第14章浸出制剂3课件

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第十三章生物技术药物制剂

第十四章……….

第一节概述一、生物技术的基本概念

生物技术药物是指采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需要的药品。利用DNA重组或其他技术研制的蛋白质或核酸类药物。体内合成体外合成生物组织的提取物二、生物技术药物的研究现状1.多肽类、与蛋白质类药物人胰岛素人生长激素干扰素降钙素人促红细胞生成素2.有机化合物类氨基酸抗生素核酸多糖等三、生物技术药物存在的问题1.存在问题1)结构复杂，性质特殊，对酸碱敏感，体内外均不稳定，极易变质。2)消化道给药不易穿过胃肠粘膜，注射给药顺应性不好。2.引起变质的主要原因：维系具生物活性的蛋白质空间构象的作用力发生变化。1)共价键引起的不稳定性：水解(O=C-NH2);氧化(S-S/OH-,Cu++);外消旋(C*.OH-);S-S断裂及交换。2)非共价键引起的不稳定性：聚集、沉淀、吸附、变性5聚乙二醇:高浓度，低温保护剂6大分子化合物：空间隐蔽；提高黏度；包合吸附7His、Gly、Glu、Lys的盐8金属离子：Ca、Mg、Zn，etc.空间稳定三、固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺

1.冷冻干燥蛋白质药物制剂

考虑的问题：

①适宜的辅料对稳定性和冷冻过程参数的影响

②温度对溶剂的影响导致制剂pH和溶解度发生变化

③冻干保护剂的选择：甘露醇、蔗糖、L-糖苷

④严格控制产品的含水量

2.喷雾干燥蛋白质药物制剂

缺点:损失大，水分含量高第三节蛋白质类药物新型给药系统一.新型注射（植入）给药系统普通注射剂存在的问题：稳定性差，体内半衰期短改进方法：控释微球、脉冲式给药系统1）控释微球制剂可降解材料:PLA,PLGA复乳液中干燥法:PLA（CH2Cl2溶液)+药物明胶液一次乳化30min20℃W/O乳剂PVA溶液二次乳化30min20℃W/O/W复乳减压蒸除CH2Cl2

30℃5hr离心、洗涤微囊－－－冷冻干燥冷却10℃以下保护剂低温喷雾提取法：PLA（CH2Cl2溶液)+药物明胶液喷入冰冻乙醇液CH2Cl2溶于乙醇中，液滴收缩成型干燥－－微囊或微球喷雾干燥法：双喷嘴喷雾干燥装置超临界萃取/SCF：利用临界点附近P、T的微小变化改变溶质溶解度和溶剂状态实现萃取和分离的过程。有RESS和GAS法2)脉冲式给药系统：疫苗，变多次给药为一次给药。破伤风类毒素PLGA给药系统1-14天释放的微球1-2月释放的微球9-12月释放的微球破伤风类毒素脉冲式控释微球制剂二、非注射给药系统非注射给药存在的问题：粘膜穿透力差；易受酶降解。应对措施：结构修饰；应用吸收促进剂、酶抑制剂；离子电渗法皮肤给药。1.鼻腔给药系统：有利因素：丰富的血管，鼻粘膜面积较大，对药物的渗透性高。相对小肠，酶种类很少,无FPE。相对胃肠，水性通道丰富，吸收与静脉相当，给药方便。不利因素：鼻腔分泌物PH值5.5-6.5，是蛋白水解酶的最适值

