消化道恶性治疗肿瘤的内科治疗非肠癌

消化道恶性治疗肿瘤的内科治疗非肠癌第1页，课件共102页，创作于2023年2月胃癌发病９５万，死亡７２万

CancerResearchUK.GLOBOCAN2008v.1.2.Cancerincidenceandmortalityworldwide.FerlayJ,etal.IntJCancer.2010;127:2893-2917.胃癌

~14,100胃癌

~68,800胃癌

~595,300Stomach~15,600Esophagus~15,500Esophagus~7100第2页，课件共102页，创作于2023年2月胃癌是中国发病率最高的消化道肿瘤世界癌症发病瘤谱中国癌症发病瘤谱IARCGLOBOCAN2008第3页，课件共102页，创作于2023年2月胃癌（男性）死亡率:不同国家地区的差异JemalA,etal.CACancerJClin.2006;56:106-130.UnitedStatesChileChinaColumbiaJapanPolandVenezuelaGermanyFranceHungary010203040Per100,000Population第4页，课件共102页，创作于2023年2月胃癌的发病机制遗传因素局部环境生活习惯家族病史CDH1MMRAPCTP53Hpylori

CagAstrain吸烟/饮食

(盐

)(水果/蔬菜

)近端未分化胃癌弥漫性胃癌远端未分化胃癌免疫环境SNPs

IL-1,IL-4,etc第5页，课件共102页，创作于2023年2月胃癌病理肠型细胞间结合紧密有明显腺管结构远端地区性预后好弥漫型细胞结合不紧密不形成腺管，分化差近端非地区性预后差腺癌(90%),淋巴瘤,间质瘤,神经内分泌癌等腺癌分为:SouzaRF,etal.CACancerJClin.2005;55:334-351.

NationalCancerInstitute:GastricCancerTreatmentPDQ.第6页，课件共102页，创作于2023年2月NCCN指南2012v2卫生部诊疗规范2011NCCN指南2012v2卫生部诊疗规范2011胃癌整体治疗策略可切除胃癌以手术治疗为主的综合治疗不可切除胃癌以化学治疗为主的综合治疗近50%患者术后复发1.NCCN中文版2012V2；2.卫生部胃癌诊疗规范第7页，课件共102页，创作于2023年2月Kettanetal.JCO2003,21:3647不同分期胃癌患者的生存第8页，课件共102页，创作于2023年2月胃癌围手研究术期、术后化疗历史与显著第9页，课件共102页，创作于2023年2月ACTS-GC研究1004例D2术后胃癌IIa/IIIbD2术后Sakuramoto,SNEnglJMed，2007，357：1810R观察530例S-1口服1年529例第10页，课件共102页，创作于2023年2月总生存第11页，课件共102页，创作于2023年2月可切除的胃癌,II,IIIa或IIIb分期.

先前未接受过放化疗1035例XELOX希罗达:1000mg/m2bid,d1–15q3w奥沙利铂:130mg/m2d1q3w8周期术后观察CLASSIC研究随机化主要终点:3年DFS次要终点：OS及安全性第12页，课件共102页，创作于2023年2月1.00.00.20.40.60.80DFS36912151821242730333639424548513年绝对差值:14.0%XELOX (n=520) 74% 观察组 (n=515)60% HR=0.56(0.44–0.72)p<0.00013年DFS时间(月)第13页，课件共102页，创作于2023年2月1.00.00.20.40.60.80612182430364248时间(月)XELOX (n=520) 83% HR=0.72(95%CI0.52–1.00)P=0.04933年OS观察组 (n=515)78% 第14页，课件共102页，创作于2023年2月MAGIC研究亚组分析药物和强度并没有给相似的性别年龄分布相似患者带来规律性变化的疗效。

因此不能简单套用ACTS-GC和CLASSIC中亚组分析的结果。第15页，课件共102页，创作于2023年2月胃癌的术后辅助化疗D2根治术II期：Ｓ１，XELOXIII期：XELOX非Ｄ2根治术化疗+放疗围手术期化疗

ECF为基础的联合方案

第16页，课件共102页，创作于2023年2月转移性胃癌的治疗大约三分之二的患者确诊时已属于晚期，失去治愈机会[1]例外:韩国与日本（开展胃癌早期筛查）姑息性化疗是迄今为止晚期胃癌治疗的标准缺乏疗效显著的药物，治疗方案在不同地区有所差异[1]传统化疗疗效有限，平均生存时间大约10月左右[2]分子分层使晚期胃癌的化疗策略更精确[2]HER2:Trastuzumab治疗的预测标志物[3]KimR,etal.CritRevOncolHematol.2013;88:416-426.LimSM,etal.WorldJGastroenterol.2014;20:2042-2050.BangYJ,etal.Lancet.2010;376:687-697.第17页，课件共102页，创作于2023年2月晚期胃癌治疗的化疗发展史19601990200020062010最佳支持治疗单药两药三药靶向治疗开始探索晚期胃癌治疗化疗优于最佳支持治疗氟尿嘧啶+铂类+蒽环氟尿嘧啶+铂类+紫杉两药优于单药氟尿嘧啶+铂类氟尿嘧啶+铂类+靶向第18页，课件共102页，创作于2023年2月单药在晚期胃癌的有效率Agent有效率%MitomycinC30Doxorubicin17Epirubicin19Cisplatin19BCNU185-fluorouracil21Etoposide(oral)21Hydroxurea19UFT27Capecitabine19S-145Paclitaxel17-23Docetaxel17-29Irinotecan18ORR:~20%反应持续时间:较短ShahMA,etal.JNatlComprCancNetw.2010;8:437-447第19页，课件共102页，创作于2023年2月2000s--两药联合方案优于单药方案ClinOncol24:2903-2909基于11个研究的两药方案vs单药方案的在OS方面的meta分析第20页，课件共102页，创作于2023年2月两药方案第21页，课件共102页，创作于2023年2月XP/FP两药方案的优化选择TS-1+CDDP5-FU+OXAXeloda+OXAX/F+CDDP第22页，课件共102页，创作于2023年2月ML17032晚期胃癌一线治疗Ⅲ期临床研究

