药物的杂质检查专题知识讲座培训课件

一）药物的纯度要求1.药物的纯度药物纯净的程度药品质量的重要指标一、概述7/24/20231药物的杂质检查专题知识讲座一、概述一）药物的纯度要求药物纯度与试剂纯度共同点：杂质<规定限量7/24/20232药物的杂质检查专题知识讲座一、概述一）药物的纯度要求不同点：a.药物纯度用药安全、有效和药物稳定性b.试剂纯度使用的影响、使用范围和使用目的不考虑杂质的生理作用及毒副作用

7/24/20233药物的杂质检查专题知识讲座一、概述一）药物的纯度要求试剂纯度分级：基准试剂优级纯或特种试剂

(光谱纯、色谱纯、农药残留检测级)分析纯化学纯7/24/20234药物的杂质检查专题知识讲座一、概述一）药物的纯度要求例：硫酸钡（BaSO4）试剂规格：可溶性钡盐不检查检查氯化物、铁、灼烧失重等药用规格：可溶性钡盐剧毒检查可溶性钡盐、砷盐等7/24/20235药物的杂质检查专题知识讲座一、概述一）药物的纯度要求2.药物的杂质Ch.P(2005)任何影响药品纯度的物质

无治疗作用或影响药物稳定性和疗效

甚至对人体健康有害的物质7/24/20236药物的杂质检查专题知识讲座一、概述一）药物的纯度要求药物的杂质对人体有害：砷盐、重金属影响药物稳定性：水分无害也不影响稳定性：Cl-、SO42-7/24/20237药物的杂质检查专题知识讲座一、概述一）药物的纯度要求

3.其他检查除纯度检查外还包括有效性、安全性和均匀性检查7/24/20238药物的杂质检查专题知识讲座一、概述一）药物的纯度要求有效性：Al（OH）3的制酸力安全性：异常毒性、热原、降压物质等均匀性：含量均匀度7/24/20239药物的杂质检查专题知识讲座一、概述二）杂质来源与种类1、杂质来源生产过程贮存过程7/24/202310药物的杂质检查专题知识讲座生产过程中引入1)合成工艺中原料不纯、反应不完全、中间体或副产物例1：双氯非那胺NH4Cl一、概述二）杂质来源与种类7/24/202311药物的杂质检查专题知识讲座例2：阿司匹林一、概述二）杂质来源与种类7/24/202312药物的杂质检查专题知识讲座乙酰水杨酸苯酯醋酸苯酯水杨酸苯酯乙酰水杨酸酐苯酚水杨酸水杨酸酐乙酰水杨酸水杨酸酐7/24/202313药物的杂质检查专题知识讲座2）制剂中产生新杂质如：盐酸普鲁卡因注射剂检查：对氨基苯甲酸生产过程中引入一、概述二）杂质来源与种类7/24/202314药物的杂质检查专题知识讲座3）生产中用的试剂、溶剂4）生产用的金属器皿、及其他不耐酸的金属工具5）无效或低效异构体或晶型生产过程中引入一、概述二）杂质来源与种类7/24/202315药物的杂质检查专题知识讲座生产过程中引入6）天然植物提取

常含结构、性质相近的物质很难完全分离除去一、概述二）杂质来源与种类7/24/202316药物的杂质检查专题知识讲座贮藏过程中引入温度、湿度、日光、空气、微生物水解、氧化、分解、异构化晶型转变、聚合、潮解、发霉一、概述二）杂质来源与种类7/24/202317药物的杂质检查专题知识讲座贮藏过程中引入例1：利血平→日光、氧气→氧化产物（无降压作用）一、概述二）杂质来源与种类7/24/202318药物的杂质检查专题知识讲座贮藏过程中引入例2：四环素→酸性差向化→差向四环素（毒性高、活性低）一、概述二）杂质来源与种类7/24/202319药物的杂质检查专题知识讲座2、杂质的种类按杂质来源（一般、特殊）按结构（无机、有机）按性质（信号、有害、无效或低效）一、概述二）杂质来源与种类7/24/202320药物的杂质检查专题知识讲座按来源：一般杂质：

广泛存在生产或贮存过程中容易引入如：氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐硫化物、铁盐、易炭化物、水分有机溶剂残留等一、概述二）杂质来源与种类7/24/202321药物的杂质检查专题知识讲座特殊杂质：

药物的工艺和性质可能引入如：阿司匹林——水杨酸对乙酰氨基酚——对氨基酚一、概述二）杂质来源与种类7/24/202322药物的杂质检查专题知识讲座按结构：无机杂质：Cl－、SO42-、As盐、重金属等有机杂质：有机药物中引入的原料、中间体、副产物、分解物、异构体、残留溶剂等一、概述二）杂质来源与种类7/24/202323药物的杂质检查专题知识讲座按性质：信号杂质：

