辉瑞医药gcp培训讲义

辉瑞GCP培训讲义目录第一讲临床研究：概述 2第二讲相关国际法规的发展历程 6第三讲ICHGCP指导原则概述 11第四讲机构审查委员会/伦理委员会 15第五讲知情同意 21第六讲药品开发的分期 25第七讲临床试验设计 35第八讲应用统计学的基本概念 43第一讲临床研究：概述Dr.RobertRubin大家好，我是RobertRubin，很高兴主持GCP教育课程。首先，我们为什么这样做？这是一个机遇与挑战并存的问题。谈到临床研究中的机遇，我想公平的讲在医学的历史长河中我们面对的是前所未有的机遇。另一方面，我们也面临挑战，即，在世界范围内尚缺乏可以将基础科学研究成果转化为临床应用的有能力的临床研究者。我们希望找到解决的方法，使我们可以利用机遇，迎接挑战。加强对临床医生的再教育使他们能够成为临床研究者，就是这次教育课程的目的所在。

这个课程的目标有三：首先，是给临床研究者提供他们所需要的工具。第二，是建立研究者间的网络使他们能够相互联系，并与制药界和学术界联系起来。最后，我们希望该课程不仅为临床研究者，也为正在接受培训的医生和医学生的医学教育作出贡献。

我想告诉大家，你们通过互联网看到的这个课程，曾经被面授过。在过去两三年中，我们的授课教师曾在拉丁美洲举行讲座，在阿根廷、巴西、智利、哥斯达黎加、墨西哥和委内瑞拉，与临床研究者相互交流，讲授有关材料，并从他们那里得到反馈，进而对教材进行修改。我想再次指出，我们是站在前人的肩膀上，我们的这一课程尤为如此。

现在小结一下这一讲的内容，我们遇到了前所未有的机遇去进行重要的临床研究，但是还需要专门的培训以便利用这些机遇。我们希望这个教程能够为建立必须的资源和组织结构迈出第一步，从而为促进医疗的进步做出贡献。

临床研究是一门相对年轻的学科。在20世纪50年代以前，临床的进展主要是根据经验性的观察而非实验研究的结果。在1948年，这个领域发生了一个里程碑式的事件。英国医学研究理事会发表了第一个随机临床试验，确立了链霉素治疗结核病的疗效。此后不久，在1951年，宾西法尼亚大学的RobertAustrian教授发表了一个类似的试验，确立了青霉素在治疗肺炎球菌肺炎中的疗效。自那时以后，临床研究的进展并不均衡。积极的方面是在研究设计和统计方法方面有了长足的进步。但同时能够进行这类研究的研究者人数有所减少。部分的原因是科学家们已有能力在体外培养人类细胞，并能在分子水平评价药物，因此，研究的着眼点从以病人为基点的研究转向了试管研究。

在过去几年中，我们已经认识到这两种取向是能够共同发展的。我们可以对采用了新技术的临床研究的数据做大规模的综合。循证医学的兴起和发展只能依靠有良好设计的以病人为基点的临床研究、以及在新的法规要求下接受过培训的有经验的临床研究者。

现在，让我们看看生物医学研究。它意味着什么？它包含什么？这类研究主要关心人类疾病的诊断、特点、发病机制、预防和治疗，以及正常的生长发育及稳态。在生物医学研究中，基石是基础研究，辅之以流行病学和观察性的研究。两者结合可以产生假设，而这些假设将被引入临床研究。

我们可将基础研究的类型大致分为两类：基于人体或动物的组织在细胞或亚细胞水平进行的体外研究；还有与人类的生长、发育、稳态和疾病相关联的动物模型。最近一些年来这些动物模型有了高度发展，包括改变遗传构型，转基因小鼠，不同类型的免疫抑制动物等。现在需要的是基础研究科学家和医生间的交流对话，反复交流信息。

关于流行病学研究的类型，有观察性研究，其研究者不进行治疗干预，还有描述性研究，队列研究，病例对照研究及现场调查。有研究人类疾病新的诊断方法的试验。有在人类受试者进行全新治疗方法的试验。上述治疗干预可以用在以下两种情况之一：

•治疗已有疾病或预防处于发病危险的患者发病。

•疾病处理，单独或联合使用新的诊断和治疗方法的试验。

•疾病处理的一个亚类是临床试验：从1期到4期，我们以后还要详细讨论，这是药品从开发到上市的过程。

对患者依从性的研究尤其重要，包括给予常规治疗时患者的依从性以及如何提高依从性另一个新兴学科是药品安全性监控。这个新学科强调即使药品已被批准上市，我们还要更多的了解其疗效和副作用，以及如何最好地利用这些信息。

一个令人振奋的新兴领域是生活质量评价。对疾病的治疗现已发展到我们不能仅满足于延长了寿命或避免了主要疾病事件的发生，而且要看在寿命得以延长的情况下患者的感受及行为如何。

一句老话在此特别适用：“医生，我是真的可以活的更长吗？或仅仅是看起来活的长了？”我们需要确定我们使生活质量得到了改善而不仅仅是延长了生存的时间。现在，已是我们考察治疗对工作效率和社会资源使用所带来的影响的时候了。应再次强调，重要的不仅仅是延长寿命，而更应使生命富有价值。

我们现在越来越多地寻找新的预示指标，一方面可以将患者分层，从而可以评价新的治疗方法，另一方面这些指标做为替代终点，使我们不必一直随访病人至疾病终末。新的技术在不断的开发，这将使我们能在疾病进程中评价病人对治疗的反应，最终评价医疗保健的作用。

做为一名临床研究者，我曾被问到一个问题，附代说一下，在过去35年的生涯中我一直是一个临床研究者，问题是为什么一个临床医生要承担临床研究的工作。我想我有三个很好的理由，也许你们还可以加上你自己的理由。

第一，改善医疗保健，无论是对于个人还是群体。如果一个临床试验设计良好，在研究中提供给受试者的医疗服务的质量会比常规医疗服务高；第二，推进医学知识的积累，我相信我们所有人都有责任为此添砖加瓦，我们的先人为医学的奠定做出了巨大贡献，现在应轮到我们去探索新知，泽福后人。最后，增加医生个人的知识和专业技能也很重要，我们每一个人都在临床研究中学习、提高，这一点极为重要。

当我接触到一项临床研究的计划时，我会先列出一系列问题给自己去回答，如果答案是肯定的，那么我知道这项试验成功所带来的贡献将会远远超过进入人体研究的某些未知风险。我的问题包括：

•试验所依据的假设合理吗？

•以往的体外研究结果支持该假设吗？

•人体的药动学和药效学间的关系已确立了吗？

这可以被解释为：

o我们知道正确的给药剂量和正确的用药间隔吗？

o对试验涉及的疾病，已知的治疗、即标准的治疗是什么？治疗效果如何？

o试验设计是否合理，能否确定疗效，？

o试验入选标准的规定是否明确？

可以说临床研究中成功的秘密在于在入选患者前你如何对入选对象进行甄别？在给予治疗干预后你如何进行的测量？是否有合适的主要终点和次要终点？样本量是否充分？是否有统计分析的计划？是否成立了数据安全监测委员会，从而可以在不导致研究偏倚的条件下尽快地知道试验是否可以继续进行？

以上简短的概述中，我们讲了几个方面的内容，小结如下，我想说的是，我们已重新认识到临床研究在将科学进步转变为医疗进步上的重要性。临床研究的范围已经得到了很大的扩展，从方法学的试验到疗效的试验，从生活质量的研究到疾病调控的研究。相关的指导原则对临床研究中的伦理和责任做出了明确的规定，我们希望在此后的课程中与你们一道复习这方面的内容。

非常感谢大家！

第二讲相关国际法规的发展历程Dr.GuillermoRodriguez

大家好！我是GuillermoRodriguez博士，我要向大家介绍的内容是临床研究相关的法规的发展历程。

在20世纪人类的寿命较前增加了1倍。这项成就在很大程度上是由于在治疗人类疾病过程中新药的使用，疫苗、治疗心血管疾病和癌症等新的治疗药物。

在20世纪初，我们治疗人类疾病中所采用的药物是来自植物、动物、矿物的天然药物，根据经验选择。在上市前并没有验证这些药物的安全性或疗效。在美国，药品在一个个城市的药品展示会上销售。有几种药物尽管没有经过科学的开发过程，却经历了时间的考验，至今仍在用于治疗人类疾病，如吗啡、洋地黄和奎宁。我们仍在使用它们，既有效又安全。