奠定XP在胃癌晚期一线治疗中的基石地位随机分组FP5-FU 顺铂800mg/m2 80mg/m2

ivd15q3w 静脉输注3小时n=156n=160主要研究目的:XP方案的无进展生存期（PFS）不亚于FP方案KPS≥70%18–75岁进展期/转移性胃癌

(AGC)Y-KKang,etalAnnalsofOncology,2009XP希罗达

顺铂1000mg/m2

bid 80mg/m2

pod114q3w 静脉输注3小时XPvsFP第23页，课件共102页，创作于2023年2月XP方案疗效非劣效于FP方案XPFPP值RR46%32%0.020PFS5.6m5.0m<0.001OS10.7m9.3m0.008ML17032研究结果显示：含卡培他滨方案PFS/OS非劣效于含5-FU方案，且可显著改善RR。Y-KKang,etalAnnalsofOncology,2009XPvsFP第24页，课件共102页，创作于2023年2月FLAGS晚期胃癌一线治疗Ⅲ期临床试验

显示欧美人群中SP方案总生存期没有优于FP方案主要研究目的:SP方案的总生存期（OS）优于FP方案JClinOncol.2010Mar20;28(9):1547-53.随机分组FP5-FU 顺铂1000mg/m2 100mg/m2

ivd15q4w 静脉输注,d1n=527n=526PS=0或1≥18岁进展期/转移性胃癌(AGC)SPS1

顺铂50mg/m2

bid 75mg/m2

pod121q4w 静脉输注,d1SPvsFP第25页，课件共102页，创作于2023年2月SP对比FP的优效性检验未获得统计学差异JClinOncol.2010Mar20;28(9):1547-53.OS1009080706050403020100月0246810121416182022242628303234HR:0.92(95%CI:0.80,1.05)p=0.1983CS（顺铂/S1）CF（顺铂/5-Fu）FLAGS研究结果显示:SP方案未能改善RR/PFS/OS，优效性检验失败SPFPP值RR29.1%31.9%0.4TTP4.8m5.5m0.9OS*8.6m7.9m0.2SPvsFP第26页，课件共102页，创作于2023年2月AIO晚期胃癌一线治疗Ⅲ期临床研究

显示奥沙利铂可替代顺铂主要研究目的:PFS随机分组FLPF:2,000mg/m224hL:200mg/m2P:50mg/m2q2wn=112n=10827–86岁进展期/转移性胃癌(AGC)既往未因AGC接受治疗FLOF:2,600mg/m224hL:200mg/m2O:85mg/m2q2wJClinOncol.2008;26(9):1435-1442.FLOvsFLP第27页，课件共102页，创作于2023年2月两方案PFS/OS无统计学差异，疗效相当FLOFLPP值RR34.824.5--PFS5.83.90.077OS10.78.80.506JClinOncol.2008;26(9):1435-1442.OSPFSFLOvsFLP第28页，课件共102页，创作于2023年2月三药方案第29页，课件共102页，创作于2023年2月V325晚期胃癌一线治疗Ⅲ期临床试验

显示紫杉类药物对胃癌患者有效随机分组FP组CDDP100mg/m2(d1)5-FU1000mg/m2/d(d1-5),q4wn=221n=224进展期胃癌(n=445)DCF组DOC:75mg/m2CDDP75mg/m2(d1)FU750mg/m2/d(d1-5),q3wJClinOncol24,31,2006:4991-4997.mX/FP+紫杉

第30页，课件共102页，创作于2023年2月DCF组的TTP/OS显著优于FP组TTPOSDCF中位：5.6个月CF中位：3.7个月Log-rankP≤0.001DCF中位：9.2个月CF中位：8.6个月Log-rankP=0.02JClinOncol24,31,2006:4991-4997.mX/FP+紫杉

第31页，课件共102页，创作于2023年2月DCF组3/4级血液毒性较高JClinOncol24,31,2006:4991-4997.V325:加用多西紫杉延长TTP,OS,提高了RR,但是显著增加了血液毒性**:P<0.05**mX/FP+紫杉

第32页，课件共102页，创作于2023年2月FFCD03-07:ECXvsFOLFIRIIII期主要终点:timetofirst-linetreatmentfailure(TTF1)次要终点：PFS,OS(TTFsecondline)ToxicityORR,QoLQLQC30andSTO-22A:ECXuntilprogression;FOLFIRI2dlineB:FOLFIRIuntilprogression;ECX2dlineTimefromrandomizationto:1/progressionor2/treatmentinterruptionor3/deathECX:D1=epirubicin50mg/m²(15min),cisplatin60mg/m²(1hr);D2-15:capecitabine1g/m²x2/day;D1=D21