解决办法：酶抑制剂、生物降解性毫微球黏膜纤毛同步运动可缩短滞留时间。

解决办法：生物黏附剂胆酸盐或脂肪酸2.口服给药系统有利方面：顺应性存在问题：胃酸、酶降解，粘膜透过性差，FPE.解决方案：微乳制剂：油相：蛋黄磷脂、胆固醇、油酸及抗氧剂、防腐剂水相：胰岛素、枸橼酸、抑肽酶、乙醇乳化剂：聚氧乙烯硬脂酸酯方法：高压乳匀机，W/O，可吸附于HPC装胶囊纳米囊：胰岛素聚氰基丙烯酸异丁酯纳米囊，防止酶水解，透过肠上皮细胞。肠溶软胶囊微球制剂脂质体3.直肠给药系统有利方面：酶少、粘液少、PH近中性，不受胃肠运行影响存在问题：粘膜透过性差解决方案：吸收促进剂：水杨酸类，胆酸盐类，PEO烯胺衍生物4.口腔粘膜给药系统：生物黏附制剂片芯:胰岛素+肝胆酸钠+可可豆酯外周：HPC、Carbopol9345.经皮给药系统：离子导入技术6.肺部给药系统：吸入粉雾剂长期安全性、分子量大小等因素电子教案目录绪论

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第十四章中药制剂第十四章中药制剂学习目标理解传统中药浸出制剂的种类及特点掌握浸出过程、浸出方法、影响浸出的因素了解浸出设备和浸出液的蒸发过程熟悉常见的浸出制剂的概念与特点知识目标能制备汤剂、酊剂和流浸膏剂能掌握浸出、回流和蒸发的技能能力目标第十四章中药制剂Contents目录12345概述浸出操作与设备常用的浸出制剂中药成方制剂的制备工艺与质量控制浸出制剂的质量第十四章中药制剂第一节概述中药传统剂型丸、散、丹、锭、茶、粬、炙、熨、线、条、棒、糕、钉固体制剂外用制剂汤、酒、露、饮、酊、膏液体制剂软膏、膏药、胶、半固体制剂第十四章中药制剂中药现代五大类剂型：(1)口服剂型(片剂、胶囊、颗粒剂、冲剂、胶丸，滴丸、微粒剂)；(2)吸入型剂型(气雾剂、喷雾剂、干粉吸入剂等)；(3)注射剂与输液；(4)粘膜释放与透皮释放制剂(肛门栓剂、阴道栓剂、膜剂等)；(5)植入式制剂。第十四章中药制剂浸出技术：系指用适当溶剂和方法，从药材(动、植物)中浸出有效成分的工艺技术。浸出制剂：以浸出的有效成分为原料的制剂。中药制剂：系指以中药材为原料制备的各种制剂。第十四章中药制剂A水浸出制剂B含醇浸出制剂C含糖浸出制剂D精制浸出制剂常用浸出制剂的分类浸出制剂的类型第十四章中药制剂浸出制剂的特点1.具有药材各浸出成分的综合作用，有利于发挥某些成分的多效性，适应了中医辨证论治的需要。2.作用缓和持久，毒性较低。3.提高有效成分的浓度，减少剂量，便于服用。4.但浸出制剂中由于多种成分共存，有效成分会发生水解、氧化、沉淀、霉变等理化性质的变化，有时会严重影响制剂的质量和药效。药材的预处理浸出过程影响浸出的因素浸出方法及设备浸出液的蒸发与干燥第二节浸出操作与设备第十四章中药制剂一、药材的预处理1药材的来源与品种的鉴定3含水量测定：9％～16％2有效成分或总浸出物的测定第十四章中药制剂药材的粉碎目的：将药材粉碎成适当粒度增加药材的表面积，加速药材有效成分的浸出。注意事项：粉碎后应保持药物的组成和药理作用不变；根据应用目的和药物剂型控制适当的粉碎度注意及时过筛，以免部分药物过度粉碎，提高工效；注意减少细粉飞扬，并防止异物掺入；植物性药材必须全部粉碎应用，较难粉碎部位（叶脉、纤维等）不应随意丢掉，以免损失药物的有效成分。第十四章中药制剂浸出（萃取）过程：指溶剂进入细胞组织溶解其有效成分后变成浸出液的全部过程。系以扩散原理为基础。浸出的关键在于保持最大浓度梯度。中药材成分：有效成分、辅助成分、无效成分、组织物浸出原则：选用合理的浸出溶剂和方法，将有效成分及辅助成分尽可能地浸提出来，而使无效成分和组织物尽量少混入或不混入浸提物中。二、浸出过程第十四章中药制剂浸提与分离浸提辅助剂：酸、碱、表面活性剂常用溶媒：水、乙醇、丙酮、植物油、甘油、丙二醇、乙醚、氯仿溶媒第十四章中药制剂解吸、溶解过程解吸作用：由于细胞中各成分间有一定的亲和力，故于溶解前必须克服这种亲和力，才能使各种成分转入溶媒中。具解吸的溶媒：如乙醇助解吸：如适量的酸、碱、甘油或表面活性剂，增加有效成分的溶解作用。溶解阶段：浸提溶媒通过毛细管和细胞间隙进入细胞组织后与经解吸的各种成分接触，使成分转入溶媒中。第十四章中药制剂第十四章中药制剂扩散过程扩散阶段：浓度差、渗透压差→浸提动力Ficks第一扩散公式：dM=-DF(dc/dx)dtdM－扩散物质量；dt－扩散时间；dc/dx－浓度梯度；D－扩散系数；F－扩散面积扩散系数：D＝RT/N.6πγηR为气体常数；T为绝对温度；N为阿伏加德罗常数；γ为扩散分子半径；η为粘度第十四章中药制剂置换过程用新鲜溶剂或稀的浸提液不断更换药材粉粒周围的浓浸出液，保持最大浓度梯度，以提高浸出推动力。浸出过程是湿润、渗透、解吸、溶解、扩散、置换等几个相互联系的作用综合组成的，往往交错进行。第十四章中药制剂浸出药材的粉碎度影响浸出的因素浸出溶剂及pH药材与溶剂相对运动速度浸出压力浓度梯度浸出温度浸出时间浸提设备及新技术应用第十四章中药制剂A煎煮法B浸渍法C渗漉法D回流提取法浸出方法及设备E水蒸气蒸馏法常用的浸出方法1煎煮法

