经皮吸收制剂

第二十一章经皮给药制剂学习要点：掌握经皮吸收制剂的含义、特点、基本组成和分类。掌握经皮吸收制剂中药物的经皮吸收。熟悉经皮吸收制剂的常用材料和制备方法。了解经皮吸收制剂的质量评价。第一节概述经皮传递系统（TDDS,TTS）是一种经皮给药的新制剂，常用为贴剂.经皮肤给药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度，并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病的作用。治疗领域适应证药物传递模式药物疼痛慢性疼痛（癌症）剧烈疼痛（门诊、外科）系统给药系统给药局部给药芬太尼芬太尼或其他疼痛治疗或麻醉皮肤和疼痛的麻醉局部给药利多卡因丙胺卡因或其他抗过敏肌腱炎、滑囊炎、筋膜炎、关节炎局部给药类固醇（地塞米松）非甾体抗炎药止吐药术后的恶心、呕吐或化学治疗引起的恶心、呕吐系统给药系统给药抗偏头痛偏头痛及其症状系统给药阿米替林或其他血管舒张外周血管疾病（糖尿病神经障碍）局部或系统给药前列腺素E1或其他抗血栓形成预防凝结（术后深静脉血栓形成）系统给药肝素、华法林或其他二.TDDS的发展与特点优点:①避免药物在胃肠道及肝首过作用，②血药水平稳定,减少毒副作用。

③延长有效作用时间，减少给药次数④药量调节方便，可随时停止用药缺点:①皮肤的屏障作用使很多药物难以透过

②起效慢(数小时)

③对皮肤刺激发展:

第三代制剂研究重点之一,美国2002年

DDT销售收入380亿，TTS占10%未来:TTS市场份额将继续上升一.皮肤的基本生理结构与吸收途径第二节药物经皮吸收

吸收途径:药物角质层、真皮毛细血管体循环药物毛囊、皮脂腺、汗腺体循环皮肤附属器完整表皮(一)生理因素1.皮肤水合作用2.角质层厚度3.皮肤条件4.皮肤的结合作用合代谢作用二.影响药物经皮吸收的因素（二）药物性质和剂型因素1.药物剂量和药物浓度2.分子大小及脂溶性3.pH与pKa4.TDDS中药物浓度5.熔点与热力学活度化学方法(Chemicalapproach):药物结构改造，角质去脂，化学促进剂，透皮前体药物物理方法(Physicalapproach):离子导入、电致孔、超声波导入、无针技术等药剂学方法:微米或纳米药物载体生物学方法(Biochemicalapproach)

:生物转化前体药物，皮肤代谢抑制剂合用三、促进药物经皮吸收的新技术经皮吸收促进剂(Penetrationenhancers)

表面活性剂二甲基亚砜月桂氮草酮及其同系物醇类化合物其他联合应用：桉油+丙二醇薄荷油+氮酮1.TDDS中常用的经皮吸收促进剂利用直流电流将离子型药物经由电极定位导入皮肤，进入组织或体液循环的方法有显著的促透作用药物量消耗大、导入机体的药量相对较小不能精确计算导入量，需要有专门仪器（一）离子导入技术(iontophoresis)离子导入技术优势：适用被动不能透皮吸收的药物需要精确释放的药物需要脉冲给药或病人自我控制的药物复杂的给药模式：渐高，渐低，变化或是循环方式运用超声波促使药物透过完整的皮肤，而进入组织的方法。通过超声波的空化效应引起皮肤脂质双分子层结构的局部紊乱，电阻降低，从而降低药物穿透皮肤的阻力。超声停止后，皮肤屏障功能恢复更快。该法选用药物范围广，透药程度更深。（二）超声导入技术(UltrasonicTech)

超声波Sontra公司的局部麻醉剂利多卡因，最先在市场上销售，在产品用于系统转运前。这项技术的名字是SonoPrep，使用55kHz的超声波15秒钟。声波在组织中产生空泡，破坏了细胞的脂质双分子层，角质层上产生微通道。这个公司指出超声波孔道增加了角质层的运输100倍。用于经皮麻醉的SonoPrep的利多卡因在42病人的临床实验中，使用SonoPrep的部位的麻醉时间由1小时减少到5分钟。

超声波

利用N2超高速流体通过对固体粒子进行加速使药物粉末穿透角质层释放到表皮和真皮表面，此系统的最大特点是无需在角质层上做功即可将固体药物粉末通过皮肤释放到体内。（三）无针注射系统(JetInj.System)无针注射系统

电致孔导入技术(ElectroporationTech.)

