第六章-麻醉药

第六章麻醉药

AnestheticAgents学习目标学完本章内容应达到如下要求：1．掌握麻醉药的分类及重要药物的作用特点。2．了解局麻药的发展过程。3.掌握氟烷、甲氧氟烷、恩氟烷、异氟烷、硫喷妥钠、氯胺酮的结构，理解麻醉乙醚、七氟烷、羟丁酸钠的结构，掌握局麻药的构效关系和分类。4.掌握普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、布比卡因的结构、化学名、性质及应用。5.掌握普鲁卡因的合成方法。临床上常用的麻醉药包括:全身麻醉药

(全麻药)(GeneralAnesthetics)

作用于中枢神经系统，使其受到可逆性抑制，从而使意识、感觉特别是痛觉消失和肌肉骨骼松弛局部麻醉药

(局麻药)(LocalAnesthetics)

作用于神经末梢或神经干周围，可逆性地阻断感觉神经冲动的产生和传导，在意识清醒的条件下使局部痛觉等暂时消失，便于顺利进行外科手术全身麻醉药作用于中枢神经，使其受到可逆性抑制，从而使意识、感觉和反射消失。局部麻醉药作用于神经末梢及神经干，阻滞神经冲动的传导，使局部的感觉消失。两类药物的作用机制不同，但均能使痛觉消失，在肌肉松驰剂的帮助下，达到适于外科手术的要求。第一节全身麻醉药

GeneralAnestheticsAnestheticdrugsproduceanesthesiabyblockingnerveconductanceinbothsensoryandmotorneurons.Thisblockadeofnerveconductanceleadstoalossofpainsensationaswellasimpairmentofmotorfunctions.

理想的全身麻醉药应满足以下条件：起效快，停药后清除迅速；对身体无害，尤其是心、肝、肺等易于控制麻醉的时间和深度性质稳定，不易燃烧，贮存、运输、使用方便一、吸入性麻醉药

吸入性麻醉药发展过程最早用于外科手术的全身麻醉药：乙醚（挥发性）、氧化亚氮（易燃、易爆、刺激）、氯仿（毒性大）。为克服乙醚（挥发性）和氯仿（毒性）的缺点，研制出低分子量的脂肪醚，曾用于临床，但易燃、易爆，被淘汰。在烃类和醚类分子中引入卤原子，易燃性降低，麻醉作用增强，但毒性加大。在烃类和醚类分子中引入氟原子，发现了有应用价值的氟烷等麻醉药。吸入性全身麻醉药的特点是一类化学性质不活泼的气体或易挥发的液体。易挥发、化学性质不活泼、脂溶性大，能通过肺泡进入血液；使用时与空气或氧气混合后随呼吸进入肺部，借分子的弥漫作用分布至神经组织，发挥全身麻醉作用。吸入性全身麻醉药的特点无机化合物气体：氧化亚氮；醚类：乙醚；脂肪烃类：环丙烷；卤代烃类：氟烷等；含氟麻醉药氟烷(Halothane,Fluothane)甲氧氟烷(Methoxyflurane)恩氟醚(Enflurane)氟乙烯醚(Fluroxene)异氟烷(Isoflurane)七氟烷(Sevoflurane)。阿列氟烷(Alifurane)

DesfluraneCHF2CHFCF323.5YesEnflurane

CHF2OCF2CHFCL56.5YesHalothaneCF3CHBrCl50.2NoIsofluraneCHF2OCHClCF348.5YesMethoxyfluranCH3OCF2CHCl2104.7NoNo

GenericName

StructureBoilingPoint(℃)ChemicallyStable

StructuresandPropertiesofVolatileAnestheticsSevoflurane(CF3)2CHOCH2F58.5

ComparativeAssessmentofEnflurane(E),Halothane(H),andIsoflurane(I)StabilityIEHBloodsolubilityIEHPungencyHIERespiratorydepressionHIECirculatorydepressionIHEInductionofarrhthymiasIEHMusclerelaxationIEHIncreasedintracranialpressure/cerebralbloodflowIEHSeizureactivityHIEMetabolismIEHPropertySuperiorIntermediateInferiorToxicityIEH二、静脉麻醉药