直到1906年，人类在药物管理方面迈出了第一步。它与一次很特别的事件有关。在1906年，UptonSinclair出版了一本名为“丛林”的书。这本书与药物没有什么关系，它揭露了芝加哥加工肉类时恶劣的卫生环境。当这本书面市时，公众到美国国会群起抗议示威。由此导致国会通过“完全食品与药物法”并成立食品与药品管理局(FDA)。FDA的建立是为了管理用于人体的产品的使用，该项法案规定了每个新产品都要有正确的标签方可在人类应用。但这项法律涉及面并不广泛，未要求检测新产品的安全性和疗效。

直到1938年一个悲剧性的事件发生以前，这项法律是唯一的规定。当时，由于使用了一种名为抗链奇药（strepelixir）的产品，美国有数百名儿童死亡。这个药物是一种治疗链球菌感染的复方制剂，由磺胺加乙烯乙二醇制成。之前没有人知道乙烯乙二醇对人体有毒性作用，当这个悲剧发生时，公众再次到国会抗议示威，后来通过了“食品、药物和化妆品法”。该法案要求在被接受用于人用之前，每个新产品应做安全性和疗效方面的检测。

在此若干年后，在人类研究历史上发生了最具悲剧性的一幕。即在第二次世界大战期间纳粹的人体实验。数以千计的犹太人被迫参加不人道的试验。在儿童身上进行了实验性创伤和烧伤试验，仅仅是为了观察伤情的自然发展过程。在未得到受试者同意的情况下进行了长期饥饿的实验，以观察饥饿时的症状。这样的实验造成了不必要的疼痛、痛苦和死亡，对受试者没有任何益处，且缺乏足够的科学依据。

即便如此，对于某些情况，科学家们仍力图为这些实验辩护。他们强调这些研究有助于将来改善人类的生活质量。他们的一些实验包括了减压或诱导低温研究。他们声称这些实验有助于帮助在战争中遇到某些特殊情况的人们，如飞机内骤然减压，或在海洋中暴露于冰冷的海水中。

战后，1947年进行了纽伦堡审判。23名纳粹医生被带上法庭。所有骇人听闻的纳粹进行的实验暴露给公众。有些实验中的幸存者，如这张幻灯片中的妇女，在法庭上指证这些医生。他们展示了一次导致气性坏疽实验给腿部留下的伤疤，而这个实验仅是要观察硫磺对这类感染的作用。在审判中一个引人兴趣的现象是，这些纳粹医生并未对他们的所作所为表现出任何悔意。他们声称他们是以科学的名义进行实验的。但在科学的名义下，很多人受到苦难折磨，很多人死亡。做为这次审判的结局，在1948年颁布了纽伦堡法典。这个文件的制定是为了防止这类暴行的再现。

纽伦堡法典有十项基本原则，对于人体研究非常重要，其中一些主要基本原则如下：

1.受试者的参加必须出于自愿；

2.在参加任何临床试验之前，必须知情同意。

3.必须有实验研究提供有力的科学依据

4.不允许对受试者造成肉体或精神上的损害或伤害，既“donoharm”

5.在试验进行中的任何时间受试者有权退出

这个具有历史意义的法案是人体研究伦理方面的第一部规章。几年以后发生了一次新的悲剧性事件。在1950～1960年间，数千名儿童出生时患先天发育异常，称为海豹肢症。开始科学界认为我们正面对一种新的疾病，许多科学家努力工作，力图发现病因。所有这些儿童被确定有共同之处，他们的母亲在妊娠时服用了酞胺哌啶酮(反应停)。反应停是一种可以预防呕吐的药物，根据当时的规定进行了研究。在300个人中进行了上市前的试验，并未显示有任何毒性作用。1954年世界卫生组织注册了该药。但是对于药物是否有潜在的致畸危险并未做过任何验证。在这次悲剧事件以后，公众再次到国会抗议示威，而国会在1962年颁布了一项新法律，Kefarver-Harris修正案，对于人体使用的药物的批准制订了更严格的规定。你们可能觉得奇怪，为什么在美国没有反应停导致的先天畸形的病例。原因很简单，由于官僚主义的拖拉在美国该药尚未完成审批过程，但是在欧洲已获批准，主要是在德国，加拿大和拉丁美洲，而所有这些病例都是在上述地区发生的。

在下一节，我们将讲述20世纪后半叶人体实验的有关规定的发展。

相关国际法规的发展历程（2）

在这一节中，我们将讨论在20世纪后半叶制定的有关规定。其中最著名的当属赫尔辛基宣言。这部文件是于1964年在芬兰由世界医学协会整理，确定了进行人体研究的基本原则和依据。这是国际规则中最著名的文件，且在这方面提出了一些新的概念。

首选，它规定了应由一个独立的伦理委员会批准研究方案。这在当时是一个全新的概念。宣言还引入了研究者应对受试者的医疗照顾负责的观念。参加者的知情同意应以书面形式报告，而非口头同意。这份文件的内容几经修订。初次修订是在1975年于东京，后在1983年于意大利、1989年于香港、1996年于南非多次修订。最后一次修订是2001年10月在爱丁堡进行的，这次修改，将一个基本原则性的文件变为一个更具针对性的法规性文件。

当我们手上有了赫尔辛基宣言的时候，我们曾认为在临床研究方面我们已解决了每一件事情。但在20世纪60年代和70年代，由于在美国发生的三次大的科学研究的不当行为，改变了公众和科学界的观点。第一个案例是Willowbrook州立学校事件。患有智力发育迟缓的儿童被接种了肝炎病毒以观察疾病的进程和发现何种方法可以保护人们免患疾病。第二个案例是犹太慢性病医院事件。终末期的患者被接种活癌细胞以观察癌症能否以这种方式传播。最后的一个事件非常悲惨，Tuskegee实验。在该实验中，从1930～1970年间阿拉巴马的一组黑人患了梅毒后多年未予以治疗，以观察梅毒的自然病程。上述三个案例使公众认识到仅有赫尔辛基宣言是不够的。1977年，FDA颁布了“联邦管理法典”，它们适用于在美国进行的所有临床研究。本法规还提出了一个新的概念，即临床试验质量管理规范的概念，它不仅包括了研究的伦理方面的考虑，也提出了高质量数据的概念，以保证研究结果可靠。

1974年，美国国会任命了一个国家委员会，以审核临床研究的基本原则和伦理问题，这个委员会运作了4年，提出了一份名为Belmont的报告。Belmont报告规定了临床研究中的三条伦理学原则，即：自主性原则、受益性原则和公正性原则。1993年基于科学界所有这些新的规定，世界卫生组织在日内瓦召开了一次会议，审核了由SEAMS委员会准备的一份文件，该文件总结了15项指导原则。包括：知情同意，选择研究对象，资料的保密，意外伤害的补偿，伦理委员会的工作程序，申办者及所在国的义务。来自不同国家具有不同身份背景的150名代表审核了这份文件，这些代表包括卫生部长、科学家、医生、伦理学家、哲学家、律师等，这次会议提出的建议被认为是发展中国家如何进行临床研究所应遵循的最重要的指导原则。在20世纪90年代初期，在全世界有许多法规，有FDA的联邦法规，有欧盟的法规，日本也有本国的规定条例。后来人们决定应尽量将这些法规统一起来，形成一个文件。1996年在日本召开的ICH会议制订出了这样一个文件，不仅将这三个地区的法规结合在一起，也将北欧国家、澳大利亚、加拿大和世界卫生组织的规范包含在内。

ICH确立了两个主题，第一，是使在全球无论何地进行的临床研究都遵守同样的规则成为可能，第二，ICHGCP涵盖了我们在研究中应关注的三个主要问题，1.保护受试者，2.试验的科学性，3.完整真实性。

正如你们从幻灯片中所看到的，所有这些法规的制订都是在过去100年内发生的。在此之前并没有什么规则，主要的法规是20世纪后半叶制订的，是悲剧事件后的结果，也是灾难后的结果。我们从临床研究的灾难中学到教训，但我们尚未能完全防范于未然。