Cumulateddoseofepirubicin<900mg/m²(max18cures)

FOLFIRI:D1=irinotecan180mg/m²(90min)+LV400mg/m²(2hrs),5-FUb400mg/m²,5-FUci2400mg/m²(46hr).D1=D14GuimbaudR,etal.ESMO2010.Abstract8010.分层分析:MesurableornotWHOPS0-1or2Adj(R)CTornotLinitisornotCardialorgastricCenterR第33页，课件共102页，创作于2023年2月1.00.80.60.40.20TTFMos048121620242832Log-rankP=.008HR(ECXvsFOLFIRI):0.77(95%CI:0.63-0.94)ECX一线:4.24mos(95%CI:3.48-4.65)FOLFIRI一线:5.09mos(95%CI:4.53-5.68)ECX20910833842111FOLFIRI207123501963210OS:ECX一线:9.49mosFOLFIRI一线:9.72mosLesstoxicitywithFOLFIRI=GuimbaudR,etal.ESMO2010.Abstract8010.FFCD03-07:TTF1第34页，课件共102页，创作于2023年2月REAL-2晚期胃癌一线治疗Ⅲ期临床试验

奠定EOX为三药联合的优选方案随机分组E表阿霉素C顺铂X希罗达®E表阿霉素O奥沙利铂X希罗达®E表阿霉素C顺铂F氟尿嘧啶E表阿霉素O奥沙利铂F氟尿嘧啶PS=0，1，2≥18岁进展期/转移性胃癌

(AGC)或胃食管结合部癌主要研究目的:总生存期AnnOncol.2009Sep;20(9):1529-34mX/FP+蒽环

第35页，课件共102页，创作于2023年2月希罗达组的总生存与5－FU组相当

奥沙利铂组的总生存与顺铂组相当

Oxaliplatin (n=474)Cisplatin (n=490)卡培他滨非劣效于静脉5-FU奥沙利铂非劣效于顺铂Capecitabine (n=480)5-FU (n=484)10.99.612OS24360.80.60.40.20.01.0HR=0.86(95%CI:0.80–0.99)月244872123610.410.0HR=0.92(95%CI:0.8–1.1)601.00.80.60.40.20.0OS月00AnnOncol.2009Sep;20(9):1529-34mX/FP+蒽环

第36页，课件共102页，创作于2023年2月EOX组的总生存显著高于其他组AnnOncol.2009Sep;20(9):1529-34RRPFSOSECF40.7%6.2m9.9mECX46.4%6.7m9.9mEOF42.4%6.5m9.3mEOX47.9%7.0m11.2mREAL-2研究结果显示：EOX总生存期最长，为11.2个月，因而NCCN/ESMO将ECF及其改良方案(ECX，EOX，EOF)作为一类推荐mX/FP+蒽环

第37页，课件共102页，创作于2023年2月那种联合化疗方案更好?StudyTreatmentnORR,%mTTP,MosmOS,MosPValueV325[18]Cisplatin/5-FU224253.78.6.02Docetaxel/cisplatin/5-FU221375.69.2V306[19]Cisplatin/5-FU163264.28.7NSIrinotecan/5-FU/LV170325.09.0REAL-2[20]ECF263416.29.9.02EOF245426.59.3ECX250466.79.9EOX244487.011.2Kang[21]Cisplatin/5-FU137325.09.3NSCisplatin/capecitabine139465.610.5JCOG9912[22]5-FU23492.910.8NSCisplatin/irinotecan236384.812.3S-1234284.211.4SPIRITS[23]S-1150274.011.0.036Cisplatin/S-1148426.013.0FLAGS[24]Cisplatin/5-FU508325.57.9.198Cisplatin/S-1521294.88.6VanCutsemE,etal.JClinOncol.2006;24:4991-4997.DankM,etal.AnnOncol.2008;19:1450-1457.CunninghamD,etal.NEnglJMed.2008;358:36-46.KangYK,etal.AnnOncol.2009;20:666-673.BokuN,etal.LancetOncol.2009;10:1063-1069.NaraharaH,etal.GastricCancer.2011;14:72-80.AjaniJA,etal.JClinOncol.2010;28:1547-1553.第38页，课件共102页，创作于2023年2月第39页，课件共102页，创作于2023年2月指南常规推荐氟尿嘧啶类(卡培他滨或5-FU)联合铂类的两药联合化疗方案两药方案：主要为氟尿嘧啶和铂类联合应用三药方案：适用于体力状况好的晚期胃癌患者单药方案：适用于体力状态差、高龄患者ESMO指南常规推荐铂类和氟尿嘧啶类的两药联合化疗方案，是否需要三药联合仍存在争议。NCCN首选两药联合方案，体力状况评分较高的患者考虑三药方案氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨）联合顺铂--唯一的1类推荐氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨）联合奥沙利铂--2A类推荐第40页，课件共102页，创作于2023年2月靶向治疗第41页，课件共102页，创作于2023年2月晚期胃癌一线靶向治疗患者从传统的细胞毒药物化疗中获益有限；靶向药物:阻断特殊的肿瘤细胞生长信号通路单克隆抗体小分子酪氨酸激酶受体抑制剂可溶性生长因子受体阻断涉及到蛋白合成与降解的通路第42页，课件共102页，创作于2023年2月胃癌相关的分子特征

KRAS

突变:<5%to10%[1,2]BRAF

突变:<5%[1,2]EGFR表达增高:~50%to80%[3,4]TKIs没有抗瘤活性[4]Cetuximab单药没有抗瘤活性[5]EGFR

突变:非常低[4,6]HER2表达增高:10%to25%[7]HGF/c-Met:包括胃癌在内，在人不同的肿瘤细胞表达增高或表达异常[8]1.LeeSH,etal.Oncogene.2003;22:6942-6945.2.KimIJ,etal.HumGenet.2003;114:118-120.