非吸入性全身麻醉药

直接由静脉给药

麻醉作用迅速

对呼吸道无刺激作用

不良反应少，使用方便

常用静脉麻醉药物超短时的巴比妥类：海索比妥、硫喷妥钠、美索比妥钠依托咪酯(Etomidate)咪达唑仑(Midazolam)芬太尼、舒芬太尼和阿芬太尼异丙酚(Propofol)盐酸氯胺酮(KetamineHydrochloride）羟丁酸钠(SodiumHydroxybutyrate

）依托咪酯(Etomidate)

超短时作用，静脉注射后，可诱导睡眠，通常与镇痛药、肌松药及吸入麻醉药合用

为超短时作用的非巴比妥类催眠剂异丙酚(Propofol)

为白色乳状物，微溶于水，临床用其含有大豆油、甘油和卵磷脂的乳状液（1%）。为新结构类型的静脉麻醉药，主要在肝脏代谢，代谢物与葡萄糖醛酸或硫酸结合，静肾排出体外盐酸氯胺酮

(KetamineHydrochloride）

与其他麻醉药不同，选择性的阻断痛觉向丘脑和大脑皮层传导，麻醉时病人呈浅睡状态，痛觉完全消失，意识模糊，呈木僵状态，称为分离麻醉羟丁酸钠

(SodiumHydroxybutyrate）麻醉作用较弱，无镇痛和肌肉松弛作用，但毒性较小全身麻醉药：

结构非特异性药物

ThelogPofSomeGeneralAnesthetics

AnestheticslogPAnestheticslogPEthylene1.13Chloroethane1.43Chloroform1.97Trichloroethylene2.29Cyclopropane1.72Ethyleneether1.04Ether0.89Methoxyflurane2.21Halothane2.30Fluroxene1.99(calculated)EthyleneEther1.80Enflurane2.10Ketamine2.12Thiopental2.98第二节局部麻醉药

(LocalAnesthetics)局部麻醉药应符合下列要求选择性地作用于神经组织;作用具有可重复性;对相邻的其它组织无不良影响。作用强、吸收快、作用时间长能透过粘膜，并在组织中扩散，穿透神经组织的能力强性质稳定，可制成水溶液一、局麻药的作用机理目前一般认为当神经受到刺激时，细胞膜的稳定性发生改变，使Na+内流,K+外流，发生除极化产生动作电位，引起神经冲动传导。局麻药分子中带正电荷部分与细胞膜上钠通道的带负电荷的磷酸基联成横桥结合，阻断了钠通道，对细胞膜起稳定作用。也有认为局麻药的氨基与Ca2+结合，或氨基-Ca2+

磷脂形成高分子聚合体，阻断钠通道。也有认为局麻药的碱基溶于膜的磷脂后使钠通道变形，阻碍钠内流。

二、局部麻醉药的发现最早使用的局麻药是从南美洲古柯(ErythroxylonCocaLam)树叶中提取出的一种生物碱，取名为可卡因(Cocaine，又名古柯碱)。于1884年正式用于临床。可卡因毒性较大,有成瘾性，其水溶液不稳定，消毒时易水解失效，且来源有限。进行可卡因合成代用品的研究，企图得到更理想的局麻药。可卡因的化学结构

毒性大，成瘾托哌可卡因(Tropacocaine)

可卡因的衍生物，具有较强的麻醉作用左旋爱康宁(Ecgonine)

可卡因的衍生物，具有较强的麻醉作用六氢吡啶的衍生物α-优卡因β-优卡因由此开始大量研究苯甲酸酯类麻醉药，构效关系研究表明，苯甲酸酯部分为活性必须对氨基苯甲酸酯局麻药研究