上述法规的影响有很积极的意义。在过去50年中我们在科学研究的科学性和伦理性方面都有了明显的改进。我们已减少了科学研究中的不良行为，我们已将规则标准化，从而便于开展全球的临床研究。我们也促进了许许多多治疗人类疾病新药的开发。

这其中有两个很好的例子，即阿司匹林和青霉素。在20世纪初期，一个名叫FelixHoffman的德国化学家在帮助他的父亲治疗关节炎的时候发现了阿司匹林。青霉素则完全改变了医学实践。在我们拥有了抗生素后，感染性疾病的过程从此被完全改变了。

综上所述，在1906年以前没有如何临床研究的规则，纳粹所做的实验警示了科学界需注意不符合伦理道德的研究，纽伦堡法典给我们提出了受试者知情同意和自愿参加的概念。赫尔辛基宣言提出了获得独立的伦理委员会批准的概念，FDA提出了临床试验质量管理规范的概念。最终ICH提供了实施临床研究中全球性的指导原则。

关于相关国际法规的发展历程的介绍到此结束，谢谢各位。第三讲ICHGCP指导原则概述

Ms.NoemiRosa

大家好！我是辉瑞公司的NoemiRosa，我讲课的题目是国际协调会议药物临床试验质量管理规范之概述，在讲解中将其简称为ICHGCP。鉴于本课程与临床试验规范有关，因此我将向大家介绍ICHGCP指导原则的历史沿革及其内容。

第一次ICH会议是1990年在比利时的布鲁塞尔召开的。全世界产业界、学术界、不同卫生决策部门的代表出席了会议。参加的三个地区包括美国、欧盟和日本。ICH的主要目的或任务是对研发药品的开发与注册的最低标准进行讨论和界定。这次创举取得了许多成果。其中之一即是提出了ICHGCP指导原则。第一稿在1990年的ICH上提及，被称为Step1。以后又提出了的四稿分别称为Step2、Step3、Step4和Step5。Step4是最后一个草稿的版本，在1996年提交或建议三个地区分别予以通过。Step5是ICHGCP指导原则的最新版本，为终稿并得到贯彻执行。该版本的日期是1997年1月。

美国、欧洲和日本的代表对终稿ICHGCP指导原则的贯彻方面曾提出了大量的问题。因此针对1997年版(或Step5)发布了“指导原则注意事项”(或称”附录”)，其发布时间是1997年9月8日。

ICHGCP指导原则包括8部分，分列如下：

第一部分为术语表。术语表是ICHGCP指导原则的相当重要的部分，因为在临床试验的实施过程中，历史上第一次为研究者、申办者和伦理委员会制订出了通用的共同语言。

第二部分的题目是“药物临床试验质量管理规范的基本原则”，列出了ICHGCP的13条原则。

第三部分是对“机构审查委员会”(美国、加拿大)、或称之为“独立的伦理委员会”(美加以外的其他地区)的要求条件。这部分列出了该委员会的作用、职责和组成。

第四部分是研究者在实施临床研究时的责任。

第五部分是申办者的责任。

第六部分包括了临床试验方案及方案修订的要求。

第七部分是在制订研究者手册时申办者的责任。研究者手册的拥有者一般是申办者。研究者手册是一个非常重要的文件，提供给研究者，且在大多数情况下，须在临床研究或临床方案获得通过前提供给伦理委员会。研究者手册包括了试验药品现有的所有临床前和临床安全性资料。

第八部分称为是“基本文件”，是ICHGCP的核心内容，被分为两部分。第一部分是在临床试验前、进行中、和完成后对研究者所要求的基本文件以及对申办者要求的基本文件。

ICHGCP指导原则包括13项基本原则。所有的原则均基于赫尔辛基宣言。

第一项原则是，实施临床试验需符合源于赫尔辛基宣言中的伦理原则，同时与临床试验质量管理规范和当地的法规相符合。第二项原则是，在进行临床试验以前，需权衡可预见的危险和不便与给受试者和社会可能带来的益处。只有在可预期的益处超过危险时才可开始和继续临床试验。第三项原则：受试者的权利、安全和健康将是最主要的考虑因素，它们应置于社会的和科学的利益之上。

第四项原则：已有的试验用药品的临床前与临床资料须足以支持拟进行的临床试验。第五项原则：临床试验须具备科学性并在试验方案中有详细明确的描述。对试验方案的要求在ICHGCP指导原则中也有陈述。第六项原则：临床试验的实施需遵照试验方案进行，试验方案须已获得了机构审查委员会或独立伦理委员会的批准或支持意见。这意味着在获得伦理委员会批准之前，临床试验不能启动。

第七项原则：为受试对象提供医疗服务及为其作出医疗决策总是有资格的医师或牙医的责任。这意味着，无论谁是主要研究者，为受试对象提供医疗服务的必须是有资格的医师。第八项原则：每个参与临床试验的人员应具备一定资格，如接受过相关的教育、培训和有以往工作的经历。通常，确定所有参与临床试验的人员确已通过教育、培训和经验获得了资格是申办者的责任，而这常需要在试验前通过实地访问、会见和面试研究人员来落实，也可通过查看研究人员的简历(CV)来确定。第九项原则：在参加临床试验前应获得每个受试者的出于自愿的知情同意。这一点非常重要，在临床试验开始前一定要获得受试者的自愿给予的知情同意，否则不能筛选或入选。第十项原则：所有的临床试验信息应以某种方式记录、处置和保存，以便可以准确的报告、解释和核实。第十一项原则：可以辨别受试者身份的记录应妥善保密。第十二项原则：临床试验用药品的制备、处置和保存应与适用的药品生产质量管理规范(GMP)相符合。GMP较GCP更早存在，且世界上很多国家为试验用药品的制备和处置制订了相应的GMP标准。在临床试验中药品的使用应与被批准的试验方案一致。在试验方案中，有专门针对试验用药品的处置和保存提供详细指导的章节。第十三项原则：确保临床试验各方面质量的系统和程序应得到贯彻，而这通常是申办者的责任。

综上所述，我们已复习了ICHGCP的指导原则，看到了它的发展历程和内容，也看到了ICHGCP指导原则的组成部分，还讨论了术语表在全球临床试验中起到的通用语言的角色。我们复习了ICHGCP目前的版本，并指出它是指导原则的最终版本。虽然经历了多次修订，最近的版本是1997年1月17日修订的，包括了一个“指导原则注意事项”的附录(1997年9月8日补充)。

第四讲机构审查委员会/伦理委员会Dr.AlanMoses

我是AlanMoses博士，是Joslin糖尿病中心的首席医生和资深副院长，辉瑞GCP培训项目的参与者。本章讲述的是机构审查委员会（IRB），或独立的伦理委员会（IEC）。这是一个重要题目，因为它是我们作为临床研究者工作中的核心问题。

临床研究的伦理基础主要来自于纠正历史上某些研究者所犯的罪行，对此有所认识很重要。从纳粹战争时期所犯的罪行，纽伦堡审判，到赫尔辛基宣言最终在世界范围内建立了临床研究的标准和伦理规范。这些标准仍在继续发展。我们面临的重大挑战之一是参与这个过程，发现问题并尽力解决，在人体试验研究中保护作为受试者的病人。

赫尔辛基宣言的成果之一是认识到涉及人体的研究必须遵守已被接受的科学标准，必须以可靠的实验室和动物研究为基础。这意味着并不是每一个研究设想都适合进行人体试验，我们需要深入分析其科学基础，要在开始设计可能给人类带来潜在风险的临床试验前就确定这个设想是有科学依据的。赫尔辛基宣言建立的安全措施之一是人体研究的方案需要由适当和独立的委员会，即机构审查委员会（IRB）或独立的伦理委员会进行评价，以审议、评价和指导。人体研究只能由有资格的研究人员进行。对受试者的责任总是落在具有医学资格的研究人员身上。这意味着，试验的主要研究者对入选受试者、实施临床试验、数据分析以及最后将资料转交给申办者或在医学杂志上发表负有最终的责任。受试者的权利必须受到尊重。这是所有人体试验的核心。我们必须认识到如果危害不可预知，应避免该试验。如果危害大于获益，应中止试验。如果在临床试验中发生意外的副作用，必须进行确认、讨论，试验可能被中止以避免更多人出现副作用。