3.GaliziaG,etal.WorldJSurg.2007;31:1458-1468.4.DragovichT,etal.JClinOncol.2006;24:4922-4927.5.ChanJA,etal.AnnOncol.2011;22:1367-1373.6.MammanoE,etal.AnticancerRes.2006;26:3547-3550.7.YanoT,etal.OncolRep.2006;15:65-71.8.BirchmeierC,etal.NatRevMolCellBiol.2003;4:915-925.第43页，课件共102页，创作于2023年2月ToGA:HER2＋的晚期胃癌

Trastuzumab+化疗原理:胃癌HER2表达增高亚群抗Her2治疗效果主要终点:OS*研究者可慎重选择:5-FU800mg/m2/dayinfusionalonDays1-5q3wx6;

capecitabine1000mg/m2BIDonDays1-14q3wx6.(n=584)R晚期胃癌筛查HER2状况(N=3803)StratifiedbyECOGPS,

advancedvsmetastatic,gastricvsGEJ,measurabledisease,capecitabinevs5-FUHER2-阳性晚期胃癌患者筛选(n=810;22%)5-FUorCapecitabine*+Cisplatin80mg/m2q3wx6+Trastuzumab6mg/kgq3wuntilPD

(8mg/kgloadingdose)(n=294)5-FUorCapecitabine*+Cisplatin80mg/m2q3wx6(n=290)BangYJ,etal.Lancet.2010;376:687-697.第44页，课件共102页，创作于2023年2月ToGA:有效率亚组分析显示随着IHC检测HER2表达增加患者OS延长IHC2+/FISH+以及IHC3+组显示Trastuzumab组OS增加4-moHR:0.65(95%CI:0.51-0.83)结果化疗+Trastuzumab(n=294)单纯化疗(n=290)HR(95%CI)PValueMedianOS,mos13.811.10.74(0.60-0.91).0046MedianPFS,mos6.75.50.71(0.59-0.85).0002ORR,%4735--.0017CR52--.0599PR4232--.0145BangYJ,etal.Lancet.2010;376:687-697.第45页，课件共102页，创作于2023年2月对HER2阳性*胃癌

第一次将总生存期延长至16个月1131.00.80.60.40.20.0363432302826242220181614121086420时间(月)11.816.0FC+TFC事件120

136HR0.6595%CI0.51,0.83中位

OS16.0

11.8事件0.10.30.50.70.921819840531242011228218196170170141142112122

9610075845365395128100039202813处于风险的患者数BangYJ,etal.Lancet2010;3769(9742):687–697*HER2阳性:IHC3+或IHC2+/FISH+mX/FP+靶向

第46页，课件共102页，创作于2023年2月ToGA:HER2免疫组化阳性结果*FISHorotherinsituhybridizationmethodrecommendedbyNCCNguidelinespanel.BangYJ,etal.Lancet.2010;376:687-697.NCCN.Clinicalpracticeguidelinesinoncology:gastriccancer,v2.2011.ScoreSurgicalSpecimenStainingPatternBiopsySpecimenStainingPatternHER2Overexpr.Assessment0Noreactivityormembranousreactivityin<10%oftumorcellsNoreactivityorno

membranousreactivityinanytumorcellNegative1+Faintorbarelyperceptiblemembranousreactivityin≥10%oftumorcells;cellsarereactiveonlyinpartoftheirmembraneTumorcellclusterwithfaintorbarelyperceptiblemembranousreactivityregardlessof%oftumorcellsstainedNegative2+Weaktomoderatecomplete,basolateralorlateralmembranousreactivityin≥10%oftumorcellsTumorcellclusterwithweaktomoderatecomplete,basolateralorlateralmembranousreactivityregardlessof%oftumorcellsstainedEquivocal*3+Strongcomplete,basolateralorlateralmembranousreactivityin≥10%oftumorcellsTumorcellclusterwithstrongcomplete,basolateralorlateralmembranousreactivityregardlessof%oftumorcellsstainedPositive第47页，课件共102页，创作于2023年2月胃癌HER2阳性定义曲妥珠用于晚期胃癌的必要条件USEuropeanUnionIHC3+orFISH+(ratio>2.0)IHC3+orIHC2+andFISH+(ratio>2.0)第48页，课件共102页，创作于2023年2月Trastuzumab治疗使晚期胃癌平均OS超过1年

051015Trastuzumab+XP/FP[8]EOX[6]XP[7]ECX[6]ECF[6]DCF[4]EOF[6]IF[5]CF[4]FAMTX[2]BSC[1]C+S1[3]HER2IHC2+/FISH+orIHC3+MedianOSinPatientsWithAdvancedGastricCancer(Mos)12mos1.MuradAM,etal.Cancer.1993;72:37-41.2.VanhoeferU,etal.JClinOncol.2000;18:2648-2657.