反映药物纯度水平指示工艺是否合理如：氯化物、硫酸盐等一、概述二）杂质来源与种类7/24/202324药物的杂质检查专题知识讲座有害杂质：

对人体有毒害质量标准中严加控制保证用药安全如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等一、概述二）杂质来源与种类7/24/202325药物的杂质检查专题知识讲座无效或低效杂质：a光学异构如：肾上腺素→升压作用左旋体>右旋体=12倍一、概述二）杂质来源与种类7/24/202326药物的杂质检查专题知识讲座b立体异构如：VA全反式生物活性为最高一、概述二）杂质来源与种类7/24/202327药物的杂质检查专题知识讲座c晶型

如：甲苯咪唑→A、B、C晶型驱虫率:C晶型＝90%B晶型＝40~60%A晶型<20%

一、概述二）杂质来源与种类7/24/202328药物的杂质检查专题知识讲座1.限量检查方法标准对照法灵敏度法比较法限量检查：limittest一、概述三）杂质的限量检查7/24/202329药物的杂质检查专题知识讲座操作:平行试验比较两比色管颜色或浊度判断杂质限量

1)标准对照法1（样品管）2（对照管）7/24/202330药物的杂质检查专题知识讲座在供试液中加入试剂试验条件下不得出现正反应2)灵敏度法例1：蒸馏水中氯化物检查7/24/202331药物的杂质检查专题知识讲座例2：乳酸中枸橼酸、草酸、磷酸或酒石酸的检查7/24/202332药物的杂质检查专题知识讲座3)比较法一定量供试品规定条件测杂质A判断杂质限量规定：测得的A应该为0.48～0.55例、胰岛素的吸收度检查

A

λ276nm0.5mg/ml供试品液0.01mol/HCL样品

7/24/202333药物的杂质检查专题知识讲座2.限量表示方法指药物中所含杂质的最大允许量杂质在药物中所占的份数%（百分之几）ppm(百万分之几）一、概述三）杂质的限量检查7/24/202334药物的杂质检查专题知识讲座3.杂质限量计算一、概述三）杂质的限量检查注意：①单位统一②供试品稀释7/24/202335药物的杂质检查专题知识讲座对照品溶液:标准NaCl溶液（10gCl/ml）

取5.0ml同法操作求氯化物限量？一、概述三）杂质的限量检查例1.对乙酰氨基酚中氯化钠的检查7/24/202336药物的杂质检查专题知识讲座7/24/202337药物的杂质检查专题知识讲座规定：含重金属不超过百万分之十求：取标准铅溶液（10gPb/ml）多少ml？例2.谷氨酸钠中重金属的检查7/24/202338药物的杂质检查专题知识讲座第一节概述—杂质的限量检查7/24/202339药物的杂质检查专题知识讲座例3.溴化钠中砷盐检查标准砷溶液2.0mL(1µg/ml砷)制备砷斑规定：含砷量不得超过4ppm计算：取供试品量(g)？7/24/202340药物的杂质检查专题知识讲座7/24/202341药物的杂质检查专题知识讲座例4.卡比马唑片中甲巯咪唑的检查样品液：20片（5mg/片）→CHCl310ml对照品：甲巯咪唑100μg/ml的氯仿液点板、展开剂、显色判断：7/24/202342药物的杂质检查专题知识讲座7/24/202343药物的杂质检查专题知识讲座二、一般杂质的检查一氯化物检查法

1．原理

硝酸氯化物+硝酸银→氯化银浑浊标准氯化钠(一定量）→氯化银浑浊标准氯化钠：10gCl/ml

7/24/202344药物的杂质检查专题知识讲座二、一般杂质的检查一氯化物检查法2．操作方法（对照法）样品管对照管7/24/202345药物的杂质检查专题知识讲座观察7/24/202346药物的杂质检查专题知识讲座二、一般杂质的检查一氯化物检查法3．注意事项及讨论

①

平行试验样品与对照管反应条件一致平行操作7/24/202347药物的杂质检查专题知识讲座二、一般杂质的检查一氯化物检查法②

最佳的反应条件a.硝酸酸性加速氯化银的生成产生较好的乳浊避免碳酸银、氧化银、磷酸银沉淀50ml供试液含稀硝酸10ml7/24/202348药物的杂质检查专题知识讲座二、一般杂质的检查一氯化物检查法b.最适检出浓度检测灵敏度为1gCl/ml.50ml含Cl0.05~0.08mg浑浊明显（相当于标准氯化钠5.0~8.0ml）7/24/202349药物的杂质检查专题知识讲座二、一般杂质的检查一氯化物检查法③