研究者应保证任何发表之结果的正确性。不应发表不符合伦理规范的研究结果。目前，几乎所有医学杂志都要求发稿前提供该研究方案已获伦理委员会或IRB批准的保证。这是又一个保证受试者在人体试验中受到恰当对待的安全措施。

在人体试验中，研究的目的要与受试者潜在的危险相对应分析。这就引出了风险/效益比的概念，当然通常应该是获益大于风险。每一项试验均应仔细比较给受试者带来的预期风险和获益。我们认识到有些风险是无法预知的，当它们发生时，必须进行分析，如有不可接受的风险则须改变试验方案或中止试验。重要的是，对受试者的关心必须胜过科学和社会的利益。一会儿我们将回头再次讨论这一概念。

赫尔辛基宣言确定的一般性原则包括将伦理委员会定义为进行人体研究的法律和伦理方面的必需条件。实际上，伦理委员会的目的在于保护受试者、研究人员、申办者以及申办机构的权利。

当伦理委员会正常运行时，所有方面的权利都会得到保护，我们会对该临床试验更放心。试验方案在得到伦理委员会批准后，可以保证所申请的研究把受试者的潜在危险减少到了最低限度。还是风险/效益比的概念：如果风险低，获益会更大。受试者的风险必须与预期获益有合理的关系，我们再次强调风险/效益比，也与研究的重要性和可能得到的科学知识有合理的关系。的确，试验是否合理取决于试验的发现对人群的价值而不是对试验中特定的个体的价值。这里有一个明显的矛盾，一方面，我们让个体受试对象参加试验，尽力保护他们的安全，保障他们的权利，另一方面，我们进行临床试验并非是为了所入选的个体受试者的利益，而是为了人群和社会整体的利益。

伦理委员会必须保证挑选受试者是公平的。这意味着妇女和少数民族应被包括在试验中，以使所有人共同分享益处和承担试验的负担。研究中包括不同类型的对象还有另一个重要意义，即研究结果将可以被推广至整个人群，我们将在生物统计学和人体研究的讲座中再次讨论这些问题。

伦理委员会要求获得有效的书面知情同意并有记录。知情同意不仅只是一张纸上的签名，我们以后将在其他讲座中讨论这一点。知情同意是一个教育受试者和鼓励其参与的过程，不只是为了入选受试者，它亦保证试验的进行有始有终。知情同意是我们进行所有人体研究的基础。

一般性原则还包括要有充分的条款保护受试者的隐私，维护资料的保密性。这些保密的资料需要提交给申办者或管理机构审核，可能是在试验中或在资料已提交给管理机构过后。受试者应理解申办者和管理机构有权翻阅他们的详细资料，但他们还应了解这些资料不会提供给公众。重要的是，伦理委员会和试验方案中必须保证有恰当的安全措施保护可能的弱势人群，例如妊娠妇女、未出生的胎儿、儿童、有精神障碍者、因急病而不能常规完成知情同意者、昏迷者、阿尔茨海默病或其他形式的痴呆患者、以及另一组人群，包括犯人和军人。极为重要的是，应通过适当的文件对所有可能成为临床试验对象的人群进行保护，并审核入选他们进入临床试验的道德标准。伦理委员会也说明了研究者的义务。对所有的临床研究者来说,认识到临床试验实际上是研究者和受试者之间的伙伴关系非常重要。双方的权利均应明确并得到尊重。如前所述，试验设计中应尽可能使参加者的风险和压力最小。必须制定规定，确保对受试者的全程关心，不仅在特定试验过程中，而且在试验中发生任何不幸事件时，并延续到试验结束或受试者退出试验后。在受试者的风险逐渐明显或可能与试验获益不相容时，研究者有责任中止试验。许多大型临床试验设有安全数据监测委员会，他们会不间断地查看数据，以发现试验进行中的副作用或严重事件。实际上他们有权利中止一项正在进行的试验。研究者有责任发现不良反应并向伦理委员会和申办者报告，在某些情况下直接向管理机构报告。

这是关于伦理委员会第一部分的结尾，我们将继续详细讨论伦理委员会的构成及其责任。

机构审查委员会/伦理委员会（2）

在伦理委员会的第一部分中，我们讨论了人体研究的伦理基础，研究者对受试者所负的责任以及风险/获益比的概念。在这一部分中我们将更详细的讨论伦理委员会的结构和成员组成，以及它对研究者和研究机构所负的责任。一般认为一个伦理委员会至少由5人组成。这是由最近的ICH(国际协调委员会)GCP指导原则所规定的。增加成员常常是合适的，这取决于特定机构进行的特定类型的研究。伦理委员会应由背景不同的人员组成，这一点很重要。

伦理委员会里应有科学专家以便恰当地评价临床试验中常见的研究活动涉及的范围，应由当地不同性别，不同种族和不同文化背景的成员组成。这自然会有助于入选代表不同性别和不同少数民族及种族背景的受试者。并不是每个国家都需要具备这种多样性，了解这一点很重要。但如果是在美国新药临床试验申请（或IND）下进行一项用于药品注册的试验研究，则多样性就成为FDA接受该试验的一种要求。伦理委员会中应至少有一名成员是科学领域的专家。你们可能记得前面的讨论中提到，研究要有科学的基础才是合乎伦理的。伦理委员会中懂得科学的成员是真正可以决定科学上风险/获益比的人。委员会中至少有一人应是科学领域之外的专家。对此，我们将进一步进行讨论。重要的是，伦理委员会要有一名成员不受雇于研究所在的机构或该机构的附属单位，当然，参加该机构的伦理委员会除外。可能会需要在伦理委员会中增加与研究相关的特殊领域的专门人才，如神职人员、律师、社会工作者或代表受试者特殊的社会文化背景的普通人。贯穿审评的全过程，伦理委员会中的任何成员对试验方案均不应有利益冲突，因为这将导致研究机构和个人间的矛盾。当然，针对试验方案向伦理委员会提供专业陈述是适宜的。有时,伦理委员会可以根据自己的判断邀请其他专业人才帮助评价超出其成员专业知识的问题，或作为补充。这些顾问专家以提供资讯的方式参与这一过程，但不参与伦理委员会同意或不同意某一试验方案的投票。伦理委员会对研究机构中进行的研究负有什么责任呢？它拥有判定人体研究的伦理问题的权力。他们对该机构临床研究的所有相关活动进行评价，有批准、要求修改（以获得批准）或否决的权力。对以知情同意书的方式传达给可能的受试者的信息，伦理委员会可以批准或要求修改以获得批准。所有受试者均应有知情同意的书面文件，还应提供给受试者一个副本，除非伦理委员会因方案给受试者带来的危险微不足道而特别取消这一要求。例如，在临床试验中，对已获得的血液样本进行额外的检测，而且是在受试者匿名的条件下进行。伦理委员会有责任向研究者和研究单位以书面形式通报它批准、不批准或要求修改所提交之研究申请的决定。对试验方案的微小修改可以被委员会按快速或行政程序批准。伦理委员会要求修改的决定必须见于其会议记录。所有伦理委员会的会议均应有书面备忘录，并在机构中长期保存。如果伦理委员会决定否决一项研究，需要以书面形式向研究者通报做出这一决定的原因，并给予研究者回应的机会，使他们本人或以书面形式能进一步提供资料，以便伦理委员会重新考虑目前的决定。伦理委员会还应定期对已批准的试验进行回顾，其时间间隔可根据具体试验方案的风险程度决定，但不应少于一年一次。这也要求研究者提供研究进程和不良事件的书面报告。伦理委员会可监督或请第三方监督知情同意的全过程和研究进行的实际情况，以确保研究是按最初提交给伦理委员会的方案进行的。

对于伦理委员会，研究者应了解什么呢？当然，首先是委员会主席的办公室名称和地址，这便于与委员会联系、提交各种资料。研究者还需要了解伦理委员会的会议时间表，以便及时提交试验方案。迅速审评试验方案并给予研究者批准或不批准或需修改的书面意见是伦理委员会的责任。研究者应根据伦理委员会制定的详细说明向该伦理委员会提交文件，由此保证提交给该伦理委员会的试验方案的形式相同。这有助于伦理委员会的评审，并加快商议过程。研究者还需要有一份伦理委员会成员的名单，他们的背景以及委员会遵守ICHGCP的书面声明。这是药物临床试验申办者的要求。

