乙肝抗病毒治疗进展课件

乙肝抗病毒治疗进展

北京佑安医院陈新月教授乙肝抗病毒治疗进展1慢性乙肝需要长期治疗，治疗目标是长期抑制病毒复制，阻止疾病进展首要目标：清除或永久性抑制乙肝病毒近期临床治疗目的终止或减少肝脏的坏死炎症。减轻肝脏的炎症，预防肝脏纤维化和/或肝脏失代偿的发生，能持续保持HBVDNA阴性和ALT的正常远期临床治疗目的避免ALT的活动及导致的肝脏失代偿，以及预防肝硬化和/或肝细胞肝癌(HCC)的发生，最终延长生存期。参考文献：慢性乙肝处理亚太共识：更新JournalofGastroenterologyandHepatology(2003)18,239–245慢性乙肝需要长期治疗，治疗目标是长期抑制病毒复制，阻止疾病进2慢性乙型肝炎治疗的展望1.核苷类似物-拉米夫定-阿德福韦-L-nucleosides(LdT,LdC)-恩替卡韦-Emtricitabine(FTC)-Clevudine(L-FMAU)-LY582563(EliLilly)2.病毒包装抑制剂-AT-61;AT130(作用于RNA包裹过程)-Bay41-4109(加速核心蛋白降解)3.基因治疗

-小分子干扰RNA(siRNA)-反义寡核苷酸干扰素-alpha-常规干扰素

-复合干扰素-聚乙二醇干扰素A.直接抗病毒药物B.抗病毒/免疫调节剂C.免疫调节剂1.非特异性免疫治疗

-白介素-12、白介素-18 -胸腺肽-alpha2.HBV特异性免疫治疗

-抗HBsAg抗体 -HBV蛋白疫苗(表面抗原、核心抗原) -HBVDNA疫苗 -T细胞体外扩增 -树突状细胞免疫治疗慢性乙型肝炎治疗的展望1.核苷类似物干扰素-alpha3NNNNOPOONH2OOOOO单磷酸腺苷的核苷酸类似物HBVDNA链合成的终止物有效抑制HBV野生株和拉米夫定耐药株10mg，一天一次48周安全性与安慰剂相似持续抑制HBVDNA，耐药发生的阈值高阿德福韦酯NNNNOPOONH2OOOOO单磷酸腺苷的核苷酸类似物阿德4阿德福韦治疗HBeAg(-)慢性乙肝96周对病毒学，生化学及组织学的改善阿德福韦治疗HBeAg(-)慢性乙肝96周对病毒学，生化学5

研究设计*PatientsinADV10mggroupre-randomizedina2:1fashionatweek48**AllpatientswhoreceivedADV10mginsecond48weekperiod

0Week48Week96

RandomizedADV10mg*Placebo(n=62)ADV10mg(n=60)Placebo(n=62)ADV10mg(n=80)Placebo(n=40)PlaceboLiverBiopsyLiverBiopsyLiverBiopsy(optional)

ADV10mg(n=125)3additionalyears**97%completed92%completedADV10

mg

研究设计*PatientsinADV10mgg6*LLQ=1000copies/mL平均血清HBVDNAPLB-ADVADV-ADVADV-PLB345678

0

12

24

36

48

60

72

84

96WeeksLog10copies/mLLLQ*248*LLQ=1000copies/mL平均血清HBV7040608010012001224364860728496WeeksALT(IU/L)PLB-ADVADV-ADVADV-PLB

平均血清ALT(IU/L)

1ULNformales=43IU/L,females=34IU/LULN1480406080100120012243648607284968保持ALT正常的病人比例01020304050607080901000481224364860728496Patients(%)Weeks80%76%32%PLB-ADVADV-ADVADV-PLB1ULNformales=43IU/L,females=34IU/L保持ALT正常的病人比例010203040506070809病人96周时肝活检Knodell评分从基线变化情况