稀释到40ml后加硝酸银试液产生AgCl浑浊均匀加得过早,氯化物浓度过大产生沉淀7/24/202350药物的杂质检查专题知识讲座二、一般杂质的检查一氯化物检查法④供试液不澄清过滤滤纸用含硝酸的水（1→100）洗涤除去滤纸中氯化物7/24/202351药物的杂质检查专题知识讲座二、一般杂质的检查一氯化物检查法⑤

供试液有色a.内消色法如枸橼酸铁铵中氯化物的检查

7/24/202352药物的杂质检查专题知识讲座二、一般杂质的检查一氯化物检查法b.外消色法向供试液中加入某种试剂使溶液颜色褪去再依法检查如：高锰酸钾中氯化物的检查加入乙醇颜色消失再检查7/24/202353药物的杂质检查专题知识讲座二、一般杂质的检查一氯化物检查法⑥

供试液显碱性中和后检查碱性下生成：氢氧化银氧化银7/24/202354药物的杂质检查专题知识讲座二、一般杂质的检查一氯化物检查法⑦

干扰物的排除a.碘化物中氯化物的检查

7/24/202355药物的杂质检查专题知识讲座二、一般杂质的检查一氯化物检查法b.碘中氯化物的检查7/24/202356药物的杂质检查专题知识讲座二、一般杂质的检查一氯化物检查法c.

溴化物中氯化物的检查7/24/202357药物的杂质检查专题知识讲座二、一般杂质的检查一氯化物检查法⑧

有机药物中氯化物的检查溶于水有机药物直接检查

7/24/202358药物的杂质检查专题知识讲座二、一般杂质的检查一氯化物检查法不溶于水的有机药物a.无机氯杂质7/24/202359药物的杂质检查专题知识讲座二、一般杂质的检查一氯化物检查法b.有机氯杂质Cl共价结合不能直接被检出

7/24/202360药物的杂质检查专题知识讲座二、一般杂质的检查二重金属检查法重金属的概念

实验条件下与硫代乙酰胺或硫化钠呈色Ag、Pb、Hg、Cu、Cd、Bi、SbSn、As、Ni、Co、Zn等Pb为代表7/24/202361药物的杂质检查专题知识讲座二、一般杂质的检查二重金属检查法显色剂硫代乙酰胺溶于水、稀酸、乙醇的药物（pH3.0~3.5）硫化钠溶于碱的药物7/24/202362药物的杂质检查专题知识讲座二、一般杂质的检查二重金属检查法第一法:溶于水、稀酸、乙醇的药物第二法:炽灼后检查的药物7/24/202363药物的杂质检查专题知识讲座二、一般杂质的检查二重金属检查法第三法:溶于碱溶液,硫化钠显色剂如巴比妥类、磺胺类等

第四法:微孔滤膜法2-5g重金属

7/24/202364药物的杂质检查专题知识讲座二、一般杂质的检查二重金属检查法

第一法1、原理（黄色到棕黑色）标准铅溶液（一定量）→同法，比较7/24/202365药物的杂质检查专题知识讲座二、一般杂质的检查二重金属检查法2、操作方法样品管对照管7/24/202366药物的杂质检查专题知识讲座二、一般杂质的检查二重金属检查法3、讨论①

标准铅溶液Pb(NO3)2含Pb10g/ml最适检测范围

10-20gPb2+/27ml7/24/202367药物的杂质检查专题知识讲座二、一般杂质的检查二重金属检查法②

硫代乙酰胺试液H2S试液：恶臭和毒性;不稳定易被空气氧化析出硫浓度难以控制硫代乙酰胺（95版起）7/24/202368药物的杂质检查专题知识讲座二、一般杂质的检查二重金属检查法③

溶液的pHpH3.0~3.5,呈色较完全酸度增大,呈色变浅pH3.5醋酸盐缓冲液用量：2ml/27ml

7/24/202369药物的杂质检查专题知识讲座二、一般杂质的检查二重金属检查法④

供试品溶液有颜色常用外消色法外消色法不行时,使用内消色法

7/24/202370药物的杂质检查专题知识讲座二、一般杂质的检查二重金属检查法a内消色法7/24/202371药物的杂质检查专题知识讲座二、一般杂质的检查二重金属检查法b.

