转移性乳腺癌的化疗进展课件

转移性乳腺癌的化疗进展中山医科大学肿瘤医院内科刘冬耕乳腺癌的流行病学

乳腺癌是女性最常见的肿瘤，女性肿瘤死因第二位。发达国家乳癌发生率是发展中国家的176%。在美国85岁以下女性一生中每9人中1人患乳腺癌，8%与家族遗传有关并与生殖细胞的BRCA1和BRCA2突变相关。男性乳癌发生率1%。60%乳癌存在常染色体基因突变，一些综合征：Li-Fraumenni

symdrome

生殖细胞P53抑癌基因突变，Cowden`s

diseas

的PTEN基因突变．月经早潮，停经迟，晚育或不生育，增加乳腺癌风险。不典型小叶或导管增生也有可能增加乳癌患病风险。青春期离子化射线暴露，绝经后长期激素替代和酒精摄入也是乳癌患病危险因素。提高对乳腺癌患病的意识，定期普查，早期细胞学诊断，提高乳癌早诊早治，但是仍然有1/4（甚至1/3）患者死于转移性乳腺癌。尽管现代辅助治疗的标准化减少乳腺癌复发和死亡，仍然会有复发和转移性乳癌患者需要进一步治疗。乳腺癌的内科治疗乳腺癌是一种全身性疾病，在乳腺癌早期可能存在着微小转移灶，除0或1期较早的病人以外，几乎各期病人都在一定时期需要内科治疗。早期乳腺癌的术后辅助化疗和内分泌治疗。转移性乳腺癌的姑息性治疗。<5%的转移性乳腺癌能够长期生存，患者的中位中位生存时间2-3年，治疗的目的是姑息性，旨在控制肿瘤，减轻症状，高质量地延长生存治疗手段包括：化疗和内分泌治疗，单克隆抗体，双磷酸盐等。复发或转性乳腺癌的治疗局限性病变的治疗转移性病变的局部治疗内分泌治疗全身化疗赫赛丁治疗内分泌化疗分子生物学治疗根据肿瘤的生物学特点选择治疗 Local DistantrelapseNegativePositiveER

/

PgRHER2NegativePositiveBone

/

softtissueVisceral局限性病变的治疗转移性病变的局部治疗内分泌治疗全身化疗赫赛丁治疗患者评价低危激素受体阳性HER2阴性无复发生存>2年无内脏转移转移器官数少高危激素受体阴性HER2阳性无复发生存<2年内脏转移转移器官数多首选内分泌治疗选择化疗，HER2++/-Herceptin其他影响治疗选择的因素病人的考虑：患者的年龄，身体条件，患者对治疗方案的主观看法。病史：过去治疗，无病间隔，合并疾病：心、肝、肾功能，糖尿病等。治疗药物和方案的效果和毒性，以及费用。化疗方案的选择用什么药剂量方案时间顺序干细胞移植复发或转性乳腺癌的一线化疗

HER2阴性转移性乳腺癌的一线治疗Anthracyclines

（？）TaxanesPaclitaxel/AdriamicineXeloda/Taxotere(XT)Paclitaxel/GemcitabineXelodaCMFOtherfitterpatientswithgoodperformancestatusandrapidlyprogressingdiseaseorvisceralmetastasesmightderivemostbenefitfrommoreintensivecombinationswhereaslessfitpatientsorthosewithmoreindolentdiseasemightderivemorebenefitfromsingle-agents.蒽环类和紫杉类是主要化疗方案蒽环类单药疗效40%左右。紫杉类单药疗效33%-50%。蒽环类与紫杉类联合疗效优于蒽环类为主的联合化疗。首选的联合治疗方案

CAF/FAC/FEC/CMFAC/EC

Paclitaxel+ADRDocetaxel+XelodaPaclitaxel+Gemcitabine首选的单药和其他有效的药物蒽环类、紫杉类、希罗达、NVB和健择。铂类\VP-16(po)、VLB、5-FU(civ)紫杉类治疗MBC临床研究紫杉类单药一线治疗MBC作者方案

NORR%m-TTF(m)m-OS(m)ChanDoce100mg/m28250615ADR75mg/m270364.814作者方案NORR%m-TTF(m)m-OS(m)Paridaens