PLBn=20n=19ADVn=9ADV-5-4-3-2-10+1+20%n=20ADVn=19ADVn=9PLB

PLB-ADV

ADV-ADV

ADV-PLB489696964848Weeks恶化改善

MedianChange病人96周时肝活检Knodell评分从基线变化情况

n=10

PLB-ADV

ADV-ADV

ADV-PLB489696964848Weeks

40

2002040608035%74%38%30%63%50%改善恶化n=19n=19n=20n=20n=8n=8Patients(%)40%25%0%0%0%13%48/96周时肝纤维化评估情况

Intenttotreatpopulationofpatientswithbiopsiesatbaseline,week48andweek96PLB-ADVADV-ADVADV-11

ALT升高>10xULN

ALT>10xULN 13% 5% 35%ALT>10xULNwith:

胆红素

2.5mg/dL或

5%a

0% 3%b

1mg/dL高于基线值

白蛋白<3g/dL

2%a 0%

0%

PT延长1.5秒 2%a 0% 0%

aboveULN

aEventsforthePLBtoADVgrouptookplaceduringyearoneonPLBbEventsfortheADVtoPLBgrouptookplaceduringyeartwowhileonPLBPLB-ADVn=60ADV-ADVn=79ADV-PLBn=40

ALT升高>10xULN aEvents12

耐药评估0，48，96周时进行HBVDNA聚合酶序列分析发现rtN236T位点变异48周发生率0%96周时发生率2.5%1rtN236T变异株对阿德福韦敏感性下降但无论体内/体外试验均显示对lamivudine仍具敏感性1YangetalAASLD(2003)poster#1141

耐药评估0，48，96周时进行HBVDNA聚合酶序列分13

结论96周阿德福韦的治疗使HBVDNA与ALT持续降低组织学改善中断阿德福韦的治疗出现HBVDNA和ALT抑制的丧失组织学改善出现反复48周安全性与安慰剂相似96周安全性与48周时相似阿德福韦耐药现象出现的晚且发生率低

结论96周阿德福韦的治疗使HBVDNA与ALT持续降14ThreeyearofAdefovirdemonstratessustainedefficacyinpresumedprecoremutantchronicCHBpatientsinalongtermsafetyandefficacystudyEASL2004ThreeyearofAdefovirdemonst15ADV

10mgADV10mgItemweek96

n=79Week144N=67Medianchange:

HBVDNA-3.47-3.63%HBVDNA

UndetectablebyPCR71%79%ALTMedianChange(IU/L)-59-54ALT%normalized73%(47/64)69%(43/62)rtN236T/A181Vmutations3.0%5.9%ResultADV

10mgADVItemweek96

n=7916Study435

研究目的评价阿德福韦在肝移植前或后的病人中的疗效及安全性评价阿德福韦对于肝移植前已经出现拉米夫定耐药病人的疗效

Schiffetal.Hepatology,inpressStudy435

研究目的评价阿德福韦在肝移植前或后的病人17Study435

StudyDesign开放，多中心，国际临床研究需要进行肝移植的病人或肝移植后的病人（均为拉米夫定治疗失败）HBVDNA

6log10copies/mLALT1.2xULN在原有用药基础上加用ADV10mg/天根据医生判断继续使用拉米夫定和HBIgStudy435

StudyDesign开放，多中心，国18Study435

研究终点HBVDNA较基线的变化(%)病人无法检测出HBVDNARocheAmplicorMonitorTMPCR(LLQ<400copies/mL*)ALT的变化及ALT正常的比例Child-Pugh-Turcotte(CPT)评分变化*TheLLQwaschangedfrom400to1,000copies/mLduringthecourseofthestudyStudy435

研究终点*TheLLQwascha19Study435

基线情况Study435

基线情况20Study435

HBVDNA的平均变化

04 812 24 36 48 Weeks

Post-OLTn=1691611561491168857Pre-OLTn=103989184522813Log10copies/mL

0-1-2-3-4-4.3log10copies/mL-4.1log10copies/mL-5Week48pre-andpost-transplantation(p<0.001ascomparedtobaseline)Post-OLTPre-OLTStudy435

