2022晚期不可切除肝癌的综合治疗（全文）

2022晚期不可切除肝癌的综合治疗(全文)讨论我国肝癌患者手术指征包括肝脏功能相对较好的CNLCIa期、Ib期以及Ha期肝癌患者；就CNLCUb期肝癌的患者来说,若是肿瘤只在相同的一侧，可以在同一时间内切除一定区域中全部的病灶［1］。限制手术的主要因素包括肝内多发病灶或病灶巨大、肝内外转移、癌栓侵及大血管、肝功能不全、余肝体积不足等［1,4］。对于晚期多发肿瘤或者存在肝外转移等进展期肝癌，按照现阶段的数据和指南，几乎没有任何手术的可能或能够根治性切除的几率较低［1］。随着靶向治疗、免疫治疗和肝动脉灌注化疗(hepaticarteryinfusionchemotherapy,HAIC)不同程度的发展,人们开始尝试采用综合治疗的方式去寻求进展期肝癌的手术机会。Zhang等［8］的研究中,831例不可切除性肝癌患者接受TACE治疗，43例治疗有效接受肝切除术，术后五年生存率为26%(P=0.019)o现有研究尚无法证实哪一类不可切除肝癌患者通过综合疗法可获得较好疗效。本研究6例综合治疗有效的患者多为合并门静脉癌栓或肝内多发转移。其中，门静脉癌栓患者在TACE联合全身治疗中显示出不错的治疗效果；肝内多发转移患者在综合治疗中，以治疗前后的病灶数量差异和病灶直径差异作为疗效判定依据显示综合治疗有效。合并脉管癌栓患者在转化治疗后评估降期或CNLCffla期，可将手术切除作为治疗方式。对于晚期肝癌患者，综合治疗方案目前尚无明确存在统一指标，不同研究的综合治疗后成功实现手术率存在差异［9,10,11］o但是总体趋势是联合治疗转化率高于单一治疗，局部联合系统治疗有效率高于局部联合局部或者靶向联合免疫。本研究选取的6例成功实现转化手术患者采用的策略主要为系统治疗联合局部治疗为主，其中3例患者采用局部TACE联合靶向和免疫治疗方法。全身治疗与局部治疗的联合能够取得比单一治疗更好的效果，一方面可能是由于联合疗法的治疗机制具有协同性，另一方面可能与联合疗法使局部病灶得到抑制或消除，降低了患者的全身肿瘤负荷有关。三联+四联的治疗方案在临床实践中的良好效果对晚期肝癌治疗方法选择具有良好的导向作用。晚期肝癌患者综合治疗时间一般建议4~6周期，如果超过半年必须对患者治疗效果进行全面评价，并探讨是否需要采用其他治疗方案。在Tomaseuo等［9］的研究中，对纳入的中晚期肝癌患者平均进行了6个月的仑伐替尼治疗，手术时机选择在最后1次治疗结束后1~8周，术后未见明显并发症。笔者认为，晚期不可切除肝癌患者在分子靶向治疗、免疫治疗、组合治疗后实现了降期和转化效果，建议行积极的手术切除，一方面经过全身系统的综合治疗，可增加免疫激活T细胞接触新的肿瘤抗原的机会［12,13］,另一方面肿瘤处于影像学CR阶段，及时清除坏死或有活性的肿瘤细胞可达到病理学诊断标准［14］。本组6例患者手术时机选择主要基于以下条件：(1)肿瘤病灶经过mREST标准评估应达到PR,手术可能带来获益更大；(2)AFP较前明显下降或治疗前后AFP未见明显异常升高；（3）门静脉癌栓失活退缩；（4）手术切除可达到R0切除-宽切缘、R0切除后可保证足够肝功能；（5）无其他手术禁忌证等。综合治疗之后，6例患者的肝脏原发性肿瘤细胞数量显著减少，病灶体积大幅萎缩、肿瘤组织中心坏死，满足PR效果。在原发性肝癌肿瘤标记物下降幅度评价方面，通常以AFP作为识别特异性肿瘤的重要标记物，6例成功实现手术切除的患者在综合治疗过程中，肿瘤标记物AFP呈现明显下降或较前未见明显升高。多因素分析研究表明，术前AFP过高（＞1085pg/L）是影响肝切除术后早期死亡率的独立危险因素［15］。常规肝癌手术切除的方式主要为解剖性与非解剖性切除两种形式，国内专家在手术切除方面认为在切缘为阴性的情况下，以解剖性切除为主；肝功能损失较大和残余肝脏体积（futureliverremnant,FLR）不理想的患者，可行非解剖性肝切除［16］。不可切除的肝细胞癌降低分期后再切除手术治疗应该按照常规肝癌手术切除的标准进行。本组6例成功实现手术切除治疗患者，手术方式的选择以解剖性肝切除为主，其中病例1采用腹腔镜左半肝切除术，病例2采用腹腔镜肝方叶切除+胆囊切除术，病例3采用剖腹左肝联合肝段切除术，病例4采用腹腔镜肝vn段切除术+胆囊切除术病例5采用剖腹左肝联合肝段切除术+肝多发肿物微波消融术，病例6采用剖腹右肝联合肝段切除术。