Pacli200mg/m2166253.915.6SledgePacli200mg/m2739335.922.2ADR60mg/m2346.220.1

Pacli150mg/m2468.022.4+ADR50mg/m2BishopPacli200mg/m2107295.317.3CMF(口服)102356.413.9蒽环类+紫杉类与联合化疗一线治疗MBC的随机对照临床研究作者方案NORR%m-TTF(m)m-OS(m)CHF%BonneterreE75+D7565637.8NR1F500+E75+C50067345.9NR0NabholtzA50+D75215608.621.62.8A60+C600214477.419.33.8NabholtzD75+A50+C50023855NANA2F500+A50+C50023742NANA0.4Docetaxel蒽环类+紫杉醇与联合化疗随机对照

一线治疗MBC的临床研究作者方案NORR%m-TTF(m)m-OS(m)CHF%BiganzoliA60+P175138585.9NR3A60+C600137546.0NR0JassemA50+P220134688.323<2F500+A50+C500133556.218.3<1LuckE60+P175204469.016.81.4E60+C600197407.420.30CarmichaelE75+P200705406.513.7<1E75+C600(total)376.813.80Paclitaxel泰索帝/蒽环类与蒽环类方案的比较

RRTAX306ADAC60%47%TAX307TACFAC55%42%P=.008

紫杉类对MBC的研究结果单药一线治疗疗效25-50%，中位TTF3.5-6月。与蒽环类联合一线疗效：55-63%，中位TTF7.8月。与蒽环类合理联合应用，心脏毒性没有增加。紫杉类单药或与蒽环类联合是转移性乳腺癌的标准一线化疗方案。紫杉类每周给药优于每3周方案泰素每周方案治疗转移性乳腺癌的疗效Perezetal

JClin

Oncol.2001Seidmanetal

JClin

Oncol.1998病例数21230泰素剂量

(mg/m2/week)80100ORR,%21.553TTP,mo4.7NROS,mo12.8NRNR=notreported;ORR=overallresponserate;OS=overallsurvival;

TTP=timetotumorprogression.泰素每周方案1小时静滴治疗

转移性乳腺癌:耐受性Seidman

etal.,JClin

Oncol

1998;16:3353–61Grade*34毒性

n%n%白细胞减少31027中性粒细胞减少2727感觉神经病变724––关节痛13––肌痛13––高血糖症27––

WeeklyPaclitaxelSuperiortoStandardEvery-Three-WeekScheduleforMBC

PrinterFriendly

CALGB9840(asco2004abstract#512).AndrewD.Seidman,MD,thestudy’sprincipalinvestigator,ofMemorialSloan-KetteringCancerCenter研究方案MBC根据一线或二线治疗以及HER2状态，随机分4组standardpaclitaxel(q3w)weeklypaclitaxelstandardpaclitaxel

=trastuzu-mabweeklypaclitaxel+trastuzumabR020406080100泰素每周组泰素三周组联用曲妥珠单抗不用曲妥珠单抗40%28%35%29%所有病人(HR=1.61,p=0.017)HER2

阴性病人(p=0.34)344373112111百分率CALGB9840

肿瘤缓解率CALGB9840研究

两组间疾病进展时间曲线泰素三周组

N=385事件数

=324中位值

=0.44年Chi-square=26.2865泰素每周组

N=350事件数

=221中位值

=0.73年p=0.0008YearsFromStudyEntryProportionProgression-Free01234560.00.20.40.60.81.0TimetoProgressionq3wq1wq1wq3wCALGB9840研究两组间

总生存期曲线泰素三周组N=385事件数

=285中位值

=1.29年Chi-square=19.1292泰素每周组

N=350事件数

=190中位值=1.99年p=0.17YearsFromStudyEntryProportionSurviving01234560.00.20.40.60.81.0OverallSurvivalq3wq1wq1wq3w粒细胞减少感染贫血血小板减少15%4%3%2%5%3%5%1%p=0.013泰素三周治疗组泰素每周治疗组3-4级毒性CALGB9840研究:血液学毒性感觉神经病变运动神经病变关节痛/肌痛呼吸困难12%4%5%4%23%8%1%7%p=0.001泰素三周治疗组泰素每周治疗组3-4级毒性CALGB9840研究:非血液学毒性结果RR明显以weeklypaclitaxel

