章神经退行性疾病治疗药物药学

神经退行性疾病治疗药物Drug

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NeurodegenerationDisorders第七章神经退行性疾病是一组以原发性神经元变性为基础的慢性进行性神经系统疾病，主要包括帕金森病、阿尔茨海默病等。第一节

抗帕金森病药Anti-Parkinson’s

DiseaseDrugs帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）又称震颤麻痹，是一种多发生于老年人的慢性、进行性神经系统变性疾病。静止性震颤、肌肉强直和运动迟缓，并伴有知觉、识别和记忆障碍。病因PD患者黑质致密区的多巴胺能神经元严重受损，神经细胞明显变性或减少，甚至完全消失。从而导致纹状体区域神经末梢多巴胺的明显不足。在正常情况下，多巴胺与另一神经递质乙酰胆碱之间保持平衡，在维持锥体外系功能上起着重要的作用。在帕金森病患者中，由于纹状体中的多巴胺合成减少，导致纹状体中的多巴胺含量显著下降，而乙酰胆碱含量不变，破坏了多巴胺与乙酰胆碱之间的平衡，导致肌张力亢进等的运动障碍。目前没有能够有效减慢帕金森病神

经退行性病变的治疗，只是对症治疗。包括通过一种或者多种途径来替代纹

状体中多巴胺的缺失。抗帕金森病药的分类多巴胺替代物外周脱羧酶抑制剂多巴胺释放剂多巴胺受体激动剂单胺氧化酶-B（MAO-B）抑制剂儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂其他药(包括抗胆碱药、抗组胺药和抗抑郁药)一、多巴胺替代物HOHOOOHNH2左旋多巴（Levodopa）是多巴胺的生物前体，由于碱性较弱，能以分子形式透过血脑屏障而到达中枢，然后在L-氨基酸脱羧酶的作用下，生成多巴胺而发挥作用。左旋多巴的特点口服后，95%以上被外周组织的脱羧酶转化为多巴胺，后者不能通过血脑屏障，无治疗作用，因此引起不良反应。临床应用时，需口服大剂量左旋多巴以克服在外周组织中代谢引起的损耗，也可与外周脱羧酶抑制剂合用，使进入脑内的左旋多巴显著增加，减小外周不良反应。二、外周脱羧酶抑制剂卡比多巴（Carbidopa）为外周脱羧酶抑制剂，不易进入中枢，阻止左旋多巴在外周降解，促使多巴胺进入中枢神经系统而发挥作用。与左旋多巴合用，既可减少其用量，又可降低对心血管系统的不良反应。HOHOCOOHH3CNH-NH2三、多巴胺受体激动剂DA受体可分为DA1和DA2两个家族，DA1家族受体包括DA1和DA5亚型，主要位于突触后；DA2受体家族包括DA2、DA3和DA4亚型，分别位于突触前和突触后。多巴胺受体激动剂能选择性地激动多巴胺受体，特别是选择性地激动DA2受体，从而发挥作用。HNONH3C3H

C罗匹尼罗（Ropinirole）为多巴胺受体激动剂，选择性地激动多巴胺DA2和DA3受体。作用时间长，单用治疗早期患者，与左旋多巴合用治疗晚期患者。NHSCH3CH3H培高利特（Pergolide）HN为DA1受体部分激动剂，DA2受体完全激动剂。为长效的多巴胺受体激动剂，半衰期为30h，作用强，剂量低，与左旋多巴合用能降低其剂量。NSHNNH23H

C普拉克索（Pramipexole）为多巴胺DA2和DA3受体的完全激动剂。单用可治疗未经左旋多巴治疗的早期病人，也可与左旋多巴联用治疗晚期患者，延迟晚期由左旋多巴引起的并发症的发生。四、酶抑制剂多巴胺体内代谢主要通过单胺氧化酶-B（MAO-B）、儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）和多巴胺β-羟基化酶进行。抑制这三种酶，能够降低脑内多巴

