克拉屈滨专题知识培训课件

克拉屈滨专题知识克拉屈滨简介克拉屈滨循证医学克拉屈滨指南推荐克拉屈滨病例（节选）2克拉屈滨专题知识克拉屈滨简介克拉屈滨循证医学克拉屈滨指南推荐克拉屈滨病例（节选）3克拉屈滨专题知识一、克拉屈滨简介克拉屈滨化学名：2-氯-6-氨基-9-嘌呤克拉屈滨为氧化的嘌呤核苷类似物，腺嘌呤2位上的H被Cl取代而形成结构上类似于氟达拉滨与喷司他丁2-氯-2-脱氧腺苷(2-CdA,克拉屈滨)9-β-D-呋喃阿糖基-2-氟-腺嘌呤核苷酸(FA,氟达拉滨)2-脱氧柯福霉素(DCF,喷司他丁)4克拉屈滨专题知识克拉屈滨的作用机制克拉屈滨的作用机制1、通过干扰DNA聚合酶和核糖核苷酸还原酶抑制DNA的合成2、干扰DNA的复制，阻止RNA转录3、通过改变线粒体膜电位，使细胞色素C和凋亡诱导因子进入胞浆，诱导细胞进入凋亡程序4、间接抑制DNA甲基化转移酶（DNMT），和消耗甲基供体而发挥去甲基化作用，进而促进细胞凋亡，抑制肿瘤生长1.SigalDS,etal.Blood.2010Oct21;116(16):2884-962.VandenNesteE,etal.IntJOncol.2005Oct;27(4):1113-24.3.SpurgeonS,etal.ExpertOpinInvestigDrugs.2009Aug;18(8):1169-81.4.BeutlerE,etal.Lancet.1992Oct17;340(8825):952-6.一、克拉屈滨简介5克拉屈滨专题知识克拉屈滨简介克拉屈滨循证医学克拉屈滨指南推荐克拉屈滨病例（节选）6克拉屈滨专题知识二、克拉屈滨循证医学CLAG方案用于复发/难治性AML可显著提高CR和OS克拉屈滨用于复发/难治性AML的临床研究FreyerCW,etal.AmJHematol.2015Jan;90(1):62-72.7克拉屈滨专题知识克拉屈滨为基础的化疗方案在难治复发AML中的主要几项临床研究2000年波兰：CLAG方案作为复发/难治AML诱导治疗研究2003-2008年波兰：PALG研究组陆续进行了以CLAG-M方案在RR-AML患者中进行补救治疗的多中心、开放、非对照II期临床研究2011年美国：一项头对头试验：MECvs

CLAG治疗RR-AML2014年美国：CLAG-M方案在复发/难治AML中的应用2014年美国：在MDS转化的AML中CLAG-M方案与标准“3+7”方案的比较2016年中国：CLAG方案治疗33例难治复发急性髓系白血病的疗效及安全性2016年中国：CLAT方案治疗难治性急性髓系白血病的疗效观察2016年韩国：克拉屈滨和氟达拉滨为基础的化疗方案在复发难治AML中的疗效对比二、克拉屈滨循证医学8克拉屈滨专题知识年龄：中位年龄44.0岁(20-62岁)入选标准：20例难治或早期复发AML患者难治或早期复发AML患者（发病12月内诱导化疗1或2周期未缓解或第一个周期获得缓解后复发的患者）PS评分(0-2)排斥标准：预期生存期大于6个月肾功能不全(Ccr>1.5mg/dl)肝功能不全(血清胆红素＞l.5mg/dl,SGOT或SGPT＞200UI/IRobakT,etal.LeukLymPhoma.2000SeP;39(1-2):121-9.CLAG方案作为复发/难治AML诱导治疗研究

（2000年波兰）缓解率（%）CLAG方案两个疗程的CR为50%中位持续缓解时间为22.5周（3.5-53周）中位OS为36.1周（3.5-96.3周）二、克拉屈滨循证医学9克拉屈滨专题知识研究设计波兰PALG研究：