所以，小结一下，我们已经讨论了伦理委员会的组成及其功能。伦理委员会是开展人体研究的基本条件，目的是为了保护受试者，研究者，申办者和研究机构，确保试验在符合最高伦理标准的情况下进行。除此之外，伦理委员会还是人体研究的伦理问题的论坛。新问题常常出现，我们需要权衡新的治疗方法的科学价值和风险，有时，要在未知超过已知情况下考虑如何进行临床研究。

这方面的例子可以包括基因研究和基因治疗，这是美国过去十年中非常突出的研究课题。对儿童或其他弱势群体的研究仍是个问题，在某些国家可能尤为如此，而且可能与某一特定的伦理委员会的观点有关，也代表了该委员会所在的研究机构的伦理学立场。安慰剂与活性药对照试验的概念是另一个有争议的问题。这个问题在最近的赫尔辛基宣言中被突显，有建议提出安慰剂研究不应被认为是道德的。最后，在临床试验中应用新技术，并最终用于临床治疗这一点常在社会中被讨论。但在临床试验时，它们通常最早是在伦理委员会的会议室中被讨论的。伦理委员会在指导人体研究中起到重要作用。他们审查人体研究的伦理问题，权衡新药物和新治疗获益的科学价值与这些治疗和药物可能对人类造成影响的风险。

这是伦理委员会对临床研究过程总的看法。

第五讲知情同意Dr.RobertRubin

我叫RobertRubin。在这一讲中，我们将学习获得知情同意的要素和步骤。其中，我们将回顾定义，着重谈一下涉及的步骤，指出可能会出现的特殊情况，并让大家理解知情同意的内容。最后谈一下文件的保存。

我们使用的知情同意的定义来源于ICH。其中知情同意被定义为一个过程，即某个人通过这个过程在了解了试验的所有相关信息之后，自愿表达他或她参加该项试验的意愿。我要强调其中两个词语："过程"和"自愿"。知情同意由书面的、签有姓名和日期的知情同意书来证明。过程和文件一样，甚至更加重要，但这两个基本条件均应具备。

在获取并记录知情同意时,研究者必须遵守相关法规的要求。研究者应按GCP的要求及源于赫尔辛基宣言的伦理原则去做。

在试验开始前,研究者必须得到伦理委员会的批文，批准知情同意书和其他提供给受试者的书面材料。这不是一个一次性的活动。在临床研究进行中常出现新的相关信息。相应的，知情同意书的修订需要再次提交给伦理委员会以获得再次批准，一旦批准，须再次征得受试者的同意。知情同意的目的是将研究者拥有的研究信息传达给受试者或他/她的合法代表。它要求受试者清楚了解风险、其他的治疗选择、可能的获益、个人的义务以及该研究是属“研究性质的”。必须强调，阅读和签署同意书不能确保受试者已理解了其内容。提供信息以保证受试者完全理解是研究者及其研究小组成员的主要职责。受试者必须被当作自主行为人对待。必须允许受试者做出自主决定，而没有受到胁迫，并且知情同意必须在任何研究相关的步骤开始前获得。知情同意不得包含任何放弃个人合法权利的文字。必须提供充分的信息。必须给受试者提供考虑选择和提出问题的机会。单独进行的知情同意过程必须保证被询问的个体充分理解正在进行的事情。研究者必须获得自愿同意，而且必须在研究中提供新的信息。

最后一步是提供受试者同意参加试验的文件证据。知情同意书必须获得伦理委员会的批准,最终由研究者对获得的同意负责。尽管它是这一过程的核心原则，但研究者并不一定是负责从受试者处获得知情同意的人，知情同意书并非一定要有研究者本人的签字作证，但这一文件必需要由进行谈话的人签字证明。

非常重要的是,所有口头和书面信息必须能被受试者理解，尤其是在这样一个强调在不同血统、背景、民族的人群中进行研究的时代。信息必须以受试者流利的语言提供。医学术语必须用非医学人士可以理解的文字清楚表述。必须提供给受试者知情同意书的副本。如前所述，如果需要修改知情同意书，需要再次得到伦理委员会的同意，并由已在试验中的受试者再次签字。

我们已经回顾了知情同意的定义以及这一过程的基本要素。我们将在其后的内容中探讨如何实施。

知情同意（2）

在接下来的内容中,我们将讨论一些不易获得知情同意的特殊情况。这些特殊情况是什么呢?

如果临床试验对受试者而言没有可预期的直接的临床益处，则该试验须在那些能亲自表示同意、并能在知情同意书上签署姓名和日期的受试者中进行。没有可预期的临床直接益处的试验只有在以下情况下，即由受试者本人提供的知情同意可能影响该研究目的的达成时，可在受试者的可接受的合法代表的同意下进行。另外,对受试者的风险必须非常低，任何负面影响应降到最小限度。该试验不应被法律禁止，而且，最重要的是，伦理委员会已给予该试验书面批准。

在紧急条件下，当受试者不可能预先同意时，应征得可接受的合法代表(如在场)的同意。如果无法找到可接受的合法代表，但若是从其最佳临床益处出发，该受试者仍然可以入选。其后必须尽快将试验告知该受试者和/或其可接受的合法代表，并签署书面知情同意书。当某个受试者只能在其代表的同意下参与试验，例如儿童或有严重精神障碍或痴呆者，仍然应按其能理解的程度告知试验内容。如有可能，该受试者应在知情同意书上签署姓名和日期。如果受试者及其代表不识字，在整个知情同意讨论中应有一位公正的证人在场。在受试者口头同意参加试验，或他或代表在知情同意书上签署姓名和日期后，这位公正的证人签名，证明全部试验内容已向该受试者或其代理人解释清楚。我们在这里强调的是获得知情同意时较困难的一些特殊情况。这不意味着知情同意的观念是不必要的。这里所提供的是确保个人自主权和参加研究的主动性的变通方法，目的是防止疏忽并确保受试者的权利受到保护。

知情同意（3）

在下面的内容中,我们将描述获得所需的知情同意的技巧。也就是我们将描述知情同意书中的内容要素。

首先，应明确指出试验包含研究的成份。应说明试验的目的。随机可能性和必要的试验程序，包括随访，必须作出清楚的说明。应明确说明试验的实验性部份，可能的风险和可能的预期获益，以及如果他或她选择不参加试验时可以选择的方法。应明确说明发生伤害事件时可以获得的赔偿。如果给参加试验的受试者提供报酬，也应予以指出。若有预期开支，应明确指出。应说明受试者参加试验是自愿的，而且非常重要的是，受试者可以在任何时间退出试验，这一点非常明确。

现代临床研究的关键问题之一是隐私问题。相应的，应在知情同意书中明确指出可以直接获取受试者医学资料的人员，并确保为其保密，以及一旦有新的信息将通知受试者和/或他或她的代理人。应在知情同意书上和单独一张纸上（如果受试者要求）记录作进一步通知时或在紧急情况下联系人的名单，应包括电话号码或e-mail地址。注明受试者可能终止试验的原因也很重要。应说明试验的预期时间，并指出大约有多少人参加试验。受试者应理解并同意，研究中收集的其资料将转化为试验分析的一部分，但其本人不会被单独指认；即使受试者退出试验，他或她的资料仍将被使用。一旦签署知情同意书，研究开始，随即普遍出现的一个问题是文件的保存。规定非常明确。每个版本的知情同意书的原件应与其批文一起放在试验文件夹中。已签字的知情同意书应和该受试者的试验材料或医疗记录放在一起妥善保存。ICH已通过法律，要求所有试验文件在获得最后一次上市批准后至少保存两年。实际上，我们应尽可能避免遗弃或销毁试验文件。如果你确实想这么做，你应首先就该事与试验的申办者协商。

在这一节中，我们已经回顾了知情同意的基本内容。我想总结成以下几点。首先，重点不在于知情同意书（尽管它是这一过程的必备部分），而在于其后面的哲理。我们希望将真实信息传达给受试者，以便得到和证明个人自主、自愿地同意参加试验。