优于3weekly,分别为40%和28%(p=0.017;oddsratio,1.61)。增加trastuzumab对HER2-negative患者不增加疗效。

WeeklypaclitaxelTTP更长，

(p=0.0008;adjustedhazardratio,1.45).trastuzumab同样对HER2-negative没有明显作用。但是OS没有明显差别。患者对WeeklyPaclitaxel耐受性更好，血液毒性轻，神经毒性高。每周凯素治疗紫杉类耐药MBC

两个PhaseIITrialOShaughnessyJA凯素是纳米白蛋白紫杉醇,是第一个通过受体介导通道(gp60),使肿瘤细胞紫杉醇浓度更高。紫杉类耐药MBC，n=106凯素100mg/m2/W3doses,1weekofrestORR15%PFS12ms13%1yrSR38%凯素125mg/m2/W3doses,1weekofrest紫杉类耐药MBC，n=75安全性：G3/4：中粒减少，感觉神经异常，血小板减少，黏膜炎OR:31.8%(14of44;95%CI17.5-46.1),noCR.7/14docetaxel抗药者有效。

M-DR6.1months(2.1-12.7).M-TTP5.0months临床SAE(3/4):neutropenia(27.2%),leukopenia(25.0%),neuropathy-sensory(13.6%),febrileneutropenia(6.8%),anemia(2.2%),constipation(2.2%),andedema(2.2%).

Weeklypaclitaxel

对

docetaxel-resistant转移性乳腺癌是有效的，研究显示部分交叉抗药。没有毒性累积的证据。每周Paclitaxel治疗docetaxel抗药MBC:

asingle-centerstudy.研究设计:Paclitaxel(80mg/m2)每周方案，44例docetaxel治疗进展的转移性乳腺癌。JapanSawakiM.Tumori2004Jan-Feb;90(1):36-9

ACCOGBR0201Opened2003局部晚期或转移性乳腺癌一线或二线治疗N=600泰素

175mg/m2over

3hq3wk泰素

90mg/m2over

1hqwkR在MBC维持治疗的作用Paclitaxel(200mg/m2）Epirubicin(90mg/m2)every3weeks8cycleN=550(215)CR/PR/SDRPaclitaxel(175mg/m2）nofurtherchemotherapyevery3weeks8cycle*HR+HTStudyFindingsMaintenancePaclitaxelNoMaintenanceNumber109106MedianTTP8.0months8.9monthsMedianOS28months29monthsTable:ResultsofMaintenanceTherapy联合和单药序贯化疗

ADR和Doce序贯和同时给药

一线治疗

MBC:

(GEICAM-9903)PhaseIIIStudy

AT：ADR50mg/m2

+Docetaxel

75mg/m2,每21天.Emilio

Alba,Spain2003ASCO(Abstract27).A-T：ADR75mg/m2×3→Docetaxel100mg/m2×3q21dN=144例MBC过去用过ADR:2疗程ADR,再给4疗程docetaxel(A-T),或3程AT,再用docetaxel100mg/m2.R

疗效和安全性分析

中粒减少：A-TarmATarmP

29.3%47.8%=.02

（Asthenia,diarrhea,andfevermoreinthe

ATarm）ORR:61%51%M-DR8.7m7.6

mM-TTPs10.5m9.2mM-OS22.3

m21.8mNS

结论：序贯AT较同时AT减少中粒下降，可作为MBC治疗选择。单药序贯与联合化疗PhaseIII

JCOG9802AC40/500mg/m2×6Doce60mg/m2×6AC/Doce

交替×6RMBCN=441

AC或Doce组PD后交换到对侧方案治疗,AC/D组PD后继续原方案再次治疗.JCOG9802临床研究结果NRR%CroRR%M-TTP（m）M-OS（m）AC14630246.422.4Doce14741196.425.7AC/D14835226.725.0P=NSNSNSNSNS2005ASCOUpdatedOS,初始Doce优于初始AC组,P=.04单药序贯与联合化疗比较,显示相同的ORR和TTP,以及OS。单药序贯组不良反应发生率较低，耐受性更好。紫杉醇和紫杉特尔

