2022系统性红斑狼疮的B细胞靶向疗法进展(全文)

2022系统性红斑狼疮的B细胞靶向疗法进展（全文）系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性自身免疫性疾病主要影响育龄期女性。其异质性较大，患者通常会出现多种临床表现和经历不可预测的疾病活动。这种异质性使得临床治疗极具挑战，而且药物开发也更加困难。当前，SLE的治疗依赖于糖皮质激素、羟氯哇等传统的免疫抑制剂，以及贝利尤单抗、利妥昔单抗等新型药物。然而，仍迫切需要开发更有效和更安全的疗法。SLE患者会产生过多的自身抗体和细胞因子，导致炎症和器官损伤。虽然有相当多潜在的治疗靶点，但B细胞一直是学界关注的焦点。8月10日，期刊JAutoimmun.（影响因子14.511）发表综述，回顾了靶向B细胞或浆细胞治疗SLE的临床试验。B细胞在SLE发病中的重要作用SLE的特点是B细胞与自身抗原反应产生自身抗体。这些自身抗体可在SLE临床发病前数年出现。自身抗体的过度产生导致炎症级联反应和大规模的免疫反应，最终导致患者器官损伤。除了分泌自身抗体之外，B细胞还分泌促进炎症的细胞因子。B细胞和浆细胞（效应B细胞）在SLE发病机制中发挥重要作用，其相关抗原是主要的治疗靶点，例如CD19、CD20、CD40等(图以靶向B细胞的SLE新型治疗药物靶向B细胞的治疗策略包括直接杀死B细胞、调节B细胞功能、抑制B细胞生长和存活必需的分子、加速自身抗体清除等。具体而言，SLE新型B细胞治疗药物包括：抗CD19的obexelimab和CAR-T;抗CD20的利妥昔单抗奥妥珠单抗等;抗B细胞活化因子(BAFF)的贝利尤单抗1@匕@八山@匕等抗BAFF/APRIL的泰它西普等；BTK抑制剂和蛋白酶体抑制剂等。贝利尤单抗BUSS-52和BLISS-76试验是针对贝利尤单抗的3期随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，FDA据此研究结果批准了抗BAFF单克隆抗体贝利尤单抗用于治疗SLE。第52周时，BLISS-52试验中的SRI(4)应答率分别为：安慰剂组43.6%、lmg/kg贝利尤单抗组51.4%C10mg/kg贝利尤单抗57.6%，而在BLISS-76试验中,SRI(4)应答率分别为:安慰剂组33.5%、lmg/kg贝利尤单抗组40.6%和10mg/kg贝利尤单抗43.2%。FDA还依据BLISS-SC试验结果批准了皮下注射型贝利尤单抗BLISS-SC试验中，同样将SRI(4)作为主要终点，其疗效数据与BLISS-52和BUSS-76试验相当。泰它西普依据2期研究结果,泰它西普已于2021年3月在国内获批SLE适应证。泰它西普的2b期试验纳入249例中至重度SLE患者并按1:1:1:1的比例随机分组接受泰它西普(80mg、160mg或240mg)或安慰剂治疗，48周时，各组SRI(4)应答率分别为：安慰剂组33.9%、80mg泰它西普组71%、160mg泰它西普组68.3%和240mg泰它西普组75.8%。利妥昔单抗基于EXPLORER试验和LUNAR试验结果，利妥昔单抗治疗SLE或LN均未达到主要终点。EXPLORER试验是一项2/3期随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入257例中至重度活动性SLE患者，旨在评估利妥昔单抗的安全性和有效性。主要终点被定义为第52周利妥昔单抗引发预先设定的临床应答的能力。在第52周，利妥昔单抗组与安慰剂组的主要临床应答率(12.4%vs.l5.9%)、部分临床应答率(17.2%vs.l2.5%)和总有效率(29.6%vs.28.4%)均差异较小。LUNAR试验是一项针对狼疮肾炎(LN)患者的3期随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估利妥昔单抗与吗替麦考酚酯(MMF)和糖皮质激素联用的安全性和有效性。研究中，利妥昔单抗组的总体(完全和部分)肾脏缓解率为56.9%,高于安慰剂组的45.8%,但不具有统计学差异。自20世纪50年代中期以来，随着糖皮质激素和免疫抑制剂的引入，SLE患者的预后有了很大改善，但仍有大量