CLAG-M方案在RR-AML患者中进行补救治疗二、克拉屈滨循证医学具体用药(1-2个疗程诱导治疗）难治AML定义克拉屈滨5mg/m2,2h,iv,d1-5Ara-C2g/m2,4h,克拉屈滨2小时后,iv,d1-d5MIT10mg/m2i.v.d1-d3G-CSF300ugsc,克拉屈滨输注前24小时，d1-d6WBC>20x109/L,G-CSF与克拉屈滨同时

标准方案诱导化疗未获得完全缓解

第1次完全缓解后6个月内复发者2次或2次以上复发或自体或异体干细胞移植后复发1.Wrzesień-KuśA,etal.EurJHaematol.2003SeP;71(3):155-62.2.Wrzesień-KuśA,etal.AnnHematol.2005SeP;84(9):557-64.3.AgnieszkaWierzbowska,etal.EurJHaematol.2008;80(2):115-26.波兰PALG研究组陆续进行了以CLAG-M方案在RR-AML患者中进行挽救治疗的多中心、开放，非对照II期临床研究，该研究入组1998年-2006年波兰11个中心进行10克拉屈滨专题知识对于RR-AML患者，

CLAG-M方案CR率接近50%或以上完全缓解率（%）该研究中不同时间入组RR-AML患者使用CLAG-M方案结果表明，其完全缓解率在50%左右，高风险患者CR高达58%1.Wrzesień-KuśA,etal.EurJHaematol.2003SeP;71(3):155-62.2.Wrzesień-KuśA,etal.AnnHematol.2005SeP;84(9):557-64.3.AgnieszkaWierzbowska,etal.EurJHaematol.2008;80(2):115-26.二、克拉屈滨循证医学高风险患者：初始诱导失败；在缓解后6个月内第一次复发；含大剂量阿糖胞苷的联合化疗挽救治疗无效；第二次或多次复发；造血干细胞移植后复发。11克拉屈滨专题知识总生存(OS)无病生存(DFS)该研究对2002年-2006年，11个中心118例高风险RR-AML患者使用CLAG-M（其中一例使用CLAG方案)中位随访13月结果表明：中位OS为9个月；4年OS率为14%,66例获得CR患者中位DFS为17个月，4年DFS率为30%AgnieszkaWierzbowska,etal.EurJHaematol.2008;80(2):115-26.对于高风险RR-AML患者，CLAG-M方案4年OS为14%,4年DFS为30%时间(月)比例(%)时间(月)比例(%)N=118N=118二、克拉屈滨循证医学12克拉屈滨专题知识Wrzesień-KuśA,etal.AnnHematol.2005SeP;84(9):557-64.对于RR-AML患者，CLAG-M方案不良反应患者可耐受该研究对2000年-2004年，5个中心43例RR-AML患者使用CLAG-M方案，中位年龄为44岁，其结果表明对于CLAG-M方案血液学和非血液不良反应处于可接受范围中性粒细胞<0.5g/l天数20(13-35)血小板<20g/l天数24(12-104)红细胞填充单位(范围)6(10-16)血小板单位(范围)24(3-72)住院天数(范围)33(19-54)抗生素治疗天数20(11-34)CLAG-M方案治疗后完全缓解患者的造血恢复和支持治疗(N=21)非血液学毒性(WHO>2)毒性(WHO3/4)患者比例(%)恶心/呕吐5(12)腹泻7(16)粘膜炎/口腔炎8(19)肝中毒1(2)秃头症15(35)心肌毒性反应2(4)出血2(4)过敏1(2)未知起源的感染/发烧21(49)二、克拉屈滨循证医学13克拉屈滨专题知识MECvsCLAG治疗RR-AML

(2011美国）PriceSL,etal.LeukRes.2011Mar;35(3):301-4.克拉屈滨：5mg/m2,d2-6;Ara-C：2g/m2,d2-6;