3.AjaniJA,etal.JClinOncol.2010;28:1547-1553.4.VanCutsemE,etal.JClinOncol.2006;24:4991-4997.

5.DankM,etal.AnnOncol.2008;19:1450-1457.6.CunninghamD,etal.NEnglJMed.2008;358:36-46.

7.KangYK,etal.AnnOncol.2009;20:666-673.8.BangYJ,etal.Lancet.2010;376:687-697.第49页，课件共102页，创作于2023年2月胃癌靶向EGFRCetuximab:EXPAND[1]XPvsXP+cetuximabCompleted,n=870

(endpoint:PFS)结果阴性Panitumumab:REAL3[2]EOXvsEOX+panitumumabEGFR1.ClinicalT.NCT00678535.2.WaddellTS,etal.ASCO2012.AbstractLBA4000.第50页，课件共102页，创作于2023年2月REAL3:研究设计WaddellTS,etal.ASCO2012.AbstractLBA4000.Untreatedadvancedadenocarcinomaorundifferentiatedcarcinoma

oftheesophagus,OGJ,

orstomach(N=553)REOC

E50mg/m2,O130mg/m2

+C1250mg/m2/day(n=275)mEOC+P

E50mg/m2,O100mg/m2

+C1000mg/m2/day+

P9mg/kg(n=278)1:1第51页，课件共102页，创作于2023年2月REAL3:结果MeasureEOC(n=275)mEOC+P(n=278)PValueMedianOS,mos11.38.8.013MedianPFS,mos7.46.0.068RR,%4246.467WaddellTS,etal.ASCO2012.AbstractLBA4000.在mEOC组，出现1-3级皮疹的患者:OS明显改善10.2vs4.3mos(P<.001)同样RR及PFS也得到明显改善多元统计分析在最初的200个患者的OS没有发现可预测panitumumab疗效的分子指标多元统计分析KRAS突变及PI3KCA突变患者的OS更差(P=.025)，(P=.048)第52页，课件共102页，创作于2023年2月EXPAND:Cape/Cis±Cetuximab治疗不可切除的晚期胃癌（III期）主要终点:PFS次要终点:OS,ORRPatientswithlocallyadvancedunresectableormetastaticstomachcancerorGEJcancer

(N=904)Cetuximab400mg/m2onDay1,

then250mg/m2qw+Capecitabine1000mg/m2BIDonDays1-14+

Cisplatin800mg/m2onDay1(n=455)Capecitabine1000mg/m2BIDonDays1-14+

Cisplatin800mg/m2onDay1(n=449)LordickF,etal.LancetOncol.2013;14:490-499.Stratifiedbydiseasestage(M0vsM1),previousesophagectomyorgastrectomy(yesvsno),andprevious(neo)adjuvant(radio),chemotherapy(yesvsno)21-daycycle第53页，课件共102页，创作于2023年2月LordickF,etal.LancetOncol.2013;14:490-499.MedianOS,Mos

Cape/cis/cetux:9.4

Cape/cis:10.7

HR:1.00(95%CI:0.87-1.17;

P=.95)1008060402000612182430364239152733392145OS(%)Cape/Cis±Cetuximab(EXPAND):治疗不可切除的晚期胃癌OSMosFromRandomization第54页，课件共102页，创作于2023年2月胃癌靶向VEGF/VEGFRVEGF是一种重要的促血管生长因子[1]VEGF在胃癌表达增高患者疾病进展迅速，预后较差[2,3]Bevacizumab:人源化抗VEGF单克隆抗体1.NeufeldG,etal.FASEBJ.1999;13:9-22.2.KimSE,etal.GutLiver.2009;3:88-94.

3.LietoE,etal.AnnSurgOncol.2008;15:69-79.第55页，课件共102页，创作于2023年2月AVAGASTSubgroupanalyses(planned):Americas>Europe>AsiaNounexpectedtoxicityBenefitPFS(6.7vs5.3mos;HR:0.80;95%CI:0.68-0.93;P=.004)ORR(46.0%vs37.4%;P=.03) Bevacizumab:active,butvariableaccordingtoregion–cancerbiology?biomarker?晚期胃癌一线国际多中心III期临床研究(n=774)

CDDP(x6)–capecitabine(orFU)+bevacizumaborplaceboOhtsuA,etal.JClinOncol.2011;30:3968-3976.1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10Survival(probability)03691215212418MosSinceStartofStudy10.112.1HR:0.87

(95%CI:0.73-1.03;

P=.100)Fluoropyrimidine/cisplatin+placebo

Fluoropyrimidine/cisplatin+bevacizumabPatientsatRisk,n

Fluoropyrimidine/cisplatin+placebo

Fluoropyrimidine/cisplatin+bevacizumab387

387343

355271

291204

232146

17898

10454

5015

190

0第56页，课件共102页，创作于2023年2月AVAGAST非亚裔患者,弥漫或远端胃腺癌OS(%)MosPlacebo+chemotherapyBevacizumab+chemotherapyShahMA,etal.ASCOGI2012.Abstract5.1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1003691218212415HR:0.67

(95%CI:0.52-0.88)163

159PatientsatRisk,n

Placebo+chemotherapy

Bevacizumab+chemotherapy134

14494

11963

9443

6325

289

101

30

0

第57页，课件共102页，创作于2023年2月AVAGAST:可预测BEV在胃癌有效性的

生物分子血清基础VEGF-A较高以及基础neuropilin-1低的患者应用BEV可提高OS非亚裔患者从治疗中获益较明显VanCutsemE,etal.JClinOncol.2012;[Epubaheadofprint].*Highindicates>medianvalue;lowindicatesl≤median.

