新活素安全性和有效性

心力衰竭出院患者长期输注基因重组人脑利钠肽的安全性和有效性研究（FUSION-I试验）摘要FUSION-I试验是对210名出院后的失代偿性心力衰竭患者长期输注基因重组人脑利钠肽的安全性和有效性的研究。患者被随机的分配到常规治疗组和常规治疗合用Nesiritide-基因重组人脑利钠肽组（每周滴注一次，滴注12周，滴注速率为0.005或0.01pg/kg/min）。受试者平均年龄（士SD）为67±13,70%的受试者为男性，80%的受试者为白种人。基线期的血肌酐平均水平为 1.8±0.7mg/dl,左室射血分数为0.28±0.15%。106位受试者（50%）出现糖尿病，100位受试者（48%）出现室性心律失常。本次试验共用1,645支基因重组人脑利钠肽；11（＜1%）支药品由于不良反应中途弃用。两个试验组的受试者不良反应的发生率相当，生活质量均有所改善。Nesiritide能够迅速降低醛固酮和内皮素-1的浓度。虽然两试验组结果的差异不具有统计学意义，但是Nesiritide可以显著的降低高危病患群心血管疾病的复发率。上述结果证明了Nesiritide的安全性和有效性。下一步的试验将研究心力衰竭出院患者长期输注Nesiritide对复发率和死亡率的影响。Nesiritide（基因重组人脑利钠肽）是用于治疗急性失代偿性心衰的药物。它能够改善血流动力学指标、拮抗神经内分泌系统、扩张血管、利钠利尿和逆转心脏重塑，从而改善心衰症状。在临床试验中（＞1200例病患），Nesiritide具有良好的临床耐受性，与硝酸盐类药物比较具有显著的优势。VMAC试验（急性心衰治疗药物扩血管效应的对比研究）显示 Nesiritide比利尿剂和硝酸甘油更迅速的缓解临床症状。PRECENDENT实验证实，较多巴酚丁胺，服用Nesiritide的患者室性心律失常的发生率降低，且与米力农相比，它能减少住院时间、降低再住院率，从而减少经济消耗°Fusion—I试验首次对该药物用于出院后慢性心衰患者静脉治疗的疗效和安全性进行研究。方法目的本次实验的目的是评价Nesiritide治疗高危需长期用药的慢性心衰患者的安全性和耐受性。本次试验对比常规治疗和常规治疗合用Nesiritide（2个剂量）。所有受试者均在正规心衰诊所治疗，每周进行一次检查。实验设计本次试验为多中心、开放试验，受试者按照1：1：1的比例被随机分到三组：（1）常规治疗组；（2）常规治疗合用Nesiritide组（负荷剂量1.0pg/kg，维持剂量0.005pg/kg/min，静脉滴注4—6小时）；（3）常规治疗合用Nesiritide组（负荷剂量2.0pg/kg，维持剂量0.01pg/kg/min，静脉滴注4—6小时）（Figure1）.本次试验持续12周，后续4周随访期。Nesiritide（Natrico）由Scios公司提供（Fremont，California）.每位受试者在试验前都签署了知情同意书，临床实验均获得了相关机构伦理委员会的批准。Figure1(％)Jeu.®wdo(％)Jeu.®wdooooooooo

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AM)sc应EB■UsualCare ■0.005NesIrllJde □0.01NeslritideIHeartFailure SymptomaticAsymptomaUcRenalAEsHypotensionHypotension■UsualCare ■0.005Nesiritide b0.01Neslritlde受试者选择合格受试者：年龄＞18岁，NAHA分级田或IV级＞60天，6分钟步行距离＜400m,22次住院记录（或不定期院外静脉治疗记录），12月以内患有急性失代偿性心力衰竭的患者。试验前5-30天有再次住院或不定期静脉治疗的记录。所有受试者均长期接受口服药物治疗。不合格受试者：收缩压＜90mmHg,60天之内安装心室起搏器，30天之内安装复律器一除颤器，正在接受长期透析或在4月内可能接受透析，30天内证实患上急性心肌梗死，不能步行超过6分钟，接受或即将接受器官移植的患者。试验药物所有患者，无论治疗方案，均需每周到正规心衰诊所接受检查°Nesiritide试验组患者在受试前一周静脉注射半剂量Nesiritide以观察其安全性，第二周达到原剂量。Nesiritide先以负荷剂量静脉推注，再以维持剂量滴注4-6小时（由研究者观察确定时间），持续滴注12周。每次检查，研究者需确定试验是否进展正确。常规治疗组接受正性肌力药物治疗（米力农、多巴酚丁胺、多巴胺），仅在研究者确认需要缓解全身症状和稳定血流动力学指标时使用收缩血管的药物。Nesiritide试验组不使用收缩血管药物，除非用于住院抢救。如果病人住院，药物使用不受限制。