采用瞬时(ms或s)高脉冲电压在细胞膜等脂质双分子层形成暂时、可逆的亲水性孔道，增加细胞及组织膜的渗透性，以利于经皮给药的一种技术。其它

加快药物的透过速度，缩短滞后时间增加药物的透皮效率应用范围广：小离子、大分子、纳米球、微球、微乳、脂溶性及水溶性药物、荷电分子、中性分子实现控释给药：调节高脉冲电压以及药物和溶液理化性质，控制药物的转运速度变形能力比普通脂质体大5个数量级可穿过自身大小1/5的小孔高度亲水，可顺水化梯度穿透皮肤可转运各种极性及分子量的药物透过皮肤制备脂质体材料及脂质体本身的稳定性等仍是这项技术需要面对的问题新型脂质体--（传递体，transfersomes）

微米尺寸的针能够戳入皮肤表面，形成孔的大小足够分子进入而又防止引起痛觉或重大损害。体内试验显示，皮肤内插入微针能使小分子药物，大的高分子药物和纳米粒按大小顺序增加渗透性。动物实验同样显示化合物经皮运输的大增，包括低聚核苷酸，胰岛素，去氨加压素和人类生长激素。微针装置对于疫苗给药，包括蛋白质和DNA有特别意义。微针技术

激光技术激光辅助转运（LAD）技术包括一个电子的、手控的设备，按在皮肤上，暴露的治疗部位使用脉冲低水平激光.。在320例临床实验中，注射前5分钟应用LAD4%的利多卡因,显著降低了注射针头插入的疼痛.

除局部麻醉之外，还研究了LAD在疫苗、消炎剂和维生素的转运的潜力。

激光技术

前体药物是通过对某些低脂溶性、低渗性药物分子结构的改造，使其成为亲脂性的有很好透皮性的生物转化型前体药物。透过皮肤后经组织内各种酶的代谢后转变成活性母体药物。维生素C维生素C棕榈酸酯酮洛芬酮洛芬异丙酯前体药物(prodrug)第三节经皮给药贴剂设计与生产工艺1.剂量2.物理化学性质3.生物学性质一、选择药物的原则三.经皮吸收制剂的分类黏胶分散型贴剂周边黏胶骨架扩散型储库型贴剂经皮制剂分类三、经皮给药系统的高分子材料（一）膜聚合物和骨架聚合物EVA,PVC,PP,PE,PET（二）压敏胶（PSA）聚异丁烯PIB类，丙烯酸类，硅橡胶类（三）背衬材料、防粘材料和药库材料四、经皮吸收制剂的研究内容（一）经皮吸收制剂的处方研究（二）药物透过率的计算（三）经皮吸收的药动学解析（四）体外经皮吸收的研究二、制备工艺流程复合型经皮给药系统充填封闭型经皮给药系统聚合物骨架型经皮给药系统胶粘剂骨架型经皮给药系统第四节经皮给药贴剂的质量控制一、体外评价方法二、体内药物动力学评价方法三、贴剂的质量要求Theend第十九章生物技术药物制剂（有新的单独的PPT，后面内容仅做参考）第一节

概述一、生物技术的基本概念生物技术或生物工程=biotechnology,是应用生物体（包括微生物、动物细胞、植物细胞）或其组成部分（细胞器和酶），在最适条件下，生产有价值的产物或进行有益过程的技术。现代生物技术：①基因工程=遗传工程②细胞工程③酶工程基因工程：①