†PFSduringfirst-linetherapy.

‡Forbevacizumab+chemotherapyvsplacebo+chemotherapy.

§Interactionoftreatmenteffectusinglikelihoodratiotest.BiomarkerSubgroup*Patients,NOSPFS†HR‡95%CIP§HR‡95%CIP§Allpatients7740.870.73-1.030.750.64-0.89VEGF-ALowHigh357

3551.01

0.720.77-1.31

0.57-0.93.070.86

0.660.67-1.10

0.52-0.85.11Neuropilin-1Low

High350

3290.75

1.070.59-0.97

0.81-1.40.060.68

0.800.53-0.87

0.62-1.05.37第58页，课件共102页，创作于2023年2月阿帕替尼药物简介正在进行的Ⅲ期研究：肝癌（Ⅱ期入组121名患者，主要研究终点是TTP,850mgVS750mg:4.2月VS3.3月）肺癌三阴性乳腺癌甲磺酸阿帕替尼化学结构式1.阿帕替尼说明书第59页，课件共102页，创作于2023年2月阿帕替尼高度选择性竞争细胞内

VEGFR-2的ATP结合位点CatherineDelbaldo,etal.TherAdvMedOncol.2012January;4(1):9-18.阿帕替尼阿帕替尼作用机制示意图第60页，课件共102页，创作于2023年2月作用靶点IC50（nM）*阿帕替尼1索拉非尼2舒尼替尼3帕唑帕尼4VEGFR-170--210VEGFR-22901030VEGFR-3----1747PDGFR-β537--884c-kit42068--74FGFR-1>10000580----FLT-3--58----1.Lietal.BMCCancer2010,10:529

2.WilhelmSM,etal.CancerRes.2004:64;7099-7109.3.MendelDB,etal.ClinCancerRes,2003,9(1),327-337.4.HarrisPA,etal.JMedChem.2008,51(15),4632-4640.与同类小分子酪氨酸激酶抑制剂相比

阿帕替尼对VEGFR-2具有高度选择性*抑制某生物过程，功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂的浓度第61页，课件共102页，创作于2023年2月阿帕替尼治疗晚期胃癌III期研究

来自中国的突破性研究

ASCO2014.Abstract#4003第62页，课件共102页，创作于2023年2月在FAS集阿帕替尼显著延长

晚期胃癌患者总生存时间FAS：全分析方案集ASCO2014.Abstract#4003第63页，课件共102页，创作于2023年2月晚期胃癌依然是不可治愈性疾病，化疗效果有限，化疗反应持续时间较短；化疗方案优先推荐二药联合方案，FP、XP、SP、XELOX、FOLFOX、SOX、FOLFIRI、TP、TX、TS等；对于身体状况良好的患者也可考虑三药方案：DCF、DOF、DOX、ECF、EOF、EOX等靶向治疗是提高晚期胃癌患者生存的未来方向，问题是找到不同靶向药物的优势人群：------曲妥珠单抗：Her-2阳性-----阿帕替尼：抗VEGFR2胃癌三线治疗-----Ramucirumab：抗VEGFR2总结第64页，课件共102页，创作于2023年2月胰腺癌内科治疗第65页，课件共102页，创作于2023年2月第66页，课件共102页，创作于2023年2月胰腺癌面临的主要问题平均生存率最低的恶性肿瘤之一----发病率＝死亡率大多数患者诊断时已经失去手术时机----唯一可治愈的机会对现有的许多治疗手段缺乏有效性许多患者迅速出现营养缺乏、体力状况下降第67页，课件共102页，创作于2023年2月胰腺癌的分期由于手术切除率低，常用临床分期，TNM分期较少可根治性切除的胰腺癌临界可切除的胰腺癌局部晚期/不能切除的胰腺癌有转移的胰腺癌第68页，课件共102页，创作于2023年2月分期确诊时病例,%5年生存率,%局限期822局限晚期/不能切除279转移532SiegelR,etal.CACancerJClin.2012;62:10-29.各期胰腺癌的5年生存率(SEERDatabase)第69页，课件共102页，创作于2023年2月最初标准：5-FU5-FU联合方案=5-FUAnybetter?5-FUbasedVSBSCNietoJ,etal.Theoncologist,2008,13(5):562.1996年前尝试众多药物疗效均不超过单药5-FU1996年以前晚期胰腺癌的化疗第70页，课件共102页，创作于2023年2月KeytrialHowardAetal.JCO1997;15:2403-2413.126名伴症状晚期胰腺癌GEM1000mg/m2weeklyx7,1weekoffThen,weeklyx3,1weekoff(63)5-FU600mg/m2weekly(63)研究终点:MST1yearsurvivalrate

CBR(clinicalbenefitrate)第71页，课件共102页，创作于2023年2月Gem一线治疗晚期胰腺癌的主要依据研究结果确定了Gem一线治疗晚期胰腺癌坚实地位平均生存时间(vsbolus

5-FU):5.65vs4.41mos.