HBVDNA的平均变化21Study435

48周时其他研究终点*RocheAmplicorMonitorTMPCRassay(LLQ400copies/mLor1,000copies/mL)†Inpatientswithabnormalvaluesatbaseline‡24weekdataStudy435

48周时其他研究终点*RocheAmp22移植前病人回顾性调查结果

RetrospectiveSurveyofPatientOutcomes(Pre-OLT)

移植前病人回顾性调查结果

RetrospectiveSur23Study435

SurveyQuestions开始使用阿德福韦治疗后病人接受肝移植了吗?病人的病情是否得到改善从而允许接受移植?从等待移植的名单上去除?Study435

SurveyQuestions24Pre-OLTpatientsn=100*Yes43(43%)No57(57%)

病人在接受阿德福韦治疗后接受肝移植了吗?*Surveysreturnedfor102of128pre-OLTpatients;2NAPre-OLTpatientsNo病人在接受阿德福韦治疗后25病人使用阿德福韦后病情是否改善

并允许接受移植手术ReceivedOLTn=43*RemainedonADVtherapy†3of6wereeitheronADV<4weekspriortoOLTorbeganADVafterOLTYes*37(86%)No†6(14%)病人使用阿德福韦后病情是否改善

并允许接受移植手术Recei26

阿德福韦改善病情是否可以使病人从等待移植的名单上去除?没有接受OLTn=57RemovedfromOLTwait-list*21(37%)RemainedonOLTwait-list*36(63%)*RemainedonADVtherapy

阿德福韦改善病情是否可以使病人从等待移植的名单上去除?没有27

仍然在等待移植名单上的病人状况

*Deathwithin24weeksontherapy†Losttofollow-up

仍然在等待移植名单上的病人状况

*Deathwithin28

Conclusions应用ADV48周无论对于移植前还是移植后病人都有很好的抗病毒疗效及临床益处等待移植的病人获得明显的临床益处

病情改善允许接受OLT病情改善从肝移植名单上去除仍在等待移植的病人病情改善明显提高生存率

Conclusions应用ADV48周无论对于移植前还是29接受肝移植的拉米夫定耐药病人使用

阿德福韦96周后耐药情况分析接受肝移植的拉米夫定耐药病人使用

阿德福韦96周后耐药情况分30阿德福韦耐药情况阿德福韦耐药通常出现的晚且发生率低没有接受移植的病人耐药发生率：0%（48周）1.6%（96周）主要是rtN236T变异无论体内体外实验均显示变异病毒对拉米夫定敏感不知阿德福韦对已经发生拉米夫定变异并同时接受免疫抑制剂的病人疗效及耐药状况？Angusetal.Gastroenterology2003;Xiongetal.EASL2003阿德福韦耐药情况阿德福韦耐药通常出现的晚且发生率低Angus31研究设计

StudyGS-98-435开放研究,ADV10mg/天用于拉米夫定治疗失败并进行肝移植的慢性乙肝病人98%的病人基线时有YMDD变异大部分病人继续拉米夫定治疗48周时没有发现阿德福韦耐药1共有114名病人随访至96周1.Westlandetal.TherapiesforViralHepatitis,2002研究设计 StudyGS-98-4351.Westlan32PatientsIncludedforEvaluation

*AttributabletolowserumHBVDNA

随访96周的病人n=11496周时PCR(1000c/mL)检测到HBVDNAn=3496周时

HBVDNA<1000c/mLn=80(70%)Genotypedn=33PCRfailure*n=1PatientsIncludedforEvaluati33Results

2名病人出现rtN236T变异(1.8%,2/114)2人均接受ADV单药治疗并在出现rtN236T变异之前YMDD变异消失1人出现ALT波动加用LAM后DNA明显下降Results2名病人出现rtN236T变异(1.8%34出现rtN236T变异的A病人

血清HBVDNA水平

rtN236Tatwk96SerumHBVDNA(Log10copies/mL)ADVALT(IU/L)5004003002001000rtL180M+rtM204VLAMALTDNAWild-typeinYMDDLAM出现rtN236T变异的A病人