直接对照临床研究PhaseIIIComparisonofDocetaxelandPaclitaxelinPatientsWithMetastaticBreastCancer

(TAX311)RavdinP,EurJCancer2003;1(Suppl5):s201.Abstract670Presentedat:ECCO12Sep24.2003ObjectiveResponseinITTpopulation

Docetaxel

PaclitaxelPvalue--------------------------------------------------------------------ORR(CR+PR)32%25%0.10SD38.2%39.7%M-Duration(m)7.54.60.0195%C.I.5.8-9.13.9-6.0M-TTP(m)5.73.6<.000195%C.I.4.6-6.93.1-4.2OS(m)15.412.70.0395%C.I.13.3-18.610.6-14.8

ObjectiveResponseinEvaluablePopulation

Doce

PacliPvalueORR37.0%25.9%0.02SD42.9%42.9%

紫杉类对蒽环类治疗后的MBC:

ORR在可评价病例中，Doci组高于Pacli,但ITT没有达到统计学显著性差异（32%vs25%,P值=0.10）。

TTP

明显优于Pacli组（5.7mvs3.6m,P=<0.0001）

OS

明显优于Pacli组（15.4mvs12.7m,P=0.03）

3/4级血液和非血液毒性高于Pacli

组，但是中位疗程Doci组和Pacli组分别为：6/4。结论大剂量化疗治疗MBC临床研究FailureofHigher-DosePaclitaxeltoImproveOutcomeinPatientsWithMetastaticBreastcancer:CALGBtrial9342

EricP.

JCOV22N11June12004确定Paclitaxel3小时输注的最佳剂量。474例MBC,过去接受过0-1个方案化疗，随机分3个剂量组：175/210/250/mg/m23hq3w结果RR分别为

23%,26%,和21%forthethreeregimens。剂量与疗效没有显示明显相关。剂量与TTP相关性有统计学意义，(P=.04)但是多因素分析差异不显著。

生存分析没有统计学意义。高剂量组神经毒和血液毒性更多见，3组生存质量没有明显区别。

结论更高剂量Paclitaxel3小时输注没有改善OR,OR和QOL。TTP略有改善，但是高剂量有更多毒性。所以Paclitaxel3小时输注，3周给药时，175mg/m2应考虑为最佳剂量。

卡培他滨Capecitabine，Xeloda长春花碱酰胺

Vinorebine吉西他滨Gemcitabine

铂类（Cisplatin,Carpoplatin）蒽环类与紫杉类失败后

的化疗选择卡培他滨Capecitabine，Xeloda口服5-Fu类药，体内经过三重酶的活化生成5-FU而起作用。主要用于晚期肠癌和转移性乳腺癌的治疗。Xeloda单药对复治MBC的疗效

BlumJLetal.EurJCancer2001;37(Suppl.6):S190(Abst693)

BlumJLetal.Cancer2001;92:1759–68;ReichardtPetal.AnnOncol2003;14:1227–33FumoleauPetal.EurJCancer2003.Inpress;MaungK.ClinBreastCancer2003;3:375–7Xelodaversuspaclitaxel:randomisedtrialXeloda1250mg/m2

twicedaily,days1–14q3wPaclitaxel175mg/m2,day1q3wTalbotDetal.BrJCancer2002;86:1367–72

Anthracycline-pretreatedMBC

Xeloda(22)Paclitaxel(19)RR(%)362695%C.I.(17-59)(9-51)CR(%)140M-duration(m)9.49.4M-TTP(m)3.03.195%C.I.(1.4-6.6)(2.5-6.5)XelodaversusCMF:arandomised