外消色法ⅰ.样品液（有色）对照液（无色）→稀焦糖调色ⅱ.样品液（有色）对照液（无色）→指示剂调色7/24/202372药物的杂质检查专题知识讲座二、一般杂质的检查二重金属检查法⑤

干扰物的排除方法a.微量Fe3+

氧化H2S析出S,影响检查加入Vc使Fe3+还原为Fe2+

7/24/202373药物的杂质检查专题知识讲座二、一般杂质的检查二重金属检查法b.大量Fe3+

Fe3++HCl→HFeCl62-黄色，乙醚提取残存的Fe3+，KCN掩蔽

Fe3++KCN→K3[Fe(CN)6]7/24/202374药物的杂质检查专题知识讲座二、一般杂质的检查二重金属检查法c.药物本身能生成不溶性硫化物

ZnSO4+Na2S→ZnS↓加掩蔽剂KCN：Zn2++4KCN→[Zn(CN)4]2-掩蔽起来7/24/202375药物的杂质检查专题知识讲座二、一般杂质的检查二重金属检查法第二法(灼烧后检查）重金属与芳环、杂环以共价键结合破坏后,再按第一法检查7/24/202376药物的杂质检查专题知识讲座二、一般杂质的检查二重金属检查法炽灼温度：500-600℃HNO3处理后，必须蒸干，除尽NO含钠或氟的有机药物用铂坩埚或硬质玻璃（玛瑙）蒸发皿7/24/202377药物的杂质检查专题知识讲座二、一般杂质的检查二重金属检查法第三法不溶酸或酸中沉淀的药物但能溶于碱的药物供试品+氢氧化钠5ml+水20ml→Na2S标准铅溶液(一定量）→同法处理7/24/202378药物的杂质检查专题知识讲座二、一般杂质的检查二重金属检查法第四法微孔滤膜法2-5g重金属

对照样品7/24/202379药物的杂质检查专题知识讲座二、一般杂质的检查三砷盐检查法

古蔡氏法（Ch.P,BP,JP）

Ag-DDC法（Ch.P,JP,USP）

奇列氏法(BP)白田道夫法（JP）7/24/202380药物的杂质检查专题知识讲座二、一般杂质的检查三砷盐检查法古蔡氏法1、原理Zn+H+→[H][H]+As→砷化氢↑+溴化汞试纸→黄色~棕色砷斑与标准砷溶液所生成的砷斑比较7/24/202381药物的杂质检查专题知识讲座反应式：二、一般杂质的检查三砷盐检查法7/24/202382药物的杂质检查专题知识讲座二、一般杂质的检查三砷盐检查法优点：灵敏度高1μgAs即可检出缺点：Sb干忧7/24/202383药物的杂质检查专题知识讲座2、操作1）装置检砷瓶：砷化氢发生瓶A导气管B配套具孔塞CABC二、一般杂质的检查三砷盐检查法7/24/202384药物的杂质检查专题知识讲座2）方法二、一般杂质的检查三砷盐检查法7/24/202385药物的杂质检查专题知识讲座3、讨论1)试剂的作用a.KI还原剂五价砷比三价砷反应速度慢二、一般杂质的检查三砷盐检查法7/24/202386药物的杂质检查专题知识讲座

b.酸性SnCl2(1)还原剂：①

As5+→As3+二、一般杂质的检查三砷盐检查法7/24/202387药物的杂质检查专题知识讲座②

I2还原为I－

I2+Sn2＋→2I-+Sn4+4I-+Zn2+→ZnI42-Zn+2H+→Zn2++2[H]+As3+→AsH3↑2[H]→H2↑二、一般杂质的检查三砷盐检查法7/24/202388药物的杂质检查专题知识讲座(2)Zn-Sn齐去极化二、一般杂质的检查三砷盐检查法7/24/202389药物的杂质检查专题知识讲座

C.PbAc2棉花除出硫化物

二、一般杂质的检查三砷盐检查法7/24/202390药物的杂质检查专题知识讲座

d.HgBr2试纸反应灵敏砷斑不稳定保持干燥和避光

二、一般杂质的检查三砷盐检查法7/24/202391药物的杂质检查专题知识讲座2)

反应最佳条件Zn粒：1号筛（850~2000m）用量：2g不应含砷二、一般杂质的检查三砷盐检查法7/24/202392药物的杂质检查专题知识讲座KI试液：2.5%酸性SnCl2：

0.3%盐酸：2mol/L标准砷液：1g/ml25~40C反应40min二、一般杂质的检查三砷盐检查法7/24/202393药物的杂质检查专题知识讲座排除方法：加入浓硝酸处理3)

干扰物排除(1)

硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐二、一般杂质的检查三砷盐检查法7/24/202394药物的杂质检查专题知识讲座(2)