指药材加水煮沸，去渣取汁的一种方法。

药材粉碎成粉加水浸没浸泡适宜时间,加热至沸浸出一定时间,分离煎出液药渣依前法煎出2～3次合并煎出液离心或沉降过滤低温浓缩制剂成品工艺流程如下：第十四章中药制剂２．浸渍法

浸渍法：药材置于溶媒中浸泡一段时间分离出浸渍液。

冷浸法：常温下（１５－２５℃）溶媒中浸渍。

温浸法：４０－６０℃溶媒中浸渍。

一次浸渍法：定量溶媒一次浸渍完毕

多次浸渍法：定量溶媒多次浸渍，减小药渣吸液损失。第十四章中药制剂3.渗漉法特点：良好的浓度差，提取完全省去分离浸出液的时间和操作；粒度和操作要求高；不适宜易膨胀、无组织结构的药材提取。第十四章中药制剂第十四章中药制剂渗漉具体操作方法1.润湿

药材60～70％溶媒

粗粉湿粉浸润、搅拌、密闭、膨胀2.装筒垫脱脂棉→分次装入药材湿粉→压平→盖滤纸加重物3.浸提开活塞加入溶媒排除空气→流出液和添加的溶媒倒入筒内→加盖放置浸提24～48h4.渗漉打开活塞，控制渗漉液流出速度第十四章中药制剂

第十四章中药制剂应用乙醇等易挥发的有机溶剂进行加热提取减少溶剂消耗量，提高浸出效率索氏提取器、循环回流冷浸设备4.回流提取法索氏提取5.水蒸气蒸馏法适用于具挥发性，能随水蒸气蒸馏而不被破坏，与水不发生反应，又难溶或不溶于水的化学成分的提取、分离。如挥发油的提取。直接加热法、通水蒸气蒸馏法、水上蒸馏法第十四章中药制剂提取纯化新工艺超临界萃取技术大孔树脂吸附分离技术提取纯化新工艺第十四章中药制剂蒸发蒸发（evaporation）：用加热的方法，使溶液中部分溶剂汽化并除去，从而提高溶液的浓度的工艺操作。蒸发操作分类：沸腾蒸发和自然蒸发蒸发公式：