胺的代谢，从而提高脑内多巴胺水平，对帕金森病具有治疗作用。五、谷氨酸受体拮抗剂通过拮抗海马和大脑皮层中较多的兴奋性氨基酸受体——NMDA受体，防止兴奋性毒素损害黑质-纹状体DA神经元，而起治疗PD的作用。六、其他药物抗胆碱药帕金森病是由于中枢的多巴胺和乙酰胆碱平衡被打破所致。一个多世纪以来，具有中枢抗胆碱能作用的药物为帕金森病药物治疗的主要途径。目前该类药物逐渐成为抗帕金森病的二线药物。（见第10章）三环类抗抑郁药阿米替林用于治疗精神抑郁的帕金森病患者有效，其治疗效果与抗胆碱作用有关，也有可能与其抑制儿茶酚胺的再摄取有关。2.

抗抑郁药第二节抗阿尔茨海默病药物Anti-Alzheimer’s

DiseaseDrugs脑血管病引起的老年痴呆脑变性疾病引起的老年痴呆症（阿尔茨海默型痴呆，早老性痴呆）混合型的老年痴呆典型病理改变广泛的神经元丢失导致脑组织萎缩;新皮层和海马的神经元中神经纤维缠结;脑内有大量的β淀粉样蛋白(Aβ)的沉积形成老年斑（最主要）。胆碱能损伤学说（20世纪70年代）AD病理过程时出现基底前脑区的胆碱能神经元丢失，胆碱乙酰转移酶和乙酰胆碱酯

酶活性下降，导致乙酰胆碱的运输、合成、释放、摄取减少，学习和记忆力衰退，被

认为是老年痴呆症的重要病因。β淀粉样蛋白（Aβ）异常沉积学说（20世纪80年代）正常情况下，Aβ的产生和降解是平衡的，当出现如淀粉样前质蛋白（APP）基因突变或过表达的特殊状况会引起Aβ的异常沉积，引起神经元细胞膜破坏，细胞通透性增加，大量Ca2+涌入细胞内，依次激活钙依赖性激酶、蛋白酶、脂肪酶、细胞内自由基生成，从而导致细胞损伤乃至死亡。目前AD治疗的主要研究方向是强化胆碱能神经功能，其中的研究重点是乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchE

I）。美国食品药品管理局（FDA）批准上市治疗AD的药物均为胆碱酯酶抑制剂。主要研究方向干扰病原性Aβ合成和沉积的药物、钙拮抗剂、抗氧化和自由基清除药以及基因治疗是热门的研究方向。仍处于动物实验或临床试验阶段。激素替代疗法、非甾体抗炎药、免疫疗法等也在研究中，且已在临床有部分应用。新的研究热点抗阿尔茨海默病药物的分类胆碱能系统改善药物抑制β淀粉样蛋白（Aβ）形成和沉积药物N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂抗氧化药物抗炎药物神经细胞营养药物钙离子拮抗剂代谢增强药物乙酰胆碱前体药物乙酰胆碱酯酶抑制剂M1受体激动剂。一、胆碱能系统改善药物乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）乙酰胆碱酯酶（AchE）的最主要作用是水解神经递质乙酰胆碱（Ach），从而使胆碱能的神经突触终止神经脉冲传递。乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchEI）是目前临床上主要用于治疗AD的药物，其疗效最明确、应用最广泛。NH2他克林（Tacrine）N第一个治疗AD的药物，用于轻度至中度痴呆AD患者的治疗。具有肝脏毒性较大，服用剂量高、次数多等缺点。OH3COH3CON多奈哌齐（Donepezil）疗效与他克林相似，安全性高，使用剂量小，不良反应少，没有任何肝脏毒性，不需监测肝功能，是他克林的安全替代药。O3H

C

N

OCH3N

CH3CH3CH3利伐司替明（Rivastigmine）对轻、中度早老性痴呆症患者耐受性较好。NOOHOHBr氢溴酸加兰他敏（GalanthamineHydrobromide）一种生物碱，常用其氢溴酸盐。具有乙酰胆碱酯酶抑制和M1受体激动双重作用。可改善学习能力、记忆和认知功能，不良反应较少。乙酰胆碱M1受体激动药AD患者突触后膜上毒蕈碱受体（M受体）大部分完好，因此用M受体激动剂