我们已讲述了定义，描述了过程，而且很重要的是，我们也详细说明了其它特殊情况下可使用的知情同意过程。最后，我们向大家谈到知情同意书中内容的实际意义，还讨论了文件保管的问题。知情同意是合乎伦理的临床研究的核心，注意这一点的细节，必将在临床研究的完成质量上得到回报。

非常感谢你们的参与。

第六讲药品开发的分期

Dr.HonorioSilva

大家好，欢迎大家。我叫HonorioSilva，是辉瑞制药公司医学和注册事务部副总裁。我负责的地区包括非洲、亚洲、拉丁美洲和日本。

这节课程讲述的是药品的开发分期。第一部分，我们将探讨药品开发的总体状况。第二部分我们将分析药品开发过程中的不同时期。第三部分我们将重点讨论与药品安全性相关的内容以及总体开发进程。讲座结束时你们将清楚地看到：药品的开发是一个非常复杂的过程。它不仅必须证实药物的有效性和安全性，其结果还可以为疾病的治疗提供其他价值。

开发新药是一种全球性的努力。在这项事业中，作为一名研究者，你的加入，与其他研究者共同参与是非常重要的。在这整个过程中有严格的管理，而每个研究者所起的作用是最基本的。通过提高公众对新药有效性、安全性和价值方面的认识，你将为药品的开发作出巨大贡献。

为什么要开发药品？因为它是必需品。只要有治疗上的需求，就会有一组人和企业原意进行药品的开发。这些新的治疗方法是基于对疾病发病机制的了解和针对新发的传染性疾病。过去，这是一个被动的过程。但是现在，它是长期而计划周密的一种结果。首先是基于对药品真正的需求。其次是存在一个潜在的市场和存在对投资回报的可能。第三，药品的开发过程需要一段合理的时间才能完成。治疗上的进步是通过药理学、生物学、医疗仪器和手术方法的进步而体现的。

我们应该庆幸生活在这个世纪。如果我们出生在19世纪，我们的寿命只有39-40岁。在21世纪，人类的寿命已比原来提高了一倍，在一些欧洲国家现已达到75岁左右甚至80岁。这是因为生活水平的根本改善。其次，这样高的寿命也是因为人类对疾病有了更好的诊断方法以及对新药的使用。抗生素的发现和胰岛素的使用为人类寿命的延长做出了重要贡献。

新型的治疗药物的出现在改善生命质量的同时，也改变了疾病发展的自然过程。过去我们讨论有关组织药理学和细胞药理学，现在我们谈论基因药理学。我们对人类基因组有了更多的了解，便可以根据疾病遗传机制设计开发药品，这些药品将对以往治疗没有效果的人群起作用。其前景是非常乐观的。在未来的50年内，人类将成功地攻破那些曾经被认为无法或不能治愈的疾病。

药品的开发是个艰巨的挑战。因为药品的创新需要在有限的时间内完成。这是因为在开发过程中代价昂贵，利用资源很多。因此需要世界上不同地区的人群和研究者参与。另外，制药公司发现，他们必须联合起来，促进资源资本的利用，以保证研究的巨大进展。

药物经济学是经济学和医学领域的新兴学科。它正显得日益重要。由于药品制造有严格的规章，它的经济价值的体现是必须的，但医生和公众对此缺乏认识。由于缺乏认识而导致的错误的理解和观念，需要我们的努力加以改变。医生和公众应了解到，药品的开发是如何错综复杂而且充满了挑战。

尽管药品已遍布全球，但药品的销售分布并不均衡。这张幻灯片可以看到：每出售100美元的药品，其中大约有85%集中在三个地区：美国、欧洲和日本。在发展中国家，拉丁美洲、亚洲和非洲，药品的销售只占全球药品市场的14%。因此，制药公司的业务大部分集中在美国、欧洲和日本。

药品研发的主要资金来源是私人企业。一些学术机构参与开发，但真正的研发工作是通过医药公司来实施的。新药的发明主要源于美国和英国的制药公司。其次是瑞士、德国和日本。过去，日本生产的药品多在国内销售，后来只有少数药品进入西方。但是，ICH确定了一项原则：允许来自不同人群的资料共享。我们可以期待，将看到更多的来自日本的新药。

药品的研究与开发代价高昂。制药公司总收益的20%以上要用于药品的研究。这一百分比高于其他类型的高科技公司，比如太空工业、电子工业。总的来说，后两类工业用于研究的经费只占其销售额的4%。而制药公司要花费20%以上。

为什么研究如此昂贵？

因为每合成10000个分子，只有一个能够制成新药进入市场。

因为这一过程需要12-15年的时间。

因为预计花费需要3-5亿美元。

因为需要大约有3000-5000个受试者参加上市前的研究。

总之，我们可以说：药品的开发需要充足的经费支持，它代价昂贵，耗时很长。在下面的内容中，我们将分析药品开发的时期。

药品开发的分期（2）

这一部分我们将详细讲述药品的开发。我们将药品的开发分成三个阶段：基础研究阶段、实验或动物研究阶段、临床研究阶段。临床研究阶段还可进一步分成4段：第I期至第IV期。

基础研究中大量时间花费在分子的合成和寻找。然而，更多的时间将投入到实验阶段和人体的临床药理阶段。需要特别指出：临床药理阶段由两部分组成：治疗探索期（I期和II期）和治疗确证期（III期和IV期）。

在I期试验中，我们需要观察机体对新的分子是如何进行处理的，这个过程又称作药代动力学研究。我们还要了解新的分子对机体所产生的作用，又称为药效动力学研究。此后，我们进入第II期。在这期试验中，我们主要寻找一个合适的剂量，用它与安慰剂或与标准药品进行比较。第III期的研究将扩展至另一些人群：老年病人、伴有其他疾病的病人和其他人群。在第III期结束时，我们将综合所有的信息，提交给每个国家的管理部门的以便获得批准。这个过程需要花费1至2年的时间。当药品最终进入市场后，开始第IV期试验。这期试验的主要目的是进一步认识新药的有效性和安全性。第IV期是没有时间限制的，但如果研究人员缺乏创造力，对产品缺少新知识，会使研究受限。

药品研究，在实验药理学和临床药理学阶段都要严格管理。目前，ICH有明确的指南，指出在临床药理阶段和实验药理阶段如何评估药品的安全性，指南也特别指出了如何评估一个新药在临床上的有效性。

药品评估的新指南定期发布,并说明如何根据人体不同的发病机制设定相应的新药评价标准。同时也发布有关药品质量的指导说明。在GMP方面，也就是开发阶段的后期，即III期即将结束时，我们已拥有了一个产品，或多或少地知道了它的有效性和安全性。在这个阶段，我们也知道了如何大规模生产该药品并在一定时间内保证药品的质量。开发一个药品所需要的时间在增加。过去是8年开发一种药品，现在大约需要15年。这15年中，有6年的时间投入在实验药理阶段，7年的时间投入在临床药理阶段，有2年甚至更长的时间是报批期。

随着越来越多的疾病被人类认识，同时作为一个药品其治疗以外的价值也被更好的了解，临床药理学时期在延伸。因此，我们所面临的挑战是：如何在最短的时间内开发一个药品，因为，药品的专利在实验药理研究的开始阶段已经生效。专利保护期持续18-20年。在此期间，没有其他人被允许生产这种药品。因此，药品开发和管理当局对药品的批准过程要快马加鞭，以使产品在最短的时间内进入市场。

让我们仔细地看一看有关实验药理学的具体内容。当我们在实验阶段评价一个药品时，我们首先要了解药品能否为生物所利用，在不同的种系中，是否可以通过不同的途径被很好的摄取吸收。我们不仅要知道其药代动力学和药效动力学情况，而且要知道其实验毒理学、急性毒性和慢性毒性作用以及潜在的致畸和致癌情况。所有这些信息都被收录在一个叫做在研新药（IND）的文件中。这个文件提交给美国FDA和欧洲国家的管理部门，以获得在人体中开始临床研究的许可。获得正式批准后，日本、美国、欧洲的制药企业和管理部门之间就会加强有关新药信息方面的沟通。IND以后，甚至药品的研究开发计划被批准以后，仍然继续这种沟通。沟通的结果会反映在III期的讨论和计划修改上，FDA和欧洲管理部门就临床研究计划提出进一步的建议，会成为该药被批准的一个条件。