G-CSF：300ug,d1-d6CLAG组97例入选标准：第一次复发AML患者

难治AML患者:标准方案诱导化疗两个周期未获得完全缓解第一个标准方案诱导化疗后骨髓中幼稚细胞减少＜50%患者 RR-AML患者162例随机分组MEC组65例米托蒽醌8mg/m2,d1-5;vp-16100mg/m2,d1-5;Ara-C1g/m2,d1-5中位随访时间为20.3月二、克拉屈滨循证医学14克拉屈滨专题知识MECvsCLAG治疗RR-AML

(2011美国）亚组分析,对于难治AML患者:CLAG方案CR为45.5%高于MEC方案的22.2%，P=0.09CLAG方案OS为11月高于MEC方案的4.5月，P=0.07PR-AML患者完全缓解率(%）N=44N=24累计生存率OS时间(月)P=0.07PriceSL,etal.LeukRes.2011Mar;35(3):301-4.(N=44)(N=24)二、克拉屈滨循证医学16克拉屈滨专题知识CLAG-M与标准“3+7”方案对MDS转化的AML的疗效比较

（2014美国）JaglalMV,etal.LeukRes.2014;38:443–436克拉屈滨：5mg/m2,d2-6;Ara-C：2g/m2,d2-6;

G-CSF：300ug,d1-6;Mitox10mg/m2,d2-4CLAG-M组28例入选标准：≥18岁既往MDS或MDS/MPN病史至少1疗程的阿扎胞苷或地西他滨治疗上述治疗后确诊转化为AMLMDS-AML患者52例“3+7”组24例标准化疗方案DAorIA(Ara-C100mg/m2)二、克拉屈滨循证医学17克拉屈滨专题知识CLAG-M与标准“3+7”方案对MDS转化的AML的疗效比较

（2014美国）CLAG方案总体反应率（CR/CRi)为64%高于标准“3+7”方案的29%，P=0.014CLAG方案OS为202天高于标准“3+7”方案的86天，P=0.025JaglalMV,etal.LeukRes.2014;38:443–436CLAG-M方案作为去甲基化治疗首次诱导无效的老年患者，再次诱导缓解率较“3+7”明显提高二、克拉屈滨循证医学18克拉屈滨专题知识CLAG方案治疗33例难治复发AML的疗效及安全性

（2016中国）26例(78．8％)获得完全缓解(CR)难治组CR率低于复发组[64．7％(11/17)对93.8％(15/16)]DuanMH,

etal;ZhonghuaXueYeXueZaZhi.2016Jul;37(7):571-5.回顾性分析2014年4月1日至2015年12月9日采用1个疗程CLAG方案治疗的33例难治复发AML患者的临床资料。二、克拉屈滨循证医学19克拉屈滨专题知识CLAT方案治疗难治AML的疗效观察

（2016中国）ChenXM,etal.JournalofExperimentalHematology;2016；24(2)：399—404

克拉屈滨(Cla)5mg/m2·d),d1-5；阿糖胞苷1.0g/(m2·d),dl-5；拓扑替康(Top)1.25mg/(m2·d),d1-5；G-CSF)300ug／d,第6天直至中性粒细胞(ANC)>1．0×109／L10例(55.6％)获得完全缓解(CR)2例(11.1％)部分缓解(PR)总有效率(0R)66.7％(12／18)4例(22.2％)未缓解(NR)18例R-AML患者CLAT方案二、克拉屈滨循证医学20克拉屈滨专题知识二、克拉屈滨循证医学CLIA作为≤65年轻AML患者的一线及挽救化疗方案评价克拉屈滨联合中剂量阿糖胞苷和伊达比星（CLIA方案）用于AML治疗有效性的II期临床研究研究对象≤65岁的AML患者（共101例）初治AML（47例）、继发AML（8例）、复发难治性AML（46例）方案组成：诱导治疗：克拉屈滨5mg/m2d1-5Ara-C1g/m2d1-5伊达比星10mg/m2d1-3巩固治疗：CLIAX5疗程FLT3-ITD突变患者可以接受索拉菲尼400mgBIDPreeteshJain,etal.CladribineCombinedwithIdarubicinandAra-C(CLIA)AsaFrontlineandSalvageTreatmentforYoungPatients(≤65yrs)withAcuteMyeloidLeukemia.ASH2016.Number:163921克拉屈滨专题知识CLIA用于复发难治性AML