Fe3+消耗还原剂（KI，SnCl2）氧化砷化氢排除方法：先加酸性SnCl2

Fe3+→Fe2+二、一般杂质的检查三砷盐检查法7/24/202395药物的杂质检查专题知识讲座(3)

共价键结合的砷排除方法：有机破坏—酸破坏和碱破坏二、一般杂质的检查三砷盐检查法7/24/202396药物的杂质检查专题知识讲座(4)

含锑药物改用白田道夫法二、一般杂质的检查三砷盐检查法7/24/202397药物的杂质检查专题知识讲座白田道夫法(Betterdorff)2As3++3SnCl2+6HCl深褐色与标准砷溶液同法处理比较二、一般杂质的检查三砷盐检查法2As+3SnCl4+6H+7/24/202398药物的杂质检查专题知识讲座二、一般杂质的检查三砷盐检查法优点：不受锑干扰缺点：灵敏度低20μgAs2O3/10ml(15μgAs/10ml)加少量HgCl2,灵敏度↑2μgAs2O3/10ml7/24/202399药物的杂质检查专题知识讲座Ag-DDC法二、一般杂质的检查三砷盐检查法Silverdithyldithio-Carbamate二乙基二硫代氨基甲酸银7/24/2023100药物的杂质检查专题知识讲座原理：第一步：同古蔡氏法生成砷化氢第二步：砷化氢还原Ag-DDC的吡啶溶液红色的胶态银标准砷溶液同法（目视或510nm测定A）二、一般杂质的检查三砷盐检查法7/24/2023101药物的杂质检查专题知识讲座7/24/2023102药物的杂质检查专题知识讲座优点：a、灵敏度高0.5gAs/30mlb、重现性好，仪器测定c、Sb干扰小缺点：吡啶恶臭三乙胺-氯仿代替，灵敏度降低二、一般杂质的检查三砷盐检查法7/24/2023103药物的杂质检查专题知识讲座二、一般杂质的检查三砷盐检查法奇列氏法（次磷酸法）

NaH2PO2+HCl→H3PO2+NaClH3PO2+As3+→H3PO3+As↓与标准砷溶液同法处理比较7/24/2023104药物的杂质检查专题知识讲座优点：不受S2-，SO32-，Sb，Hg，Ag干扰缺点：灵敏度低

10μgAs2O3/10ml二、一般杂质的检查三砷盐检查法7/24/2023105药物的杂质检查专题知识讲座第一法硫氰酸盐法(Ch.P,USP)

红色二、一般杂质的检查四铁盐检查法7/24/2023106药物的杂质检查专题知识讲座

二、一般杂质的检查四铁盐检查法操作：标谁铁溶液(硫酸铁铵10µgFe/ml)和供试品→水→dHCl、过硫酸铵→50ml，立即比色7/24/2023107药物的杂质检查专题知识讲座二、一般杂质的检查四铁盐检查法讨论：（1）加稀HCl防止铁盐水解避免醋酸盐、磷酸盐、砷酸盐等干扰50ml内加4ml稀HCl(盐酸0.5-1ml)7/24/2023108药物的杂质检查专题知识讲座（2）过硫酸铵（NH4）2S2O8氧化Fe2+→Fe3+防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色二、一般杂质的检查四铁盐检查法7/24/2023109药物的杂质检查专题知识讲座有些药物（如葡萄糖、糊精、硫酸镁等）硝酸处理须加热煮沸除去亚硝酸HNO2+SCN-+H+→NO·SCN+H2O二、一般杂质的检查四铁盐检查法7/24/2023110药物的杂质检查专题知识讲座(3)最适检出浓度标准铁溶液10g/mlFe3+硫酸铁铵配制最适检出浓度：

10-50gFe3+/50ml二、一般杂质的检查四铁盐检查法7/24/2023111药物的杂质检查专题知识讲座(4)干扰物的排除①色调不一致，或呈色较浅正丁醇20ml提取硫氰酸铁络离子正丁醇中溶解度大二、一般杂质的检查四铁盐检查法7/24/2023112药物的杂质检查专题知识讲座②环状结构有机药物如盐酸普鲁卡因需炽灼破坏使铁盐呈Fe2O3后检查二、一般杂质的检查四铁盐检查法7/24/2023113药物的杂质检查专题知识讲座第二法巯基醋酸法(BP)巯基醋酸(HSCH2COOH)还原Fe3+为Fe2+在氨碱性溶液中生成红色配位离子与一定量标准铁液同法处理后比较