在III期工作完成时，我们已准备好一套包括实验阶段和临床阶段的研究资料用以向管理部门提出新药申请（NDA，欧洲称为MAA）。这一程序大约需要2年时间。一旦药品获得批准，那些包括药品的安全性和生产报告的信息就可以交流。新的适应症会被提交，医学界会对这些新信息高度关注。总之，在一个新产品的生命周期中，制药企业和管理部门之间总会存在一种持续的互动。

我们在这张幻灯片中看到一个倒漏斗样的图表。它代表了药品的开发过程。10,000分子合成之后，只有一个最终经历12-15年的时间进入市场。10,000合成分子中，只有1000个进入实验药理阶段，当中有10个进入I期。

I期是首次在人体内的药代动力学和药效动力学研究。30%合成的分子在I期被淘汰，只有7个进入II期。三年后，这些中的2个分子将进入III期。只有一个最终被管理部门批准。它证实了药品开发是如此精制、复杂且耗资高昂。这张幻灯片显示了药物在实验药理阶段是如何被淘汰的，同时也显示了候选药品在II期和III期阶段因为无法充分展示其附加价值而如何被淘汰。

让我们再仔细地看一看每一个时期。I期是药品在人体内的第一次试验。药物试验通常在健康的志愿者中进行。这些健康志愿者来自与研究单位有关的医学学生、药学院学生、生物学学生或此领域以外的健康人。这些临床研究在经选择的临床药理研究单位实施，这些单位分布于世界不同地区。主要目的是探寻药品的安全性。也就是说，药物对机体以及机体对药物的作用在安全性上的影响，也就是药代动力学和药效动力学。正如前面所提到的，30%的药物进入I期后淘汰,是因为它们或者有生物利用或摄取方面的缺陷，或者因为它们的耐受性较差。

有了I期的结果，研究准备进入II期，也被称为治疗探索期。II期时我们去证实用来治疗特定疾病的药物的有效性。我们也可以与作用肯定的标准药物组或安慰剂组进行比较，观察疾病的反应情况。我们已经认识到，许多情况下安慰剂效应很强。比如疼痛就有很高的安慰剂效应，抑郁也有较高的安慰剂效应。这些疾病以及其他类似疾病，需要安慰剂对照研究，以确定新药相对于安慰剂的疗效和相对于现有治疗的价值。

II期研究可使我们观察到短期的安全性和剂量范围。这正是需要临床研究者才智的地方。实际上，临床药理学家要用约300-500名相对较小的病人群决定一个药物在其最佳剂量范围内的安全性。

请记住，我们需要将足够的临床评判指标和合格的研究人员结合起来，才能确定一个合理的治疗剂量。因为小剂量的药品低毒性但无效。另一方面，强有效的剂量会产生高的毒性。因此，要在有效性和安全性方面找到一个适度的平衡点。从I期和II期研究中得到的这些平衡参数将被提交到管理管理部门以设计第III期研究。

当我们讨论III期研究时，我们必将涉及到全球开发的主题。世界许多地区参与药品开发。药品的开发需要加速进行并且投资巨大。这个阶段又被称为治疗确证阶段。它是由大规模临床试验组成，与已确立疗效的药物相对照，这些临床试验被用来证明新药的有效性和安全性。为此，数千名的受试者将参加研究，包括不同的人群，比如已服用其他药物的合并有其他疾病的人，由此我们可以了解到药物的相互作用。这些研究通常是对照研究，对照组选用安慰剂或对这种疾病有确定疗效的通用治疗药物。III期试验使我们能够很好的了解当药品用于大规模人群时的作用效果。研究报告最终将提交给管理部门，如果被批准，下一期的研究，即IV期研究可开始。

IV期没有预设的终点。新药研究仅应该终止于我们不再需要寻找其有关的新信息，或者研究人员缺乏创新能力。从根本上讲，IV期试验是要将所研究的药品与同类型的其他药品加以区别。研究还比较药物的有效性并证明该药在药物经济学方面的益处。IV期研究永无止境，你可以成为活跃的IV期阶段的研究者，只要你认为药品上市后需要继续了解其有效性和安全性以及其附加价值的详细情况。

我们已经回顾了药品的开发。在下一节，我们将分析有关药品开发中安全性的不同方面。

药品开发的分期(3)

我们下一步详细讨论有关安全性方面的问题，包括在药品开发整个过程中的安全性评价和上市后的安全性评价。

治疗用药物有益但也有一定风险，即使用这些药物有发生不良事件的危险，因此，在药物的开发过程中评价其疗效和安全性是极其关键的，疗效与安全性应分别评价。

制药公司和管理部门不断的互动，在将药品应用于整体人群时观察不良反应的发生以确定其安全性。虽然难以置信，但目前还没有在药品上市后评价药品安全性的标准，这意味着制药公司和管理机构、医学界和不同国家的研究人员必须保持合作的精神，在药品上市后共同努力，不断认识药品的特性。

这样做的原因何在？从I期到III期试验入选的病例数仍相对较少，只有大约5000名受试者参加了这些短期的对照临床试验，且他们是根据严格的入选和排除标准选择的病人。有些人群根本就未被研究，例如儿童、妊娠妇女和老年人。一些病人在使用其他药物治疗的或已患其他疾病,他们接受的新药其剂量实际上可能高于或低于人群的推荐剂量或尚未被研究过。这可能会导致不良反应，而在临床研究阶段未被发现，如果其发生的机率为1/5000或1/10000。这方面的研究称为上市后监测。上市后监测的目的是发现和确立不良事件，并确定其诱发因素，从而评价在实际临床使用中新药的危险性和安全性状况。除了评价疗效外，也可以发现药物的新的治疗作用，上市后监测是IV期中的一部分，也是临床研究全过程中的一部分。

我们现在看一下与一种药物有关的不同类型的不良事件，有A、B和C三类。A类不良事件是最常见的。如果发生率超过1％，则为常见的不良事件，通常不良事件与剂量有关，与药物的作用方式或药理学机制有关，且是时间相关的。暂停使用药物时副作用消失，再用药后副作用又再次出现。A类不良事件常见通常出现于临床研究时期。B类不良事件较少见，发生率少于1/1000。在这些病例中未确定其诱发因素。通常的机制是由于过敏，免疫因素或异质性，可能与使用药物的时间长短有关，虽然有时也不一定如此。因此B类不良事件更难诊断和认识。C类不良事件是一种新的类型，其特点是与药物有关的某种病患发生率增加。例如，在儿童服用阿司匹林控制疱疹感染时，出现了脑病和肝功能衰竭的增加，另外一个例子是在使用缓解鼻塞药物的年轻女性中脑卒中的增加或服用降低食欲药物时心脏瓣膜病的发生率增加。这些不良反应发生在长期用药的离散人群中，其原因不明。目前尚未明确药物在不良事件的发生中的作用，可能很小但仍存在。C类不良事件的研究最少，对其了解最少，但其频繁出现是叫停用药的原因，这类不良事件甚至可以导致药品撤出市场。

我们如何发现不良反应呢？A类不良事件非常容易检出，因其在临床研究阶段或其后的研究中出现，在某些欧洲国家要求的上市后监测研究中也可检出。我们可以通过自主发表的医学报告或提供给管理机构或制药公司的报告了解它们。对药物作用机制的实验研究也可发现和确定不良反应，因为它们之间有相关性。检出B类不良事件相对复杂一些，常通过自发报告发现，或通过处方/事件监测（PEM)分析或病例对照研究或对西方国家拥有的药物数据库进行分析而获得。C类不良事件较少见，更难以检出，在病例对照或队列研究中可以发现。通过分析比较接受该药和未接受该药的人群的大型数据库也可以检出这类不良事件。最后，通过处方/事件监测系统也可检出C类不良事件。不管是哪种情况，作为研究者，你的作用是非常重要的，因为对一个不良事件及时和完整的报告，可以使制药公司和管理机构之间建立良好的互动以确定不良事件的可能关联性。在这张幻灯片中，让我们看看开发药品和生物制品与开发其他的医疗仪器和术式之间的差别。请注意他们之间有很大的差异。由于对药品和生物制品开发的管理很严格，所以必须完全符合对其科学性的要求。因为没有有力的投入，对医疗仪器和术式的研发管理较少，为研究误差留有的余地更大。制药行业是世界上管理监控最严格的产业。为了努力开发挽救生命的新药，制药公司和管理部门不断保持互动，以保证药品的疗效和安全性。