phaseIItrialinolderpatientsXeloda1250mg/m2

twicedaily,days1–14q3wCMFCTX600mg/m2

MTX40mg/m2

5-FU600mg/m2day1q3wFirst-lineMBCAge³55yearsPrioradjuvantorhormonaltherapy

permitted2:1randomisationO’ShaughnessyJetal.AnnOncol2001;12:1247–54

Xeloda(64)CMF(32)RR(%)301695%C.I.(19-43)(5-33)CR(%)50M-TTP(m)4.13.095%C.I.(3.2-6.5)(2.4-4.8)MS(m)19.617.295%C.I.(17.1-*)(10.5-*)Xeloda在老年ABC研究n＝40，>65岁，m-年龄74岁（65～89）标准剂量：1250mg/m2，每日两次×14天，21天重复（n＝30）1000mg/m2，每日两次×14天，21天重复（n＝10）ORR36％，ORR+SD80％低起始剂量可以改善老年患者耐受性,G3/4治疗相关毒性8人，1人死亡，低剂量G3/4＝1/0肾功减退者应用低起始剂量，(如950/m2)ASCO2004希罗达和泰索帝联合与泰索帝单药对照

治疗蒽环类失败的MBC

alargephaseIIItrialXeloda1250mg/m2bidd1-14Taxotere75mg/m2,day1q3wTaxotere100mg/m2,day1q3wPrimaryendpoint:TTP(n=255)(n=256)O’ShaughnessyJetal.JClin

Oncol2002;20:2812–23随机分组XT与Taxotere对照研究结果所有病人用过蒽环类，80%内脏转移，2/3接受过2/3线研究药物治疗。单Doce更多中粒减少性发热，联合组更多3/4级腹泻、胃炎和HFS.住院和SAE发生率相当。FDA2001.09批准泰素帝/希罗达联合治疗转移性乳腺癌

XTTPvalueHazardRatio

ORR42%30%.006TTP6.1m4.2m.0001OS14.5m11.5m.0130.77O’ShaughnessyJetal.JClin

Oncol2002;20:2812–23XT与Taxotere比较明显改善RR(32versus22%),TTP(186versus128days)。XT较Taxotere

延长生存（442versus352days

），是蒽环类治疗过MBC患者的标准治疗。XT不损害QoL。方便的剂量调整可以用于XT副作用的处理

。

XT与Taxotere对照研究结论

O’ShaughnessyJetal.JClin

Oncol2002;20:2812–23Vinorelbine

诺维本半合成长春碱类药物，主要用于NSCLC的治疗，也用于宫颈癌，卡波氏肉瘤，转移性乳腺癌，SCLC的化疗。是临床常用广谱抗肿瘤药物。Vinorelbine

诺维本治疗MBC

一线单药ORR44%(range:35–52%),中位有效时间和中位治疗失败时间分别为

8.5(range:4.3–9)

和

5(range:4.4–6)

月。中位生存时间

16(range:9.9–24)月。

一年生存率近80%。

二线单药ORR28%(range:16–37%)，中位有效时间、中位治疗失败时间和生存时间分别为

5(range:3.5–8.5)，3.8(range:3–4.5)和11.7(range:7–24)

月。一年生存率近65%。与其他药物联合时，一线和二线ORR分别为

70%(range:54–89%)

和38.5%,(range:18–58%)。

诺维本治疗难治性MBC作者观察例数CR%ORR%Cnnobio252060Fumoleau145741Gonciaconde50250Marty33630Tresca384201stline2nd+line诺维本与其他化疗联合NVB+GEM一线疗效55.5%，二线疗效40%。NVB+XELO：6项，251例，ORR33-67%.与蒽环类联合：一线74-80%，CR19-21%，RD12ms,OS22.7-27msSpielmann