动物遗传工程：利用动物加工生产人的基因药品如：羊奶中获取人α-抗胰蛋白酶小鱼的血液中的人生长激素②

植物遗传工程：研究主要集中在植物的抗病毒方面，如：将病毒衣壳蛋白基因移植到植物中，使之能产生抵御病毒侵犯的抗病毒株。用转基因马铃薯中生产人血清蛋白。

生物技术药物及其制剂的发展前景

1、重要领域：1）开发多肽类

2）蛋白质类制剂学角度1）确定最佳给药途径

2）研究新的给药系统

3）提高制剂的稳定性细胞工程：包括基因、染色体、基因组、细胞质、细胞融合工程=

细胞杂交技术，如：生产单克隆抗体试剂或药物

酶工程：将水溶性的固相酶，使在酶促反应中以固相状态作为底物，产生纯酶。基因治疗：正常基因或基因片段代替有遗传缺陷的基因，或通过基因表达的调控来降低一些异常基因的表达。

三、生物技术药物的结构特点与理化性质（一）蛋白质的结构特点

生物技术药物肽类、蛋白质类药物

1.蛋白质的组成和一般结构蛋白质是由许多氨基酸按一定排列顺序通过肽键相连而成的多肽链蛋白质：分子量：5×103~5×106组成蛋白质的氨基酸：20多种蛋白质肽键结构：氨基酸组成肽键数目末端组成氨基酸排列顺序二硫键的位置肽=一个氨基酸羧基+另一个氨基酸氨基缩合

肽+H2O两个氨基酸缩合 二肽10个以上 多肽

（二）蛋白质的理化性质1.一般理化性质（1）

旋光性（2）

紫外吸收（3）蛋白质两性本质和电学性质两性电解质2.不稳定的原因（1）

蛋白质药物共价键的破坏化学反应如：蛋白质的水解蛋白质的氧化外消旋作用（2）

非共价键引起的不稳定性如：蛋白质聚集与沉淀蛋白质的吸附蛋白质变性（3）影响不稳定的因素温度

pH

有机溶剂盐表面活性剂

（三）蛋白质类药物的评价方法

1.

液相色谱法

2.

光谱法

3.

电泳

4.

生物活性测定与免疫测定

第二节蛋白质类药物制剂一、蛋白质类药物的一般处方组成1.溶液型注射剂添加剂，增溶剂

稳定剂2.固体型注射剂冷冻干燥法 喷雾干燥法注射用粉针控释微球制剂脉冲式给药系统皮内埋入剂（植入剂）

二、液体剂型中蛋白质类药物的稳定化1、缓冲液2、表面活性剂3、糖和多元醇4、盐类5、聚乙二醇类6、大分子化合物7、组氨酸、甘氨酸、谷氨酸和赖氨酸的盐酸盐等8、金属离子三、固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺（一）冷冻干燥蛋白质药物制剂；（二）喷雾干燥蛋白质药物制剂；

第三节蛋白质类药物新型给药系统一、新型注射（植入）给药系统（一）控释微球制剂（二）脉冲式给药系统

二、非注射给药系统鼻腔给药系统口服给药系统直肠给药系统口腔粘膜系统经皮给药系统肺部给药系统

1、基因药物研究的几项前沿技术

1）反义技术=antisensetechnology

是指人工合成或生物合成的DNA或RNA能与RNA互补，是抑制与疾病发生相关的基因表达的一种手段，它能封闭基因表达，具有特异性且操作简单，可用于治疗由于基因突变或过度表达所致的肿瘤和遗传疾病。反义技术分三类①