晚期肝癌患者经综合治疗达到手术指征后，还应综合考虑患者是否能够从手术中获得更多生存益处。Fan等［17］研究了360例经过TACE治疗的不可切除的晚期肝癌患者治疗过程，其中有65例患者经过综合治疗后达到手术指征，占比为18.1%,五年生存率达到了56%。本研究中，综合治疗后患者手术术中无大出血发生，术后并发症分级最高为I级，无住院期间死亡，同常规肝切除术相比，综合治疗后的肝癌切除手术，在手术时间、术中出血量、术后并发症发生率等方面均无明显差异，这也进一步证明了肝癌综合治疗后切除是安全、可行、有效的治疗方案。综上所述，晚期肝癌综合治疗为患者带来一定生存获益的同时，具有一定的安全性及可靠性，给晚期肝癌患者提供了重要治疗手段。本研究缺点在于病例数量相对较少，无对照分析存在，研究结果仍需更多循证医学证据的佐证。摘要目的探讨综合治疗对晚期不可切除肝癌治疗的疗效及安全性。方法回顾性分析2018年11月到2020年12月在北京协和医院就诊的,初治不能根治性手术切除的，而应用综合治疗的34例原发性肝癌患者的临床资料。结果34例患者均按计划完成了综合治疗,无严重不良事件发生。其中6例患者治疗效果评估为部分缓解，成功接受了手术；7例患者治疗效果为疾病稳定，无明显进展；21例患者治疗效果为疾病进展。结论对不同患者应用综合治疗能够使一部分患者实现转化手术获得根治性切除。肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，包括肝细胞癌、肝内胆管癌以及肝细胞癌-肝内胆管癌混合型三种类型，其中肝细胞癌是原发性肝癌的主要病理类型，约占原发性肝癌的80%［1］o目前全球范围内每年约有841,000例新诊断病例和782,000例死亡病例［2］,在我国是第四位常见恶性肿瘤，第二位肿瘤致死病因［3］。目前针对此病可选择的治疗方式很多，包括手术切除、局部治疗、放疗、化疗、靶向治疗及免疫治疗等［1］。手术是目前最常用的潜在根治性治疗方式，但只有20%~30%的患者能在早期对肿瘤进行根治性手术切除［4］。在对晚期肝癌患者进行治疗时，应将改善患者生存状态和远期治疗效果作为目标。本文分析近年来北京协和医院收治的进行综合治疗的晚期不可切除肝癌患者的临床资料，总结综合治疗经验报道如下。资料与方法一、一般資料回顾性分析2018年11月到2020年12月期间在北京协和医院就诊的，不能通过手术根治性切除，而应用综合治疗的34例原发性肝癌患者的临床资料。纳入标准：(1)根据2019年卫健委发布的原发性肝癌诊疗规范的原发性肝癌诊断标准，诊断为原发性肝癌[1]；(2)通过CT、MRI、正电子发射计算机断层显像(positronemissioncomputedtomography,PET-CT)等影像，结果显示其属于无法根治性切除的晚期肝癌；(3)具有详细准确的病情资料。排除标准:(1)在综合治疗前，既往接受过手术、免疫、靶向、放疗、化疗等治疗方式；(2)缺乏详细准确的病情资料。所有患者均经多学科综合治疗协作组(multi-disciplinarytreatment,MDT)(肝脏外科、肿瘤内科、影像科、放疗科、介入科)讨论后确定治疗方案，手术均由同一手术团队完成，所有患者治疗方案的选择均获得了患者或家属的知情同意。在综合治疗的34例患者中，男30例，女4例；年龄(56.3±9.7)岁；体质量指数(bodymassindex,BMI)为(23.3±2.9)kg/m2;合并高血压9例，糖尿病7例,支气管哮喘1例，冠心病1例，肾结石1例。34例患者不可手术切除的因素主要有：肝外转移10例(29.4%);多发肿瘤20例(58.8%);门静脉癌栓8例(23.5%),其中门静脉癌栓合并肝外转移2例，门静脉癌栓合并多发肿瘤2例。肝癌分期(ChinaLiverCancerStaging,CNLC):Hb期18例；IHa期6例；Bb期10例。综合治疗前的检查在进行综合治疗之前均进行详细的检查，需要的情况下，还要进行多项学科诊疗，挑选出和肝癌最适合的综合治疗方法。