二、一般杂质的检查四铁盐检查法7/24/2023114药物的杂质检查专题知识讲座特点：与硫氰酸盐法比灵敏度高试剂贵

二、一般杂质的检查四铁盐检查法7/24/2023115药物的杂质检查专题知识讲座

二、一般杂质的检查五硫酸盐检查法1.原理一定量标准硫酸钾同样条件下成的浑浊比较7/24/2023116药物的杂质检查专题知识讲座

二、一般杂质的检查五硫酸盐检查法讨论（1）HCl作用防止碳酸钡、磷酸钡沉淀酸度>0.1mol/L，灵敏度↓50ml中含稀盐酸2ml（pH为1）7/24/2023117药物的杂质检查专题知识讲座

二、一般杂质的检查五硫酸盐检查法（2）最适检测浓度标准硫酸钾溶液：0.1mg/mlSO42-

0.1~0.5mgSO42-/50ml7/24/2023118药物的杂质检查专题知识讲座

二、一般杂质的检查五硫酸盐检查法（3）供试溶液不澄清含盐酸水洗涤滤纸硫酸盐后过滤（4）供试液有色处理方法通同氯化物7/24/2023119药物的杂质检查专题知识讲座

二、一般杂质的检查六炽灼残渣检查法有机药物或挥发性的无机药物→H2SO4处理→700-800℃炽灼至完全灰化→残留物质限量一般为0.1%~0.2%7/24/2023120药物的杂质检查专题知识讲座

二、一般杂质的检查六炽灼残渣检查法方法：坩埚中炭化加硫酸低温继续炭化700~800℃灰化至恒重7/24/2023121药物的杂质检查专题知识讲座

二、一般杂质的检查六炽灼残渣检查法7/24/2023122药物的杂质检查专题知识讲座

二、一般杂质的检查六炽灼残渣检查法注意事项：坩埚：斜置、缓缓加热含氟药物：铂坩埚或硬质玻璃（玛瑙）温度：700-800℃;500-600℃恒重：<0.3mg7/24/2023123药物的杂质检查专题知识讲座

二、一般杂质的检查七干燥失重检查法在规定条件下干燥后所减失的重量（水分、挥发性物质）7/24/2023124药物的杂质检查专题知识讲座

二、一般杂质的检查七干燥失重检查法测定方法：1、常压恒温干燥法受热较稳定的药物2、干燥剂干燥法受热分解或易挥发的药物7/24/2023125药物的杂质检查专题知识讲座

二、一般杂质的检查七干燥失重检查法3、减压干燥法适用于熔点低受热不稳定难驱除水分的药物7/24/2023126药物的杂质检查专题知识讲座

二、一般杂质的检查七干燥失重检查法4、热分析法在程序控制温度下测定物质的物理、化学变化与温度关系的分析7/24/2023127药物的杂质检查专题知识讲座

二、一般杂质的检查七干燥失重检查法（1）热重分析法TGA（2）差示热分析法DTA（3）差示扫描量热法DSC7/24/2023128药物的杂质检查专题知识讲座

二、一般杂质的检查七干燥失重检查法（1）热重分析

测定物质在加热过程中的重量变化以重量变化来研究其组成和化学变化7/24/2023129药物的杂质检查专题知识讲座

二、一般杂质的检查七干燥失重检查法仪器：热重天平灵敏度1μg测最大量200mg一般取样1~20mg温度可达1000~1500℃7/24/2023130药物的杂质检查专题知识讲座

二、一般杂质的检查七干燥失重检查法例：草酸钙（CaC2O4•H2O）热重曲线T1(134~226℃):CaC2O4•H2O→CaC2O4+H2O↑,⊿G1=12.3%T2(398~478℃):CaC2O4→CaCO3+CO↑,⊿G2=19.2%T3(635~838℃):CaCO3→CaO+CO2↑⊿G3=30.1%7/24/2023131药物的杂质检查专题知识讲座

二、一般杂质的检查七干燥失重检查法

优点：样品用量少测定速度快适于贵重药物易氧化药物的干燥失重7/24/2023132药物的杂质检查专题知识讲座

二、一般杂质的检查七干燥失重检查法（2）差示热分析样品和惰性参比物→可控制加热炉中→升温→测定两者温度差惰性参比物：α-Al2O5，石英砂，煅制MgO7/24/2023133药物的杂质检查专题知识讲座

二、一般杂质的检查七干燥失重检查法⊿T>0，为放热峰⊿T<0，为吸热峰⊿T=0，无热效应7/24/2023134药物的杂质检查专题知识讲座

二、一般杂质的检查七干燥失重检查法峰面积：热效应大小峰最高点和最低点：热效应完成的温度根据峰的数目、形状和位置对样品定性，估测纯度7/24/2023135药物的杂质检查专题知识讲座