试验周期和监控本次试验的目的是评价不同剂量的Nesiritide长期治疗出院病患的安全性和耐受性。评价安全性和耐受性的指标有：副反应、严重副反应、实验室评估及临床症状。副反应通常标志着临床状况的恶化或新症状的开始。严重副反应指导致住院、延长住院时间或死亡的因素。Nesiritide对肾脏功能的影响也是安全性的指标之一。肾脏副反应是指血尿或血肌酐水平升高，少尿或急性肾衰竭。考察药物作用机理的替代性检查，包括血浆醛固酮浓度、血浆内皮素一1浓度以及心功能指标如超声心电图监测出的射血分数。醛固酮和内皮素一1的浓度分别在受试前1，4,8和12周在中心实验室（MayoClinic，Rochester，Minnesota）采集并分析；受试后分别在1和12周再次采集分析。左心射血分数亦在中心实验室（MidwestHeartFoudationEchocardiographicCoreLaboratory，Lombard，Illinois）测量。在第4，8和12周，患者和研究者共同评价全身临床症状的改善情况；分数跨度共7分，从显著恶化（一3）到显著好转（+3）。此外，基线期和受试后第4，8和12周，应用Minnisota心衰患者生活质量量表考察患者生活质量改善情况。数据分析按照经验和原计划，本次共210名患者入组，所得数据用于评价安全性和耐受性以及不良反应发生率。为准确评价受试者的住院或死亡情况，实验前对受试者进行危险评分（RAS），将受试者分为两个等级：RAS＞4（共7分）；RAS＜4.评价标准包括：（1）受试前30天，血肌酐水平＞2.0mg/dl；（2）受试前60天，NAHA分级V级；（3）＞65岁；（4）心动过速病史；（5）心肌缺血症状；（6）糖尿病；（7）受试前6个月内使用Nesiritide或正性肌力药物治疗。所有随机治疗病患均包括在意向治疗人群中（ITT）。受试者治疗后症状与基线期的比较通过F检验、Kruskal-Wallis检验和Fisher检验统计。疗效由对变量的双向分析确定，由变量的分布情况决定使用F检验、Kruskal-Wallis检验或Fisher检验。时间一住院率（死亡率）由Kaplan-Meier曲线统计。两治疗组间疗效比较由log-rank或stratifiedlog-rank曲线统计。结论患者特征2001年12月一2003年2月，美国46家研究中心共210名患者入组治疗。受试者被随机分入常规治疗组（n-69）；常规治疗合用Nesiritide（0.005pg/kg/min，n=72；0.01pg/kg/min，n=69）o不同治疗组的患者在基线期病情有差异，常规治疗组的患者大多患有心房纤维颤动（p=0.02）。（Table1）所有受试者中大约33%的患者装有单心室或双心室心脏起搏器，25%植入了心脏复律一除颤器。65%的患者NAHA田级，35%的患者NAHAV级。32%的患者，RAS＞4.三个治疗组患者的RAS评分相当°RAS评分＞4的患者数分别是常规治疗组23（33%），Nesiritide（0.005pg/

kg/min)组24(33%),Nesiritide(0.01pg/kg/min)组20(29%)。TABLE1DemographicandBaselineCharacteris-iicsCharcxzrariaricU&ualCare(n=60]Ne&irrtide|p.g/kg/min]AllPati&nhs-[n=210]O.-：v5In=72|0.01[n=69]Age(yr&)[mwn:±SD]W±121263±14"±13Age(range]卯-3744皿22-8722-89.Men51[74瀚49(68%)46(67%)146[7C%)White52[75^162(86%)54(78制168(&C%)PrimaiyetiologyofHFl&chemic39阳]53|74%'i40i海i1"(62%'lIdiopathicdilatedcardionmyopathy20|网发I13i18%'i15i：26%i51l24%lHyp&rten&iv&Valvular/rheumatichsartdisease3|4贸2(3%)4响9(4%)4[6%]04j&%i8(4%)Other4|樵|4"13I4%'l11(5%)Hypertension53|丁响|78%'i54i78%i1亮|7&%|Ccronaiyarrerydiseo$e55fSO^I5770^)54(7&%)166(7辎PreviousrnycsaidialinfarctionAtrialfibrillaHonoratrialfibrillaHcn/flvHer*i£*i£vdministoredasan«utpali«nliriksimduringHie2炒也bekrarandiimizaricn.Hrwl^opicagenl%includedmilrincnfl,dobjbannirrti；ord二pominsAjd.Tiiniiteredalleasfcnce.Nesiritide剂量Nesiritide组患者共消耗1645支药品，12周累积药物持续时间55±25小时。