1890年Ritsert合成对氨基苯甲酸乙酯具有局部麻醉作用命名为麻因(Anesthesin)。合成了苯佐卡因Einhorn合成了大量芳香酸酯类化合物。发现了阿索方(Orthoform,)和新阿索方(NewOrthoform)均有较强的局麻作用。为了克服对氨基苯甲酸酯类化合物的水溶度太小,不能供注射应用缺点,合成了一系列的酰胺基苯甲酸酯(即将苯环上的氨基制成酰胺)和氨代烷基酯(即芳香酸与氨基醇形成的酯)。终于在1904年合成了局部麻醉作用优良的普鲁卡因(Procaine),又称奴佛卡因(Novocaine)。对氨基苯甲酸酯局麻药结构三、芳酸酯类药物氯普鲁卡因(Chloroprocaine)的局部麻醉作用比普鲁卡因强两倍，毒性小约1/3，作用迅速持久，临床上用于各种手术麻醉。羟普鲁卡因(Hydroxyprocaine),奥布卡因(Oxybuprocaine)的局部麻醉作用均比普鲁卡因强，作用时间也较长。羟普鲁卡因主要用于浸润麻醉，奥布卡因则多用于眼科的表面麻醉。苯环上氨基的氢以烃基取代，可以增强局麻作用，如丁卡因(Tetracaine)。将普鲁卡因苯环上的氨基以烷氧基取代时,其局部麻醉作用与氨基化合物相似,如对乙氧卡因(Parethoxycaine)。改变侧链氨基上的取代基或侧链中引入取代基,有些化合物的局部麻醉作用比普鲁卡因强,如布他卡因(Butacaine)的作用比普鲁卡因强三倍，可用于浸润麻醉和表面麻醉。徒托卡因(Tutocaine)的烷氨基比普鲁卡因小，但碳链比普鲁卡因长。二甲卡因(地美卡因Dimethocaine)与徒托卡因的作用相似。侧链上的甲基增加了立体障碍，使酯键不易水解。羧酸酯中的氧原子若以其电子等排体S置换，脂溶性增大，显效快。硫卡因(Thiocaine)的局麻作用较普鲁卡因强，毒性也比普鲁卡因大，可用于浸润麻醉及表面麻醉。四、酰胺类药物在酰胺类局麻药中，最早合成的化合物为尼万宁(Nirvanine)，由于其刺激性太大而不能用作局麻药。三十年代，人们又研究酰胺类化合物的局麻作用，从中发现利多卡因(Lidocaine)其局麻作用比普鲁卡因强两倍，具有中等脂溶性，穿透力较强，作用快，时效长，适用于各种局部麻醉。

利多卡因的成功开辟了酰苯胺类局部麻醉药研究的新领域，先后又有三甲卡因(Trimecaine)，丙胺卡因(Prilocaine)，卡波卡因(Carbocaine)，布比卡因(丁哌卡因Bupivacaine)等得到临床上的广泛应用，它们除具有类似利多卡因的局部麻醉作用外，在作用强度、持续时间上各自不同酰胺类药物的化学结构尼万宁利多卡因酰胺类药物的化学结构五、氨基酮类药物以电子等排体-CH2-代替酯基中的-O-则为氨基酮类化合物。在氨基酮类中，不少化合物具有局麻作用，其中一些作用相当强，在临床上具有应用价值的如达克罗宁(Dyclonine)，其表面麻醉作用很强,显效快,为表面麻醉剂，后者应用较多。氨基酮类药物结构六、氨基醚类药物用醚键代替局麻药结构中的酯基或酰胺基，得到氨基醚类药物二甲异喹(Dimethisoguin,或喹尼索卡因Quinisocaine)二甲异喹的表面麻醉作用比可卡因强约1000倍，而毒性仅为可卡因的两倍。醚键比酯和酰胺基稳定，可能是其麻醉持久的原因

氨基醚类药物结构七、局部麻醉药的构效关系

分析局部麻醉药的结构可概括为三个部分，即亲脂性部分、中间部分及亲水性部分。亲脂性与亲水性必须有一定的平衡，破坏这个平衡局麻作用将受严重影响。局部麻醉药的结构特异性较低，其生物活性与化学结构间仍存在一定关系。

(Ⅰ)亲脂性部分亲脂性部分该部分可改变的范围较大，可以是芳烃及芳杂环，必须有一定的亲脂性，以苯的衍生物作用较强。苯环上引入给电子取代基，如氨基、烷氧基等，通过诱导效应，使羰基的极性增加，局麻作用增强。反之，吸电子取代基则作用减弱。

(Ⅱ)中间部分中间部分该部分是由酯基或其电子等排体和一个亚烃基碳链组成的。不同的电子等排体影响麻醉作用强度及作用持续时间，麻醉作用依下列顺序降低：

作用持续时间为： 亚烃基链的碳原子数以n=2~3为好，麻醉作用较强，支链在酯基的α位时，由于位阻增加，酯键较难水解，局麻作用增强，毒性也增大。(Ⅲ)亲水性部分亲水性部分：该部分通常为仲胺和叔胺，以叔胺基最常见。可以是二乙胺基、哌啶基或吡咯基等。局麻药的亲水性部分和亲脂性部分应当保持一