药品的开发是一个非常复杂的过程，需要判断疗效，观察安全性和其他价值，这都是这个过程的重要支柱。作为一名研究者，你是全球参与药品开发的重要一员。对研发过程有严格的管理，需要你们的合作，以做出正确的医疗决定，并准确地确定不良反应。你们对药物研发的贡献在世界上任何国家都是很关键和重要的。

谢谢大家！希望你们继续下一步的课程，再见。

第七讲临床试验设计Dr.GuillermoRodriguez

在这一讲中，我们将要讨论的是临床试验的设计。20世纪最重要的科学成果是运用科学方法揭示自然的奥秘。用这种方法，我们可以对上个世纪遗留的科学问题找到答案。

科学方法的应用需要对一些自然现象提出问题。一旦我们提出问题，下一步就是提出一个假设，假设能够解释该现象存在的原因。当你有了一个假设后，你就可以进行下一步：提出一个问题能够证实该假设。然后我们可以进行到最重要的一步：制定一个最合适的试验设计去回答这个问题。针对问题我们主要有三类设计方式。第一个类型是描述性试验。这类试验主要是形成假设。它并不回答任何问题。第二类是分析性或观察性试验，借此我们试图建立原因和结果之间的联系。第三类，这也许是我们将花费时间最多的一种类型，是实验性试验，我们将通过它证明有效性和安全性。这张幻灯片显示的是通常意义上临床研究的各种类型：科学性试验，观察性试验和实验性试验。这是根据研究者在试验中采取的行动划分的。我们或者观察自然状态以发现一些联系，或对发生的事情进行描述，或者采取干预行动，这种情况我们称为实验性研究。观察性试验又可被分成两种：描述性的和分析或解释性的。描述性试验。例如：病例报告，系列病例报告，横断面研究，调查研究，主要是描述自然的状态。这种类型的研究的重要性在于，我们对人类疾病认识的大部分信息来源于此。分析或解释性试验。基于生物统计学的应用，我们可以在危险因子和疾病的关系上找到答案。它们可以是病例对照研究，队列研究，或者是自然性实验。最后，实验性试验。期间，研究者主动干预试图改变疾病的过程，试图了解治疗措施是否有效和安全。这类试验也可分成两大组，即临床试验和荟萃分析。在本次讲座的最后部分我们将简要讨论它们在方法学上的优劣。描述性试验对形成假设很有用处。它们不会给你肯定的答案，但它们简单易行，费用低，基本上能够提供关于人类疾病特征、医师的个人经验、无法解释的现象以及创新的治疗方法等的大部分信息。这些试验不能用来建立因果关系；然而，我们所拥有的大部分有关人类疾病的信息都来自该类试验。最常见的描述性试验的类型在幻灯片中说明。病例报告通常是了解一种新疾病的开始。举一个很好的例子，自有关AIDS的第一份报告，我们从孤立的病例描述中开始了解了该疾病。临床系列病例报告通常来自医院记录的回顾，我们从其中寻找接受过治疗的患有某一特定疾病病人的信息。最后，我们可以进行人群研究和调查研究。我们可以通过不同类型的研究得到不同疾病特点的信息。分析性试验是不同的情况。在这些试验中，我们采用科学方法和统计学方法去寻找不同疾病的病因，病原学，预后，更好的诊断方法或试验性的治疗。此时，研究者以观察自然状态为主，而不是去控制治疗。我们不分配被观察的对象。我们可以回顾过去，在这种情况属于病例对照研究，或可以研究现在，它属于横断面研究，或者可以向前观察，即队列研究。Meta分析（荟萃分析）主要比较暴露与非暴露在特定危险因子下的群体，使用统计学方法以建立可能的因果联系。病例对照研究,作为分析性试验的一部分，是从疾病出发来看危险因子。我们由患有疾病的病人找出有可比性的对照组，回顾过去以了解是否曾暴露于某些危险因子。它由病例，即患病的人开始，从疾病向后寻找到危险因子。对照组和研究组来自同一人群，我们试图确定这两组人中有或无危险因子。这种联系由统计学中比数比（OR)决定。如果比数比大于1，我们可肯定有联系。如果比数比小于1，则没有这种联系。

病例对照研究的优点是什么?这类研究是有效率的,它们用一相对容易的方法收集病例，我们可以用它来研究那些不常发生的疾病。病例对照研究没有队列研究存在的问题，因为它不必等待数年才能得到答案。答案可以很快被发现。它对研究少见疾病特别有用,尤其是对建立有关问题起因的假设。这类研究花费少，但是它们有一些缺点(劣势)。首先，有时很难保证在病例和对照之间有可比性。因为是回顾性观察,所以有时在的确保两个组暴露的可比性上出现困难。可能需要多个对照人群来验证观察结果是该研究的另外一个问题。

在队列研究中，我们采用相反的方法。我们从危险因子出发到疾病。我们选择一个暴露在危险因子中的人群，然后跟踪这个人群（前瞻性）,有时需数年。在最后，我们评估结果。我们试着去确定是否那些暴露于危险因子中的人群比未被暴露人群有更高的发病率。时常是研究开始数年才能得到结果。这些试验较病例对照研究花费高。在这个试验类型中联系由统计关系中的相对危险决定。正如病例对照研究一样，在队列研究中，如果有肯定的联系，相对危险度必定大于1。队列研究有它们的优点。因为群体从开始就被跟踪,所以暴露的数据能更容易获得。研究将会显示谁被暴露和谁没有。队列研究较病例对照研究更充分,虽然他们也有一些缺点(劣势)。首先，在选择队列方面可能有选择偏倚。队列研究的另一主要问题是失访的重要影响。因为许多受试者在队列研究中失防。它还有一个问题是在研究期间受试者的特性可能有所改变。也许某些曾暴露于危险因子中的人改变了他们的行为而不再暴露在危险因子下。或在研究初期未暴露在危险因子下的人在研究期间暴露于危险因子中。此外，诊断标准或方法方面的改变也可以导致监测偏倚。因为科学的进步，我们可能有一个新的检验来诊断在队列研究期间出现的疾病，由此可能完全改变我们在研究中使用的入选或排除受试者的标准。这类研究最重要的问题是它们需要数年才能完成。相比于病例对照研究它们通常很昂贵。这张幻灯片比较了病例对照研究和队列研究。病例对照研究是回顾性的，而队列研究是前瞻的。所用的判定指标在病例对照研究中是比数比（OR)，而在队列研究中是相对风险度。病例对照研究花费较低，队列研究花费较高。病例对照研究所需样本较少，队列研究所需样本较大。最后，病例对照研究是从效果到起因，而队列研究是从起因到效果。

横断面研究或患病率研究的描述性比分析更强。在这个类型的研究中，我们注重现在。我们不前瞻或回顾。建立一个暴露于特定的危险因子中的总体,而且根据结果的有无对人群进行分类,尝试决定异常的流行程度。其次要目标可包括决定这二组中存在什么危险因子。这类研究时常继之以另一个病例对照研究,因此它们通常被视为病例对照研究的种源研究,在病例对照研究的基础上我们就能根据统计分析而试图定是否危险因子和疾病之间有联系。

横断面研究的优势:它们有效率；所有的信息可以马上收集到;你不须为一个回应等候数年。横断面研究可以在不同时间点上被重复,综合这些结果可确定疾病的表现特点。横断面研究也有一些缺点:受试者选择偏倚。研究的群体真的具有代表性吗?真的随机吗?受试者的回应也是一个问题。如果受试者没有充分的回应,可能是该人群不能代表所要研究的人群。缺乏受试者的合作会破坏在一个人群中决定特殊问题出现或缺失的研究的设计和效果。有效的研究需要至少百分之八十的回应率。在这些研究类型中不总是能确定时间次序关系。是否暴露发生在问题出现以前还是以后总是有争议的。这是个在这些研究类型中未能处理的问题。