Nesiritide两个剂量组患者（0.005和0.01pg/kg/min）均有39人（比率分别是54%和57%）因失代偿性心衰等原因有至少一次漏诊的记录。在2个剂量组中分别有24人（33%）和20人（29%）在12周中出现1周注聚2次的情况。尽管试验过程中有出现漏诊的现象，在临近结束的11周和12周共有111名患者接受Nesiritide的治疗。正性肌力药物的使用在随机分组前2周，41%的患者接受正性肌力药物的静脉治疗。实验中，常规治疗组的40位患者（58%）由于失代偿性心衰接受正性肌力药物的治疗。相反，Nesiritide组仅有2名患者（＜2%）由于失代偿性心衰接受正性肌力药物的治疗。总体安全性在使用的1645支Nesiritide中，1628支（99%）被完全使用；11支（＜1%）由于副反应而停用。在这11支中，10支由于患者发生一类副反应被停用（2例症状性高血压、4例非症状性高血压、1例心绞痛、1例心肌缺血、1例恶心、1例缺水）还有1支由于患者发生两项副反应而40[5S%|46164%)40(5S%)126(60%)39IS理I25i35%1Ml52%'l100i4龄JVk)d&rate/severe陪naldi$eose16123^117i24%'i14i20%'i47(22%'lBamlinsejecrionfraction(%)[mwn:±SD)0.30t0.1Q0.29i0.14-0.2810.140.2310.15creatinine[nng/dl|(mean±SDj1.0±0701.8±0.711.8:±0.69l.S:±0.70Diabetes31|辱|41(57%)34(49%)106(50%)In&ulinds-pende-nr16[23^]22(31%)ioi2a%'i5华瑁Non-in&ulindepends-nt15122^11。15(22%)4。l23%l*p=0.02annenggr匚中*5.基线期的药物治疗包括口服利尿剂、8一肾上腺素阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、螺内酯、血管紧张素II受体拮抗剂（Table2）。各治疗组在实验前治疗方案上没有显著差异。TABLE2ConcomitantCardiovascular^dicaHonUse心「瞄同* — MN讪他UsualCana 0.005 0.01 Pali自rmCardiwaseularM&diaaricn （n=69） [n=72） （n=69） [n=210]IBluelinecvir^lkjwijcukirregimerTDiu暗MFBl胡:蛇用Aiigioten&irnx>iwerHngenzymeinhibi幅IBluelinecvir^lkjwijcukirregimerTDiu暗MFBl胡:蛇用Aiigioten&irnx>iwerHngenzymeinhibi幅mNoniniraY&nous!nitratesSpirenolactoneAngioten&inIIreceptorblock£ir&Inirovenous-inotropicagent*Milrinonegbulamin令Ek>pamineDuringahudyvisitsthroughwk12Infrovenous-inotropicagenhTlnrtra¥&nou&diureticsN^sirrtideDuringho&prtalizarionsthroughwk12*Infrovenous-inotropicagenhTNe&irHideg|100%|46|g|龄IS快|33昭％|26[38%]19|23%|16[23fe]8|12%|5理I40IS龄48[70%]3|4%|17|K%|10|14?i|72|100^12-^370