S(F-f)m∝Pm：单位时间内的蒸发量；S：液体暴露面积；P：大气压力；F：一定温度时液体的饱和蒸汽压；f：一定温度时液体的实际蒸汽压第十四章中药制剂蒸发方式敞口倾倒式夹层蒸锅真空浓缩罐旋转薄膜蒸发器常压蒸发减压蒸发薄膜蒸发第十四章中药制剂干燥的方法1、接触干燥（滚筒式干燥器）2、气流干燥（烘箱、烘房）3、隧道式烘箱4、真空干燥5、沸腾干燥7、冷冻干燥8、远红外干燥6、喷雾干燥9、微波干燥第十四章中药制剂影响干燥的因素形状大小、堆积厚度、水分的结合方式物料的性质干燥介质与物料的接触方式干燥速度与方法温度湿度流速干燥介质第十四章中药制剂汤剂酒剂酊剂流浸膏剂与浸膏剂煎膏剂第三节常用的浸出制剂第十四章中药制剂一、汤剂汤剂(decoction)：指中药材加水煎煮，去渣取汁制成的液体剂型，亦称汤液。类型：（1）煮剂（2）煎剂（3）煮散（4）沸水泡药用途：①内服（口服）②外用（洗浴、熏蒸、含漱用）第十四章中药制剂汤剂的特点适应中医辨证施治，随症加减的原则；制备简单易行，溶媒来源广，价格低廉；多为复方，充分发挥药多种成分的综合疗效和特点；具备液体制剂的特点，即吸收快，能迅速发挥药效；汤剂所含成分相当复杂，是真溶液、胶体、混悬和乳浊液的混合液；受溶媒的限制，有些脂溶性成分和难溶性成分煎出不完全，而且病人自制，质量不易保证和统一；须临时煎制，使用和携带不变，易霉变；口服体积大，味苦等缺点。第十四章中药制剂汤剂的制备方法制备方法12345煎器的选择：砂锅、陶器、搪瓷、不锈钢药材的加水量：药材量的5～10倍饮片浸泡时间和煎煮时间、煎煮次数药材的加工：切制成饮片或粗颗粒药物的加入顺序与特别处理第十四章中药制剂饮片浸泡时间和煎煮时间、煎煮次数浸泡：冷水室温20～30min（花、叶茎），60min（根、根茎、果实、种子）煎煮次数：2～3次火候：武火（未沸前）→文火（沸后）煎煮时间：一般头煎20～25min，二煎15～20min解表药头煎10～15min，二煎10min滋补药头煎30～40min，二煎25～30min第十四章中药制剂服药法服药温度温服、冷服、热服服药时间一般在早晚各服一次或在两餐之间服服药剂量分服、顿服服药时的饮食禁忌第十四章中药制剂中药合剂：指中药材经提取、浓缩而制成的内服液体剂型。又称浓煎剂，属于汤剂改进的剂型。协定处方、浸出方法多样、可适量加防腐剂与矫味剂、便于服用携带和储存。汤剂改革的探讨：处方、工艺、分发形式等的改革第十四章中药制剂二、酒剂酒剂(medicinalliquor)：指药材用蒸馏酒浸取的澄清的液体制剂，又名药酒。药酒多供内服，为矫味着色可加适量糖或蜂蜜。制备方法：（1）冷浸法（2）热浸法（3）渗漉法（4）回流提取法注意事项：①澄清度②蒸馏酒浓度第十四章中药制剂三、酊剂（tincture）定义：酊剂系指药物用规定浓度乙醇浸出或溶解而制成的澄清液体制剂，亦可用流浸膏稀释制成。可供内服或外用。质量要求：①含有毒剧药品（药材）的酊剂，每100ml相当10g；