二、一般杂质的检查七干燥失重检查法例1熔点测定熔融开始温度全部熔融时温度7/24/2023136药物的杂质检查专题知识讲座

二、一般杂质的检查七干燥失重检查法例2.药物纯度的测定（定性）第一次结晶重结晶7/24/2023137药物的杂质检查专题知识讲座

二、一般杂质的检查七干燥失重检查法（3）差示扫描量热法样品和惰性参比物→可控制加热炉中→升温→保持温度一致→测能量差7/24/2023138药物的杂质检查专题知识讲座

二、一般杂质的检查七干燥失重检查法⊿E>0，为吸热峰⊿E<0，为放热峰⊿E=0，无热效应E7/24/2023139药物的杂质检查专题知识讲座

二、一般杂质的检查七干燥失重检查法热分析在药学中的应用日益增多干燥失重熔点测定纯度检查稳定性研究辅料优选等7/24/2023140药物的杂质检查专题知识讲座

二、一般杂质的检查八酸碱度检查法酸碱性杂质用酸度、碱度酸碱度pH值等表示7/24/2023141药物的杂质检查专题知识讲座

二、一般杂质的检查八酸碱度检查法检查时：新沸过冷水溶解中性乙醇溶解与水混摇使酸碱杂质溶于水滤过取滤液检查7/24/2023142药物的杂质检查专题知识讲座

二、一般杂质的检查八酸碱度检查法检查方法：酸碱滴定法指示剂法pH值测定法7/24/2023143药物的杂质检查专题知识讲座

二、一般杂质的检查八酸碱度检查法1、酸碱滴定法用酸或碱滴定供试品中碱性或酸性杂质以消耗滴定液的ml数作限度指标7/24/2023144药物的杂质检查专题知识讲座

二、一般杂质的检查八酸碱度检查法例：NaCl的酸碱度样品5.0g→水50ml溶解→溴麝香草酚蓝指示液2滴(pH6.0-7.6,黄-蓝)7/24/2023145药物的杂质检查专题知识讲座

二、一般杂质的检查八酸碱度检查法若显黄色：0.02mol/LNaOH滴定液0.1ml应变蓝色若显蓝色或绿色：0.02mol/LHCl滴定液0.1ml应变黄色7/24/2023146药物的杂质检查专题知识讲座

二、一般杂质的检查八酸碱度检查法2、指示液法一定量指示液根据颜色变化控制酸碱性杂质7/24/2023147药物的杂质检查专题知识讲座

二、一般杂质的检查八酸碱度检查法例：蒸馏水的酸碱度样品10ml（1）甲基红指示液2滴不得显红色(pH4.2-6.3,红-黄)（2）溴麝香草酚蓝指示液5滴不得显蓝色

(pH6.0-7.6,黄-蓝)蒸馏水pH：4.2-7.67/24/2023148药物的杂质检查专题知识讲座

二、一般杂质的检查八酸碱度检查法3、pH值测定法电位法测定供试液pH值衡量酸碱杂质限量准确度高例：注射用水pH值应为5.0-7.07/24/2023149药物的杂质检查专题知识讲座

三、特殊杂质的检查特殊杂质检查法物理性质的差异化学性质的差异7/24/2023150药物的杂质检查专题知识讲座

三、特殊杂质的检查臭味和挥发性的差异颜色差异溶解行为差异旋光性差异对光吸收差异色谱差异（一）物理性质差异7/24/2023151药物的杂质检查专题知识讲座

三、特殊杂质的检查1、臭味和挥发性的差异（1）杂质有特殊气味乙醇中的杂醇油（异臭）（2）杂质无挥发性过氧化氢中不挥发物的检查（一）物理性质差异7/24/2023152药物的杂质检查专题知识讲座

三、特殊杂质的检查2、颜色差异药物无色，杂质有色例：盐酸胺碘酮中检查游离碘（一）物理性质差异7/24/2023153药物的杂质检查专题知识讲座

三、特殊杂质的检查3、溶解行为差异葡萄糖中糊精的检查葡萄糖乙醇中加热溶解糊精不溶规定应澄明（一）物理性质差异7/24/2023154药物的杂质检查专题知识讲座

三、特殊杂质的检查4、旋光性差异（1）药物有而杂质无黄体酮在乙醇中比旋度为+186～+198°（一）物理性质差异7/24/2023155药物的杂质检查专题知识讲座

三、特殊杂质的检查（2）杂质有而药物无硫酸阿托品(50mg/ml)莨菪碱的检查旋光度≮-0.4°（一）物理性质差异7/24/2023156药物的杂质检查专题知识讲座