543211了咨]7|10^|5|以|042[5g翎72[100^]15⑵器18125^1S71551654331S46249421461120U(必i155|74%112U|：61%：I10114&%1S310黑i4对惆51l24%l1U阵'16ia%i42l20%'l1细164%1144ig)46(22%)40l：1^.1停用（恶心和眩晕九6支由于用药问题被停用。7名患者（常规治疗和Nesiritide治疗组）由于出现副反应而退出实验。（Table3）TABU3NesiritideInhsionTolerability—AllNes»iriHd«=-trMtedPatienhNe&iritidetig/kg/minJ0.0C60.01AllPatiennIn=为l：n=拼】(n=141)Tohalno.ofinfusion&SIP9261645Infu&icncompletedauiwjiiS14(9^i1 [泓iInfusionssloppaddue-roAE11[<]%\Infusion&sJoppadforadmini&tra1i¥8reason&1 岌jPalienlswhhinru&ions-t^ppsddue1dAE4gS丽口I6%l总的来说，治疗组之间不良反应发生率相当。最常见的副反应包括失代偿性心衰（42%）非症状性高血压（18%）、呼吸困难（17%）和症状性高血压（11%）。Nesiritide组同常规治疗组相比副反应没有上升的趋势°Figure1显示了在所有病患和RAS>4的病患中心血管和肾脏副反应发生率的情况°RAS>4的病患中使用Nesiritide并没有增加心血管和肾脏副反应发生率。临床结果常规治疗组同Nesiritide两个剂量组相比，死亡率和住院率没有统计学差异。（Table4）首要致死原因是心衰和心动过速；与服用药物无关。Nesiritide组患者有更长的生存时间°RAS>4的患者，Nesiritide在延长生存时间上与常规治疗组的差异具有统计学意义。TABLE4ClinicalOukomesThrough12WeeksUsualCare[n=69]N&&iritid&(jxg/kg/minJ2NesiritideGroups[n=141]0.005(n=72)0.01[n=69]ClinicalQulccnneAlkaus*deathandho$pihalizarionpvalue*1"茂ar樵pvalue*1"All<?au&ehospitalizationpvalue*1"凤睿aliveandourofh^&pitalMean±SD25rhpercentilepvalue*RASMoohorrAll-eau&edeathandhospitalizationpvalue*1^pvalue*1"All-c?au$ehspiralizEimpvalue*1"DayialiveandourofhospitalMean±SD25rhp&rcentllepvalue*40(56%)NA7(10%)NA97(54%)NA74±：1873.&NA[n=29]18(76%)NA4(17%)NA17(74%)NA67±2261.2NA33[46%]0.175&阳贸0.69232|44%]0.31476：±1574.20.25S(n=24j10[42^]0.0171[4贸0.14610[42^]0.03976±1774.60.02834149%)0.3053(4%)0.19433(40%)0.61079±1179.00.15Q[n=20]13(65%)0.3231(5%)0.21312(60%)0.51577±147530.12067(4&%J0.1059(6%)0.31465(46%)0.37078±：1377.60.131[n=44]23(52%)0.0302(5%)0.07922(50%)0.07277±167500.027*Comparedwithusualcare.门analysis-byKapl^rMeisres-limahei.NA=Nol-'^^icabk.对7个RAS指标亚组也进行临床疗效的评估。血浆肌酐（最低浓度>2.0mg/dl）的亚群，Nesiritide与常规治疗相比显著延长生存时间（P=0.019）°NAHAIV级亚群的患者，Nesiritide同常规治疗相比有降低住院率的趋势。临床症状据研究者的评估，o.01pg/kg/min的Nesiritide组患者较常规治疗组临床症状明显改善（所有检测点P<0.004）o据患者自身评估，治疗组间症状改善不具有显著性差异。根据Minnisota心衰患者生存质量量表，患者在4，8和12周的生存质量同基线期比较均有显著改善。神经内分泌实验前，各治疗组的醛固酮水平没有显著差异。治疗后，各治疗组的醛固酮水平均下降，其中0.01pg/kg/min的Nesiritide组在接受12周的治疗后痛基线期相比具有显著性差异。（Figure2）各治疗组的内皮素一1水平均下降，0.005和0.01pg/kg/min的Nesiritide组在接受12周的治疗后同基线期相比具有显著性差异。（Figure2）

A■UMil"^3rq■a.Nl；A■UMil"^3rq■a.Nl；MosrHikiS出如■日辿1刈心吐中峋即,W3R1HLI心I-c>jre■CijCGSNtkiiiide■DJ1心5〉啪4口BothNnM心Md户FIGURE/.场切1彝$[mean±SEIfr