(P=

.0025)1年生存率:18%vs2%临床获益率*:23.8%vs

4.8%(P=.0022)有效率:5.4%vs0%

(P=NS)BurrisHA,etal.JClinOncol.1997;15:2403-2413.Gemcitabine5-FU10080604020002468101214161820SurvivalTime(Mos)PatientsSurviving(%)*综合评估疼痛(止痛药物的消耗量与疼痛强度),KPS,以及体重变化，临床获益持续时间(≥4weeks)，改善至少一个症状，其他没有加重.第72页，课件共102页，创作于2023年2月众多III期研究结果证实单药GEM治疗晚期胰腺癌中位生存期5-6个月，1年生存率<20%第73页，课件共102页，创作于2023年2月1996年FDA批准吉西他滨用于晚期胰腺癌的一线治疗中位生存5～6月1年生存20％左右疗效能不能再提高？第74页，课件共102页，创作于2023年2月III期临床研究:Gem联合其他化疗药双药方案

生存并没有延长RegimenPatients,nControlArm,MosStudyArm,

MosGemvs(gem+DDP)1926.07.6Gemvs(gem+Oxa)3137.19.0Gemvs(gem+5-FU)3225.46.7Gemvs(gem+CAPE)5336.27.1Gemvs(gem+pemetrexed)5656.26.3Gemcitabinevs(gem+irinotecan)3606.66.3Gemvs(gem+exatecan)3496.26.7PhaseIIItrialsofgemcitabine-basedchemotherapydoublets(excludingtargetedagents)第75页，课件共102页，创作于2023年2月治疗方案PFS平均生存,MosGruppoOncologiadell‘ItaliaMeridionaleStudy(N=107)Gem2mos5Gem/DDP5mos(P=.048)7.5(P=.48)GermanMulticentreStudy

(N=190)Gem3.1mos6.0Gem/DDP5.3mos(P=.053)7.5(P=.15)GERCOR/GISCADIntergroupStudy(N=313)Gem3.7mos7.1Gem/Oxa5.8mos

(P=

.04)9.0(P=.13)ECOG6201(N=833)*Thirdarm=FDRgemGemN/A4.9Gem/OxaN/A5.9Viretetal(N=83)Gem2.5mos6.7Gem/DDP2.2mos

(P=NS)8.0(P=.73)III期临床研究中Gem/铂类双药HeinemannV,etal.BMCCancer.2008;8:82.第76页，课件共102页，创作于2023年2月

以健择为基本药物的联合方案治疗晚期胰腺癌的Ⅱ-Ⅲ

期临床试验，客观有效率多在20%以上，临床受益率、毒性反应虽较过去化疗有所提高，但生存期仍无明显改善。

全部无效？获益人群？

第77页，课件共102页，创作于2023年2月Meta分析：Gem为基础的联合方案

方案研究/入组患者人数,n联合药物OSGem+铂类vsGem5/1248DDP、LOHPHR:0.85P=.010Gem+5-FU类vsGem6/1813静注5-FU泵入5-FU,CAPEHR:0.90P=.03Gem+其他vsGem4/1404培美曲塞,

伊立替康,伊沙替康HR:0.99P=.80Heinemannetal,BMCCancer2008;8:82.HeinemannV,etal.BMCCancer.2008;8:82.第78页，课件共102页，创作于2023年2月体力状态（PS）对晚期胰腺癌治疗选择影响多个随机临床研究结果的Meta分析显示体力状态越好的患者越能从Gem联合化疗方案中越能获益体力状态能否从联合治疗中获益ECOGPS0-1/KarnofskyPS90～100能(HR:0.76;P<.0001)ECOGPS2/KarnofskyPS60～80否(HR:1.08;P=.40)HeinemannV,etal.BMCCancer.2008;8:82.第79页，课件共102页，创作于2023年2月对于体力状态较好的患者（PS0～1）推荐给予吉西他滨联合铂类（如奥沙利铂）或氟尿嘧啶类（如卡培他滨），可延长患者的生存时间第80页，课件共102页，创作于2023年2月ConroyT,etal.ASCO2010.Abstract4010.Reprintedwithpermission.PRODIGE4/ACCORD11试验设计转移性胰腺癌患者(N=342)R

A

N

D

O

M

I

Z

EFOLFIRINOX(n=171)Gemcitabine(n=171)forbotharms:CTscans:

obtainedevery

2mons6mosofchemotherapyrecommended分层研究中心体力状况0vs1肿瘤部位:胰头vs其他原发部位F(O85mg/m2d1+IRI180mg/m2d1+LV400mg/m2d1followedby5FU400mg/m2bolusd1and2,400mg/m246hcontinuousinfusionbiweekly)G(1g/m2IVweeklyx7,1wrest,thenweeklyx3q4w)第81页，课件共102页，创作于2023年2月研究终点首要终点：OS次要终点：ORR(RECIST)毒性(NCI-CTC3.0v)PFSQOL(EORTCQLQ-C303.0v)第82页，课件共102页，创作于2023年2月患者基线特征FOLFIRINOXN=171健择®N=171P值中位年龄(岁)范围61(25-76)61(34-75)NS男性/女性(%)106(62%)/65(38%)105(61.4%)/66(38.6%)NS基线PS0/1/2(%)64(37.4%)/106(62%)/1(0.6%)66(38.6%)/105(61.4%)/0(0.0%)NS原发部位胰头/其他(%)62(36.3%)/109(63.7%)60(35.1%)/111(64.9%)NS第83页，课件共102页，创作于2023年2月研究结果-ORRASCO2010–T.Conroy,etal.,Abstract#4010FOLFIRINOXN=171健择®N=171P值CR0.06%0%PRCR/PR95%CI31%(24.3-39.1%)9.4%(5.9-15.4%)0.0001SD38.6%41.5%DCR70.2%50.9%0.0003PD15.2%34.5%0.058未评估14.6%14.6%反应持续时间(月)5.94NS第84页，课件共102页，创作于2023年2月ConroyT,etal.ASCO2010.Abstract4010.Reprintedwithpermission.PRODIGE4/ACCORD11:

无进展生存PFS1.000.750.500.2500369121518212427303336MosProbabilityHR:0.47(95%CI:0.37-0.59;P<.0001)PatientsatRisk,n

Gemcitabine

FOLFIRINOX171

17188

12126

858

425

172

70

40

10

1FOLFIRINOXGemcitabineMedianPFS,Mos6.43.3第85页，课件共102页，创作于2023年2月ConroyT,etal.ASCO2010.Abstract4010.Reprintedwithpermission.PRODIGE4/ACCORD11:总生存OS1.000.750.500.2500369121518212427303336MosProbabilityHR:0.57(95%CI:0.45-0.73)StratifiedlogranktestP<.0001PatientsatRisk,n

Gemcitabine

FOLFIRINOX171

171134

14689

11648

8128

6214

347

206

133

93

52

32

22

2FOLFIRINOXGemcitabineMedianOS,Mos11.16.8第86页，课件共102页，创作于2023年2月研究结果-OS中位随访时间为26.6个月(95%CI:20.5-44.9)FOLFIRINOXN=171健择®N=171P值HRmOS(95%CI)11.1(9-13.1)6.8(5.5-7.6)<0.00010.571年生存率48.4%20.6%2年生存率18.6%6%ASCO2010–T.Conroy,etal.,Abstract#4010第87页，课件共102页，创作于2023年2月PRODIGE4/ACCORD11:结论转移性胰腺癌患者给予FOLFIRINOX方案化疗（与Gem相比）能显著提高PFSandOS中位OS:11.1;疾病进展风险降低53%FOLFIRINOX组AE发生率显著增加,即使与Gem相比患者的生活质量下降的恢复显著延迟(P=.001)研究者声称，FOLFIRINOX有可能成为治疗晚期胰腺癌新的治疗标准McCahillLE,etal.ASCO2010.Abstract3527.第88页，课件共102页，创作于2023年2月患者疾病特征－健择®组肺转移比例更高特征FOLFIRINOXN=171健择®N=171P值胆道转移159(91.2%)161(94.%)NS不同时间的转移15(8.8%)10(5.8%)NS平均转移的部位2(1-6)2(1-6)NSCA19-9>59ULN68(41.5%)77(46.7%)NS评估部位肝149(88.2%)150(87.7%)NS胰腺89(52.7%)91(53.2%)NS淋巴结48(28.4%)39(22.8%)NS肺33(19.5%)49(28.7%)0.049腹膜33(19.5%)32(18.7%)NSASCO2010–T.Conroy,etal.,Abstract#4010第89页，课件共102页，创作于2023年2月PRODIGE4/ACCORD11:安全性¾级不良事件,%FOLFIRINOX

(n=167)Gemcitabine

(n=167)PValue中性粒细胞减少45.718.7.0001粒缺性发热5.40.6.009血小板减少9.12.4.008贫血7.85.4NS外周神经病变9.00.0001呕吐14.54.7.002乏力23.214.2.036腹泻12.71.2.0001ALT7.318.6.0022ConroyT,etal.ASCO2010.Abstract4010.第90页，课件共102页，创作于2023年2月研究结论FOLFIRINOX是转移性胰腺癌一线治疗的选择之一患者需<76岁，PS0/1，胆红素正常或接近正常水平ConroyT.etal.,NEnglJMed.

2011

12;364(19):1817-25.第91页，课件共102页，创作于2023年2月国家nab-P+Gem,nGem,n全部,n(%)美国235241476(55)澳大利亚6159120(14)俄罗斯5050100(12)加拿大333063(7)意大利211637(4)乌克兰141226(3)西班牙61016(2)德国358(1)奥地利336(1)法国426(1)比利时123(<1)总计431430861(100)共151家中心在2009年5月8日至2012年4月17日期间入组了861例患者92VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.III期研究MPACT(CA046)第92页，课件共102页，创作于2023年2月1:1,根据byKPS,地区,肝转移分层计划入组N=842IV期未经针对转移性疾病的治疗KPS≥70可测量疾病总胆红素≤ULN纳米白蛋白紫杉醇

125mg/m2IV每周一次，连用3周歇一周+吉西他滨1000mg/m2IVqw3/4weeks吉西他滨1000mg/m2IV每周一次，连用7周歇一周然后每周一次，连用3周歇