(1994)J.Clin.Oncol.,12,1764R.Hegg

CurrMedRes

Opin16(4):225-234,2001诺维本联合化疗一线治疗MBC

III期临床研究PhaseIII诺维本/阿霉素vs.阿霉素(n=303)PhaseIII诺维本/阿霉素vs.FAC(n=177)RR38％vs.30%(ns)75％vs.74%(ns)TTP6.2vs.6.1月(ns)7.5vs.9月(ns)生存13.8vs.14.4月(ns)17.8vs.17.3月(ns)Gemcitabine健择嘧啶类抗癌药物，早期批准用于NSCLC和胰腺癌的治疗，04年5月批准用于MBC的一线救援治疗。单药有效率25%-42%，胃肠反应，神经毒性和脱发均较蒽环类和紫杉类轻。可与多种抗癌药物联合使用。健择单药治疗MBCN=381from5phaseIItrialsandonephaseIII,MostpatientshadreceivedprioranthracyclineortaxaneResponse1stline:14-37%;2ndline:21-28%;3rdline:13-33%CRrate:0-10%MedianTTP:2-5monthsMediansurvival:11.5to21monthsToxicityHematologictoxicitywithminimalclinicalconsequencesGrade3/4neutropenia<30%,thrombocytopenia<20%Non-hematologictoxicityminimalOccasionalflu-likesymptoms,nausea/vomiting,dyspnea,elevatedLFTs,alopeciarare紫杉类和健择联合Gemcitabine+DocetaxelGemcitabine+PaclitaxelResponserate36%to79%22%to68%TTP4-5months5-8monthsSurvivaltime12-25months~12monthsHematologictoxicitiesManageable;dose/scheduledependentTaxane

可以是gem的活性代谢产物累积浓度提高，因而有协同作用健择与其他药物联合GEMZAR+Paclitaxel:1st,2nd,or3rdlinemetastaticdisease,Responserates44%to69%,Mediansurvival~12monthsGEMZAR+Docetaxel:Mostpatientshadreceivedprioranthracyclineand/orataxane,Responseratesfrom36%to79%GEMZAR+Cisplatin:Mostpatientshadreceivedpriorchemotherapywithanthracyclineortaxane,Responserates26%to81%GEMZAR+Vinorelbine:1st,2nd,3rdlinemetastaticdisease,ResponseRates:22%to54%GEMZAR+Paclitaxelvs.PaclitaxelinPatientsasfrontlinetherapyforMBC

InterimOveralSurvivalReport(aglobalphaseIIIstudy)KS.Albainetal.ASCO2004StudyDesignandTreatmentTreatuntildocumentedPDAllsitesofdiseaseassessedevery8weeks

Paclitaxel175mg/m2(3hr)Gemcitabine1250mg/m2

Paclitaxel175mg/m2(3hr)

GTarm

(21-daycycle)

Tarm

(21-daycycle)

Day1:

Day1:

Gemcitabine1250mg/m2Day8:RANDOMIZEStandardpaclitaxel

premedicationsKS.Albainetal.ASCO2004InterimanalysisEndopoint

GT

TP-valueRR(95%C.I.)40.8%22.1%<.0001(34.9,46.7)(17.2,27.2)M-TTP(95%C.I.)5.22.9<.0001(4.2,8.6)(2.6,3.7)6-month37%23%<.0027(progressionfree)KS.Albainetal.ASCO2004InterimoveralsurvivalDeaths160183Censored40.1%30.2%M-OS(m)18.515.8(95%C.I.)(16.5,21.2)(14.4,17.4)12-monsurvival70.7%60.9%18-monsurvival50.7%41.9%KS.Albainetal.ASCO2004LogrankP=.018Hazardratio0.78(0.63,0.69)EndopointGT(267)T(262)FDA2004/5TEGCombinations

PhaseIIstudyFirstlineforMBC,n=36Epirubicin90mg/m2d1

Paclitaxel175mg/m2d1

Gemzar1000mg/m2d1,4q21d,6cycle<60yrCR,PR,SD_HDCT

ORR92%,11CR,ORR96%inHDCTM-PFS21mToxicity(G3/4)

Neutropenia37%Dosedelaysin34%Dosereductions14%BeingtestedinphaseIIItrialPhaseIIIstudy

GETVSFEC一线治疗MBC

ZielinskiCentralEuropeCooprativeOncologyGroupProcASCO2003;22:7abstr26

Arm1GETGem1000mg/m2EPI90mg/m2

Pacli175mg/m2Arm2FEC5-FU500mg/m2EPI90mg/m2CTX500mg/m2方案：每3周重复，最大8个疗程或至肿瘤进展。结果总259例入组:GET和FEC分别为124和135例

GETFECP-valueTTP(M)9.19.0NSRR(%)62.351.2.09M-survi(M)29.524.9.61血液毒性、黏膜炎更多见于GET组。是否值得在辅助化疗中评价应该进一步讨论蒽环类和紫杉类方案失败后的治疗选择，Xelo\NVB\GEM的疗效大致相当，但是毒性不同。三种药物之间没有直接对照的研究，选择时更注重避免毒性重叠。Her2过表达的MBC的治疗