②其它酊剂每100ml相当原药物20g。制备与储藏注意：选择适宜乙醇浓度，最低浓度为30%；久贮发生沉淀，可过滤除去，调整乙醇含量和有效成分含量至规定标准，仍可使用。第十四章中药制剂酊剂的制备方法：①溶解法按处方称取药物，加入规定浓度的乙醇溶解至需要量，即得。适用于制备化学药物及少数的中药酊剂。②稀释法以药物的流浸膏或浸膏为原料，加入规定浓度的乙醇稀释至需要量，混合后静置至澄明，分取上清液，残液滤过，合并即得。③浸渍法常用冷浸法④渗漉法制备酊剂较常用的方法第十四章中药制剂举例：颠茄酊取颠茄草粗粉1000g，按渗滤法用85％乙醇作溶剂，浸渍48h后，以1～3ml/min的速度渗漉，收集初滤液约3000ml，另器保存；继续渗漉，续漉液作下次渗漉溶剂用，至生物碱完全渗出；将初滤液在60℃减压回收乙醇，放至室温，分离除去叶绿素、滤过，滤液在60-70℃蒸发至稠膏状，加10倍量的乙醇，搅拌均匀，静置，待沉淀完全，吸取上清液，在60℃减压回收乙醇后，浓缩至稠膏状。测定生物碱的含量后，加85％乙醇适量，并用水稀释，使含生物碱和乙醇量均符合规定，静置，澄清后滤过，即得。第十四章中药制剂四、流浸膏剂与浸膏剂流浸膏剂(fluidextracts)：系指药材用适宜的溶剂浸出有效成分，蒸去部分溶剂，调整浓度至规定标准而制成的液体制剂，如甘草流浸膏。浸膏剂(extracts)：系指药材用适宜的溶剂浸出有效成分，蒸去部分溶剂，调整浓度至规定标准所制成的膏状或粉状的固体制剂，如刺五加浸膏。第十四章中药制剂五、煎膏剂煎膏剂(electuary)：系指中药材用水煎煮，去渣浓缩后，加糖或炼蜜制成的稠厚半流体状制剂，亦称膏滋。特点：浓度高、体积小、有良好的保存性，便于服用；药性滋润，适用于慢性疾病的治疗。制备方法：煎煮法举例：益母草膏、二冬膏、秋梨膏第十四章中药制剂煎膏剂的制备流程煎液与压榨液清膏、挂旗比重计测定加入中蜜（炼蜜）或炼糖、炒糖煎煮浓缩收膏第十四章中药制剂煎膏剂质量检查项目不溶物检查：焦屑、药渣等异物相对密度测定外观：质地细腻，稠度适宜，无浮沫，无反砂，用手捻之无粗粒感，无异臭和酸败，储藏一定时间后，仅允许少量细腻的沉淀物，但不得霉败变质。菌检装量差异限度检查第十四章中药制剂控制药材的质量严格控制提取过程控制浸出制剂的理化指标第四节浸出制剂的质量保证浸出制剂的有效性、安全性、稳定性，采取措施：第十四章中药制剂控制浸出制剂的理化指标1、鉴别：多采用TLC法鉴定2、含量控制(1)药材比量法(2)化学测定法(3)生物测定法(4)鉴别及检查第十四章中药制剂中药注射剂、中药眼用制剂中药软膏剂、中药栓剂中药巴布剂、中药橡胶硬膏剂中药片剂、中药胶囊剂中药膜剂、中药涂膜剂、中药气雾剂第五节中药成方制剂的制备工艺和质量控制第十四章中药制剂A作用迅速，疗效确切B单方和复方注射剂C控制质量标准的制订较困难复杂D药效、安全和毒性试验要求更严格中药注射剂的特点E易沉淀；工艺复杂；质量不恒定；药效不稳定；刺激性较大。第十四章中药制剂中药注射剂的制备(1)中药材的预处理；(2)中药材的浸出和纯化；①水醇法②蒸馏法(3)配液与滤过。例如：清开灵注射液、双黄连粉针第十四章中药制剂中药眼用制剂：指以中药为原料制成的用于治疗眼科疾病的各种无菌制剂。如复方穿心莲滴眼剂。