检查评估包括：年龄、性别、腹部增强CT、腹部MRI平扫+增强+DWI（diffusion-weightedimaging）、PET-CT（必要时）、血液学检查指标（血常规、血生化、凝血、肿瘤标志物、肝炎指标等）、肝功能分级（Child-Pugh分级）、病理诊断、既往病史、合并症等；在肝癌治疗过程中多次行MDT讨论决定是否适合综合治疗、综合治疗策略以及治疗时机等问题。三、 综合治疗方案针对不同的晚期肝癌患者，经过MDT精准评估，采取不同的综合治疗方案。11例应用经导管肝动脉化疗栓塞（transcatheterarterialchemoembolization,TACE）+靶向+免疫治疗；5例应用TACE+靶向+免疫+射频消融治疗；3例应用TACE+靶向治疗；5例应用靶向+免疫治疗；2例应用TACE4-靶向+免疫+放疗治疗；1例应用TACE+靶向+免疫+射频消融+放疗治疗方式；1例应用TACE+靶向+射频消融治疗；1例应用TACE+免疫治疗；3例应用TACE+射频消融治疗；2例应用TACE治疗。四、 手术在进行综合治疗之后，症状能够得到显著减轻且经过MDT评估能够进行肿瘤根治性切除的患者，手术时间为综合治疗的最后一次完成后的4~6周。3例患者采用腹腔镜手术方式，3例患者应用剖腹手术治疗方案。记录术中情况(手术方式、手术时间、出血量、是否输血、肝门阻断时间)，术后恢复过程(拔除引流管时间、恢复饮食时间、住院时间)，术后并发症情况及术后病理学分期[5];另外，对患者术后相关并发症情况，应用Clavien-Dindo标准进行评估分析[6]。五、观察指标(1)在对综合治疗效果进行评估时，按照修订实体瘤疗效评价标准(modifiedresponseevaluationcriteriainsolidtumors,mRECIST),分为完全缓解(completeresponse,CR)、部分缓解(partialresponse,PR)、疾病稳定(stabledisease,SD)、疾病进展(progressivedisease,PD)[7]o在对患者治疗效果进行评估时，要求每隔8~12周实施CT检查。(2)采用门诊随访以及电话随访方式，与患者和患者家属进行沟通交流，了解患者的生存现状，及时发现患者治疗不良反应。总生存期(overallsurvivalzOS)指肝癌的确诊时间到最终的死亡时间或末次的随访时间；无进展生存期(progressionfreesurvival,PFS)指自肝癌确诊开始到肝癌进展或者到末次随访时间。随访时间截止于2020年12月。结果一.综合治疗疗效评估6例获得PR(图1,2),7例获得SD,21例获得PD。

S1統例1嫁合治竹前后的影像］A.1B显示愚者治疗前左肝巨大占位，范EB约9.9cmx17.9cmx8.3cm,考电肝1#伴门停脉1C.ID稣同者街后魅肝》©1呻缩小，±8B»»tai）S«8Q2病例5综合治疗的后的影像2A.2B显示患者^疗前肝内多发辑移，门静脉左支建栓，淋巴结转移（箭头）；2C.2D显示患者治T7后肝内原獄i.转移灶絞前缩小，门0瞅1#栓未见，淋巴结转移较前缩小（箭头）二、术中及术后情况6例综合治疗后成功行手术切除（表1），其中3例行腹腔镜手术，3例行开腹手术。手术时间（249.3±43.5）min,肝门阻断时间（20.0±22.4）min,术中出血量（250.0±150.0）mlo1例患者输血红细胞4个单位、血浆400ml、血小板1个单位；1例患者输血红细胞1.5个单位、血浆400ml。术后患者住院时间（7.3±1.4）d,引流管放置时间（6.0±2.1）d，其中1例患者术后未放置引流管；恢复流质饮食时间（3.2±0.7）d。术后病理：4例手术后病理学评估为病理学部分缓解（pathologicpartialresponse,pPR）;2例术后病理学评估为病理学完全缓解（pathologiccompleteresponse,pCR）。表1咧塚合治疗有效患者的临床资料■倒firmAfpg/rnl)•*a(cm)*・!!■S).5T法TACCAMWI6AFPEF抑?IBsra1€050017.91mbM仑伐•気.fi7103PR网22026愛>3D»HIX3Be卡H焼•研.A230p«3IS624Im细仑爆■巨•&66Mg4nwZS1DIMetwe**；■C•炎■a21阳PCR55心3DM!玛脸■尼料田■钊■戯f