人类表皮生长因子

(HER2),也称做c-erbB-2和HER2/neu,能促进细胞生长和肿瘤发生。在原发性乳腺癌患者中

25%to30%有HER2蛋白过度表达，这些患者通常具有早期复发和生存期较短的临床特征。Trastuzumab

是一种人源化的重组DNA单克隆抗体，能够选择性与细胞表面HER2决定簇结合。有HER2过度表达的转移性乳腺癌患者，赫赛丁单药治疗具有抗肿瘤疗效。与单纯化疗比较，与化疗联合应用时能提高疗效、并且能延长生存。赫赛丁单药治疗的客观疗效

StudyH0649g

赫赛丁单药一线治疗MBC

StudyH0650

ResponseRateN=114patients

2mg/kgVs4mg/kg

Completeresponses 7ptPartialresponses 23ptOverallresponserate 30pt(26%)Timetoresponse 1.8moResponseduration 11-22mo 赫赛丁与化疗联合一线治疗MBC

ORR(HO648g)DesignandenrolmentNoprioranthracyclinesPrioranthracyclinesPaclitaxel(n=96)Herceptin®+paclitaxel(n=92)AC(n=138)Herceptin®+AC(n=143)MetastaticbreastcancerHER2overexpressionNopriorCTforMBCMeasurablediseaseKPS60%Eligiblepatients(n=469)ComparativeStudyHO648g

OverallORRP-value 0.1038 0.0001ComparativeStudyHO648g

Time-to-DiseaseProgressionH+P(n=92)median=6.9moP(n=96)median=3.0moH+AC(n=143)median=8.1moAC

(n=138)median=6.1mop=0.0003p=0.0001OverallsurvivalCTpatientstreatedwithHerceptin®afterdisease 24% 62% 65%progression1.00.80.60.40.200 5 15 25 35 45H+CTCTProbabilityofsurvival25.4months(25%)20.3monthsRR=0.76p=0.025Time(months)Meancombinationindexvaluesforchemotherapeuticdrug/Herceptin®combinationsinvitro*5'-dFUrdisametaboliteofXeloda®;Herceptin®plusXeloda®demonstratesadditiveactivityinvivo31KonecnyG,etal.BreastCancerResTreat1999;57:114(Abstract467)

2PegramM,etal.Oncogene1999;18:2241–51

3Fujimoto-OuchiK,etal.CancerChemother

Pharmacol2002;49:211–16Herceptin与每周paclitaxel(n=95)PhaseIItrialofHerceptin®plusweeklypaclitaxel(90mg/m2)RRsin70–80%rangeinHER2-positivepatients169%(DAKO)67%(PAb1)76%(CB11)81%(TAB250)75%(FISH)UsedbyIntergrouptodevelopadjuvantdesignWidelyusedintheclinicalsettingintheUSAandAustralia1SeidmanAD,etal.JClin

Oncol2001;19:2587–95Herceptin

联合

docetaxel

PhaseIItrials

Herceptin®wasadministeredasa4mg/kginitialdosefollowedby2mg/kgweeklyuntilprogressionHerceptin

与vinorelbine联合1BursteinH,etal.JClin

Oncol2001;19:2722–302JahanzebM,etal.BreastCancerResTreat2001;69:284(Abstract429)Herceptin与gemcitabine联合PhaseIIstudy(n=59)ofHerceptin®plusgemcitabine(1,200mg/m2day1and8q3-weekly)RR=33%(22/59)InpatientswithIHC3+disease,RR=45%(17/38)O’ShaughnessyJA,etal.BreastCancerResTreat2001;69:302(Abstract523)Herceptin与

docetaxel和platinum

联合（First-line）

Herceptin®incombinationwithdocetaxelandcisplatin(BCIRG101)RR=79%(49/62)Herceptin®incombinationwithdocetaxelandcarboplatin(BCIRG102)RR=56%(31/55)ThisregimenisbeinginvestigatedinphaseIIItrialsintheadjuvant(006)andmetastatic(007)settingsNabholtzJ-M,etal.EurJCancer2001;37:S190(Abstract695)Herceptin与