三、特殊杂质的检查5、对光的吸收差异Vis、UV、IR、原子吸收不同进行检查优点：灵敏度高微量物质的检查（一）物理性质差异7/24/2023157药物的杂质检查专题知识讲座

三、特殊杂质的检查UV法：例1、肾上腺素中肾上腺酮检查（一）物理性质差异肾上腺素肾上腺酮7/24/2023158药物的杂质检查专题知识讲座

三、特殊杂质的检查肾上腺酮：310nm有吸收肾上腺素：无吸收规定2mg/ml样品溶液310nm处测定吸收度A≯0.05（肾上腺酮=453）

（一）物理性质差异7/24/2023159药物的杂质检查专题知识讲座

三、特殊杂质的检查肾上腺素中肾上腺酮杂质限量：（一）物理性质差异7/24/2023160药物的杂质检查专题知识讲座

三、特殊杂质的检查例2、地蒽酚中二羟基蒽醌的检查

二羟基蒽醌：432nm有吸收地蒽酚：没有吸收（一）物理性质差异7/24/2023161药物的杂质检查专题知识讲座

三、特殊杂质的检查规定：A≯0.05（一）物理性质差异7/24/2023162药物的杂质检查专题知识讲座

三、特殊杂质的检查IR：无效或低效晶型的检查例：甲苯咪唑无效晶型A的检查（一）物理性质差异7/24/2023163药物的杂质检查专题知识讲座

三、特殊杂质的检查AAS：金属杂质的检查采用标准加入法控制金属杂质的限量例：维生素C铁盐和铜盐的检查（一）物理性质差异7/24/2023164药物的杂质检查专题知识讲座

三、特殊杂质的检查6、色谱差异（1）TLC灵敏、简便、快速不需要特殊设备、费用低分离和鉴定双重作用（一）物理性质差异7/24/2023165药物的杂质检查专题知识讲座

三、特殊杂质的检查①一定供试品及检查条件下不允许有杂质斑点存在（反应灵敏度）

试验条件下显色剂对杂质的最小检出量控制杂质限量（一）物理性质差异7/24/2023166药物的杂质检查专题知识讲座

三、特殊杂质的检查②杂质对照品法（一）物理性质差异药物杂质点样7/24/2023167药物的杂质检查专题知识讲座

三、特殊杂质的检查优点：反应颜色和灵敏度一致色谱条件变化影响小缺点：需有待检杂质对照品（一）物理性质差异7/24/2023168药物的杂质检查专题知识讲座

三、特殊杂质的检查

例：枸橼酸乙胺嗪中检查N-甲基哌嗪供试液：50mg/ml对照液：N-甲基哌嗪50μg/ml点板、展开剂、斑点定位（一）物理性质差异7/24/2023169药物的杂质检查专题知识讲座

三、特殊杂质的检查（一）物理性质差异7/24/2023170药物的杂质检查专题知识讲座

三、特殊杂质的检查（一）物理性质差异③可能存在某种物质作对照杂质没有确认或杂质不止一种推断可能存在的杂质并获得其对照品7/24/2023171药物的杂质检查专题知识讲座

三、特殊杂质的检查（一）物理性质差异④供试液自身稀释对照法药物杂质点样7/24/2023172药物的杂质检查专题知识讲座

三、特殊杂质的检查（一）物理性质差异优点：不需对照品可配不同限量的对照液简便易行注意：显色灵敏度应相同或相近斑点颜色相同7/24/2023173药物的杂质检查专题知识讲座

三、特殊杂质的检查（一）物理性质差异例：吡罗西康中有关物质的检查供试液：20mg/ml对照液：0.2mg/ml点板、展开剂、检视判断:供试液如显杂质斑点其颜色≯对照液主斑点颜色7/24/2023174药物的杂质检查专题知识讲座

三、特殊杂质的检查（一）物理性质差异⑤对照药物法供试品的对照品要求：对照品待检杂质符合规定稳定性好7/24/2023175药物的杂质检查专题知识讲座

三、特殊杂质的检查（一）物理性质差异例、马来酸麦角新碱中有关物质检查配样：样品液(1)：5mg/ml样品液(2)：0.2mg/ml马来酸新碱对照品液(3)：5mg/ml点板、展开、定位判断：主斑点(1)和(3)一致杂斑点(1)不能超出(3)(2)只有主斑点7/24/2023176药物的杂质检查专题知识讲座

三、特殊杂质的检查（一）物理性质差异⑥杂质对照法、供试液自身稀释法并用