CR达30%,ORR达39%挽救治疗后疾病缓解情况NCR（%）CRp（%）ORR所有挽救治疗患者4622%9%39%首次挽救治疗2330%13%52%第二次挽救治疗1030%0%40%第三次及以上挽救治疗130%0%15%PreeteshJain,etal.CladribineCombinedwithIdarubicinandAra-C(CLIA)AsaFrontlineandSalvageTreatmentforYoungPatients(≤65yrs)withAcuteMyeloidLeukemia.ASH2016.Saturday,December3,2016,5:30PM-7:30PM.Number:1639二、克拉屈滨循证医学22克拉屈滨专题知识中位生存期8.8个月，半年生存率达58%中位缓解持续时间10.3个月，55%患者持续缓解半年队列总人数死亡数生存期中位数初治471518.9继发844.8复发/难治46288.8队列总人数失败数中位RD初治385NR继发20NR复发/难治18910.3CLIA用于复发难治性AML二、克拉屈滨循证医学23克拉屈滨专题知识克拉屈滨简介克拉屈滨循证医学克拉屈滨指南推荐克拉屈滨病例（节选）24克拉屈滨专题知识25NCCN指南推荐难治/复发AML化疗方案三、克拉屈滨指南推荐克拉屈滨专题知识一般情况好、耐受性好的患者可选择强烈化疗方案1、CLAG±M/I方案

克拉屈滨5mg/m2，第1~5天Ara-C1~2g/m2，第1~5天，静脉滴注3hG-CSF300μg/m2，第0~5天加或不加米托蒽醌（Mitox）10mg/m2，第1~3天［或去甲氧柔红霉素（IDA）10~12mg/m2，第1~3天］2017复发难治中国诊疗指南复发难治性AML常见化疗方案—强烈化疗方案中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组三、克拉屈滨指南推荐26克拉屈滨专题知识克拉屈滨简介克拉屈滨循证医学克拉屈滨指南推荐克拉屈滨病例（节选）27克拉屈滨专题知识四、克拉屈滨病例南方医院回顾性研究CALG挽救性治疗rrAML(2015/1/1-2016/12/31)CLAG挽救性治疗rrAML(2015/1/1-2016/12/31)

22例患者一般情况复发：初治5:17男女比例13:9中位年龄(岁）36（17-58）中位白细胞(*109/L)34(2.6-275)疾病类型FAB(例）M12M25M43M57MDS转化1髓、T淋巴混合3高危因素（例次）FLT-3(ITD/TKD)4(3/1)P53基因缺失3复杂核型5CNSL1-7/9q-/11q232/3/2MLL428克拉屈滨专题知识克拉屈滨前治疗情况5例复发患者诱导：1疗程---2例；2疗程---1例；3疗程---2例巩固：中位4（3-5），1例allo-HSCT，1例复发4次17例初治患者1-3疗程诱导NR；治疗方案克拉屈滨5mg/m2d1-5，Ara-C2gd1-5,G-CSF300ug,d0-5疗效10/22获得CR，CR率45.5%，其中9例接受造血干细胞移植并发症

所有患者出现IV度骨髓抑制，

CR患者粒缺中位时间11.1（8-14）天；感染：15例患者粒缺发热（其中有肺部感染4例次，败血症2例次）

四、克拉屈滨病例29克拉屈滨专题知识中位OS为9个月,1年OS

45.5%（95%CI:37.3-62.7%）中位DFS为7.9个月,1年DFS40.8%（95%CI:34.1-56.2%）四、克拉屈滨病例30克拉屈滨专题