008年5月1日患者出现急性胃肠炎。第三十三页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)四5月8日血常规示：WBC

2.64

x10E9/L，PLT

48.00

x10E9/L，NEUT%

0.81。尿常规示：BIL

++。甲肝、戊肝及丙肝抗体(kàngtǐ)均阴性，HIV-Ab

阴性。第三十四页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)四凝血功能(gōngnéng)示：PT

36.9sec，PT％

23％，APTT

54.3sec，TT

22sec，Fib

1.56G/L。肝功能：AST2844U/L，ALT

2514U/L，ALB

34.3G/L，TBILI139.5umol/L。HBV-DNA定量1.85×10E7copies/ml。HBV-YMDD阴性。第三十五页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)四予护肝治疗，并改用恩替卡韦抗病毒。住院期间出现肝性脑病II期。5月18日患者开始(kāishǐ)出现反复血尿。5月20日复查凝血四项：PT：72.7sec，PT%：10%，Fib

<0.6G/L。5月23日肝性脑病进展为III期。5月26日死亡。第三十六页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)特点1、整个治疗过程未停用拉米夫定，拉米夫定治疗后病毒完全应答。2、使用美罗华4月，最后一次使用美罗华后2月出现病毒复制大量增加。但无YMDD变异。3、发现病毒复制大量增加时未换用其他抗病毒药物。4、发现病毒复制增加一月后出现重型肝炎发作(fāzuò)，导致死亡。第三十七页，共五十七页。整理课件可能(kěnéng)的经验发现病毒复制(fùzhì)增加时，应该及时更换抗病毒治疗方案。第三十八页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)五男性，51岁。1992年始检查发现HBsAg(+)，肝功能正常，未予治疗。2006年底确诊(quèzhěn)“非霍奇金淋巴瘤”，并行脾切除术，行R-CHOP方案化疗1次。第三十九页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)五第2次化疗前查ALT73U/L，HBV-DNA定量7.2×10E5copies/ml，予加用拉米夫定抗病毒，暂停(zàntínɡ)美罗华1次，化疗后复查ALT45.3U/L。之后行R-CHOP方案化疗7次。最后一次2008年1月27日。多次复查转氨酶最高达124U/L，HBV-DNA定量＜10E3copies/ml。第四十页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)五2008年1月27日自觉疲乏、纳差、尿黄，色如浓茶样，伴有厌食油腻、恶心，伴上腹饱胀感及轻微皮肤瘙痒，伴腹泻(fùxiè)，症状逐渐加重。2008年2月3日出现身目黄染，查肝功能示：AST3820U/L、ALT2779U/L、TBil306.2umol/L，乙肝两对半：HBsAg（＋）、HBeAb（＋）。HBV-DNA定量1.2×E4copies/ml。第四十一页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)五2008年2月11日肝功能：AST721U/L,AST1639U/L,ALB36.02G/L,TBILE455.51umol/L。凝血四项：PT25.4sec,PT%35%,APTT56.3sec,TT23.3sec。HBV-DNA定量(dìngliàng)

8

.47×10E3copies/ml。HBV-YMDD/YIDD变异阳性。第四十二页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)五入院后给予护肝、支持治疗(zhìliáo)。入院后续用拉米夫定至5月14日，2月12日始加用阿德福韦酯。患者疲乏、纳差有所改善，转氨酶逐渐下降，但黄疸逐渐升高。4月11日HBV-DNA定量未见异常。

第四十三页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)五6月22日凝血四项：PT25.4sec，PT%35.0%。7月8日腹部(fùbù)B超：肝硬化声像，右肝轻度缩小。7月10日生化全套：AST

166U/L，ALT

92U/L，ALB

38.8G/L，TBIL

661.7mmol/L。第四十四页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)特点化疗前未监测HBV-DNA定量，未使用拉米夫定抗病毒治疗。1次化疗后发现HBV-DNA定量升高、转氨酶升高，予拉米夫定抗病毒治疗。拉米夫定治疗有效，但是转氨酶反复(fǎnfù)升高。使用美罗华后一年出现HBV病毒变异、复制增加。阿德福韦治疗有效，但是黄疸进行性加重。第四十五页，共五十七页。整理课件可能(kěnéng)的经验化疗前监测(jiāncè)HBV复制情况，使用拉米夫定抗病毒治疗。拉米夫定耐药率较高，需定期监测变异及复制情况。监测频率需较高，并及时换用或加用抗病毒药物。第四十六页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)六女，37岁。1991年体检检查乙肝大三阳，肝功能不详，1年后复查乙肝小三阳。2008年1月因诊断“非霍奇金淋巴瘤ⅢA期（滤泡淋巴瘤，滤泡和弥漫型，部分区域Ⅲ级）。予R-CHOP化疗6次。第三次化疗时发现转氨酶轻度升高(shēnɡɡāo)，予护肝治疗后好转。未使用抗病毒治疗。第四十七页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)六患者(huànzhě)08年5月22日在第6个疗程化疗后觉有乏力、尿黄，有厌油感，HBV-DNA未见明显异常，肝功能ALT485.8U/L，AST513.4U/L，未见黄疸，经予护肝及拉米夫定（5月23日起）转氨酶下降至100U/L。6月18日患者自行停用拉米夫定，后觉疲乏、纳差明显，伴有恶心、呕吐。第四十八页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)六6月25日出现发热(fārè)，最高为39.0℃，伴有畏寒寒战。肝功能AST1190.36U/L、ALT505.92U/L、ALB30.33G/L、TBil403.53umol/L。HBV-DNA定量：1.50×10E8copies/ml。乙肝两对半：HBsAg（＋），HBeAg（＋），HBcAb（＋）。

HBV-YMDD变异：阴性。

第四十九页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)六7月1日予恢复拉米夫定用药，并予护肝、抗感染等治疗，约治疗1周后患者发热消退，但患者觉症状无明显好转，黄疸仍持续上升。8月25日出现极度乏力、恶心、呕吐，腹胀，腹泻，睡眠(shuìmián)障碍。第五十页，共五十七页。整理课件病例(bìnglì)六8月28日查：HEV-IgM（-）、HEV-IgG（-）、HCV-IgG（-）、HAV-IgM（-）、AFP

244ng/ml、乙肝两对半：HBsAg（+），HBeAg（-），HBcAb（+）。肝功能：TBILI

793.22

umol/L，AST

93U/L，ALT

41U/L。凝血四项：PT

29.3sec，PT%

29%