血清HBVDNA水平r35出现rtN236T变异的B病人

血清HBVDNA水平rtN236Tatwk76SerumHBVDNA(Log10copies/mL)ADV10mgALT(IU/L)5004003002001000Wild-typeinYMDDrtL180M+rtM204VLAMALTDNALAM出现rtN236T变异的B病人

血清HBVDNA水平rt36InVitroDrugSusceptibilityLesssusceptiblethanwild-typertN236Tdemonstrated~4-foldreducedsusceptibilitytoadefovirbutremainedsusceptibletolamivudineinvitroConsistentwithdataobtainedfromadifferentassayinHuh7cells1

1.Zoulimetal.EASL2003InVitroDrugSusceptibilityLe37InVitroCross-ResistancertN236Tremainedsusceptibletoentecavirandemtricitabineinvitro1.Onoetal.JCI,2001,107:449InVitroCross-ResistancertN2338Conclusions肝移植病人应用阿德福韦长期治疗耐药发生率低rtN236T变异率1.8%(2/114)伴随HBVDNA及ALT反跳rtN236T变异株仍对拉米夫定及恩替卡韦敏感对于发生rtN236T变异的病人重新使用拉米夫定可以再次抑制HBVDNAConclusions肝移植病人应用阿德福韦长期治疗耐药发生39慢乙肝病人的联合治疗核苷酸类似物+细胞因子

拉米夫定+干扰素拉米夫定+白介素-12

核苷酸类似物的联合治疗拉米夫定+阿德福韦LdT(telbivudine)+拉米夫定慢乙肝病人的联合治疗核苷酸类似物+细胞因子 40ResponseLamivudine(n=75)Lamviudine+IFN(n=76)pHBeAg血清转换19%35%<0.05持续ALT与HBVDNA应答14330.011改善KnodellHAI27460.021YMDD变异发生率1613NS拉米夫定+普通IFN-

的治疗效果Barbaroetal,JHepatol2001;35:406-411ResponseLamivudine(n=75)Lamviu4152weeksendoftherapy78weeksendoffollow-upPeg-IFNPeg-IFN+LamHBeAgloss36%29%44%35%p<0.01NS01020304050Peg-IFN-a2b+Lamivudine

Naive,HBeAg+patientsJanssenetal.,AASLD2003

52weeks78weeksPeg-IFNPeg-I42StudieswithlamivudineplusIFN-ainHBeAg+CHB

HBeAg

血清转换

StandardIFN

Schalmetal. (Gut2000) NoBarbaroetal. (JHep2001) Yes

PegylatedIFNSungetal. (EASL2003) YesJanssenetal.(AASLD2003) NoH.L.YChanetal.(EASL2004) YesStudieswithlamivudineplusI43Peg-IFN-a2a+Lamivudine

Naive,HBeAg-patientsStudyweekOn-treatmentFollow-upMeanHBVDNA(log10cp/mL)Marcellinetal.Hepatology2003;38(suppl1):724APeg-IFN-a2a+Lamivudine

Naive44Naoumovetal.Hepatol2000;32(4),Abstr.868SerumHBVDNAlevelsduringtreatmentwithlamivudinealonevslamivudineplusinterleukin-120.11101000456781216LamLam+IL-12/200Lam+IL-12/500weeksLog10HBVDNAcopies/mlNaoumovetal.Hepatol2000;345慢乙肝的联合治疗核苷酸类似物+细胞因子

拉米夫定+干扰素拉米夫定+白介素-12

目前结果抗病毒效果有所提高不能持续控制病毒的复制慢乙肝的联合治疗核苷酸类似物+细胞因子 46慢乙肝病人的联合治疗核苷酸类似物+细胞因子

拉米夫定+干扰素拉米夫定+白介素-12

核苷酸类似物的联合治疗拉米夫定+阿德福韦LdT(telbivudine)+拉米夫定慢乙肝病人