反义RNA：指能与靶分子mRNA序列互补的RNA片段，通过碱基对间氢键的作用与靶mRNA形成双键复合物而影响基因的转录、翻译和加工过程，从而调控基因的表达。②

反义DNA：指人工合成一段与靶分子mRNA能互补的寡聚核苷酸或其化学修饰物，以抑制或封闭该基因的表达。③

核酶：指的是一类具有酶催化活性的RNA分子，能催化生化反应。作用方式是酶解特异靶分子mRNA。

1、反义物的制备：①人工合成②生物合成

2、结合方式：①

脂质体包封后转染介导入细胞②

载体（如逆转录病毒载体）转染细胞③

显微注射④

电穿孔导入

3、应用现状：①病毒病②恶性肿瘤三、三螺旋DNA技术脱氧寡核苷酸能与双股螺旋双链DNA特异性序列结合，形成三股螺旋DNA。这种三螺旋结构可阻止转录RNA和DNA的复制。应用现状：用于体外淋巴瘤基因，乳腺癌等基因的抑制实验。四、DNA疫苗将编码外源性抗原基因插入到真核表达载体中，再将重组质粒导入动物体内，诱导机体产生免疫应答，达到防疫的作用。

给药方法：①

直接注射于肌肉，皮下，粘膜或静脉。②

脂质体包封DNA后直接注射，通过脂质体与细胞膜的融合摄入DNA，减少了对DNA的破坏。③

包封DNA基因后，用基因枪注入组织内，以引起免疫反应。④

用细菌做载体，将DNA带到亲和性部位后，细菌裂解释放DNA，产生免疫应答。特点：①

制备简单，可大量生产，稳定性好。②

使用方便，多种途径给药。③

安全性高，毒副作用低。④

可长期诱发抗体产生，有效期长⑤

可选用同源序列或构建多价抗原基因进行免疫。

应用现状：DNA疫苗用于HIV的Ⅰ期临床治疗流感，乙肝等病毒性疾病肿瘤，增强免疫功能。

五.基因工程技术在药学研究中的应用药物的基本作用部位：

酶受体蛋白质离子通道活性转移复合物靶点应用：1.细胞膜受体作为药物研究的靶点2.转基因动物 用来生产活性的蛋白质

用作疾病模型3.基因治疗：基因治疗用物质基因

载体生物技术药物产品4.基因工程产品（重组蛋白质药物）已上市20多种，正在临床研究的有30多种基因药物研究的基本方法：

1).

基因重组技术

2).

重组蛋白的表达

3).

蛋白质的设计第五节基因治疗基因治疗2个条件

(1)成熟的DNA克隆技术：即克隆疾病相关的基因片段。并引进DNA重组和构建带有靶基因的元件

(2)有效的基因转移手段：即将靶基因转移至病人体内，并使其能高效表达

一.分类按靶细胞的类型分：（1）生殖细胞基因治疗（2）体细胞基因治疗生殖细胞基因治疗：指对生殖细胞或早期胚胎细胞进行基因矫正。影响下一代。体细胞基因治疗：以体细胞为受体细胞，只涉及体细胞的遗传变异。不影响下一代。

二.1.矫正性基因治疗：

(1)基因置换（2）基因矫正（3）基因增强

基因置换：用正常的基因代替突变基因。基因矫正：对突变的基因的序列在原位进行特异性修复。基因增强：将正常功能的基因转移到有基因缺陷或基因丢失的细胞中以表达正常产物，从而弥补缺陷基因的功能。

调控性基因治疗：通过调控某些基因的表达来改变症状的目的（1）反义技术（2）通过其他基因的代偿作用弥补缺陷基因的功能

反义技术：三类（1）将特异的反义基因重组到表达载体上，导入靶细胞后转录出反义RNA，它与靶RNA结合形成双链，能封闭mRNA的翻译（2）人工合成反义寡核苷酸，经化学修饰后导入体内，通过胞吞进入细胞后与DNA结合形成核苷酸三聚体，能够影响转录因子的结合，使转录不能启动，或影响基因的翻译。（3）核酶，即是具有催化作用的RNA分子能催化切割，降解异常表达基因RNA。

三.治疗途径基因治疗途径：

1.exvivo法：在体转移

2.invivo法：活体直接转移

3.exvivo法：选择适当的靶细在体外进行基因修饰和培养，筛选出有目的基