Xeloda联合InpatientspretreatedformetastaticbreastcancerRR=62%(8/13)whenXeloda®wasadministeredatadoseof1,125mg/m2b.i.d.1RR=53%(9/17)whenXeloda®wasadministeredatadoseof1,000mg/m2b.i.d.2ThecombinationwaswelltoleratedAdditionaltrialstofurtherexaminethiscombinationincludearandomisedphaseIItrialofHerceptin®plusdocetaxel±Xeloda®1BangemannN,etal.AnnOncol2000;11:143(Abstract653P)2BangemannN,etal.BreastCancerResTreat2000;64:123(Abstract530)Herceptin

与化疗联合

小结SeveralHerceptin®combinationregimensareactivehighRRsfavourablesafetyprofilesTodate,nodirectcomparisonhasbeenmadetoestablishthebestfirst-linecombinationstrategyOptimaltherapymaydifferdependingonpatientandtumourcharacteristicsHerceptininmetastaticbreastcancerEvidencesupportsHerceptintherapyinHER-2overexpressingmetastaticbreastcancer1. Herceptinwithchemotherapyinfirstlineimprovedtimetotreatmentfailureincreasedresponseratesimprovedsurvival2. Herceptin

monotherapy

activeinfirstlineandinsecond/thirdlinefavourablesafetyprofilesurvivaldatainfirstlinenotinferiortocombinationtherapy NCCTG98-32-52KendrithM.Rowland,VeraJ.Suman,JamesN.Ingle,CharlesL.Loprinzi,PatrickJ.Flynn,JamesE.Krook,MuhammadSalim,JamesA.Mailliard,CarlG.Kardinal,EdithA.PerezPI:EdithA.PerezRandomizedPhaseIITrialofWeeklyVersusEvery3-weekAdministrationofPaclitaxel,CarboplatinandTrastuzumabinWomenwithHER2PositiveMetastaticBreastCancerNCCTG98-32-52Evaluatetherapeuticratioofweeklyorq3wcarboplatin,paclitaxel,andtrastuzumabinHER2+metastaticbreastcancerAccrualgoal:92patientsPlannedinterimanalysisafter36

patientsperarmefficacydata:18patientsperarmtolerability:70patients(enrolledbeforeOct.2002)Pacli/CBP/HerceptininHer2OverexpressMBCWeeklyVS3weekly---NCCTGChemotherapy+Trastuzumabx6mo®Trastuzumabq3wCarboplatinAUC6Paclitaxel200mg/m2

q3w

+Trastuzumab

qweekCarboplatinAUC2Paclitaxel80mg/m2

qweek(3of4)

+Trastuzumab

qweek1stLineHER2+MBCPI:PerezEAResponsetoTherapy

(InterimAnalysis)50%OverallResponse56%27%1-yearPFS13.4mo8.8moMedianPFS61%39%PartialResponse78%11%CompleteResponseweekly(n=18)q3w(n=18)Survival

(InterimAnalysis)81%50%2-yearOS100%89%1-yearOSweekly(n=18)q3w(n=18)AdverseEvents:Hematologic

(70EvaluablePatients)--3%15%FebrileNeutropenia-6%-29%RBCTransfusion-3%-18%Anemia-3%-35%Thrombocytopenia11%44%71%18%Neutropenia4343NCIGradeweekly(n=36)q3w(n=34)p*0.0030.010.0050.050.01*p-valuefromFisher’sExacttest;post-hocanalysisAdverseEvents:Non-Hematologic

(70EvaluablePatients)---9%-3%-24%-47%-68%Alopecia(grade2)Neuropathy

-3%-18%Myalgia-8%6%6%Hypersensitivity-11%-12%Fatigue-8%-15%Arthralgia4343NCIGradeweekly(n=36)q3w(n=34)p*0.471.00.710.050.110.0120.10*p-valuefromFisher’sExacttest;post-hocanalysisMotorSensoryConclusionsBothq3wandweeklyregimenofcarboplatin,paclitaxel,andtrastuzumabarehighlyactiveinHER2+MBCWeeklyregimenisbettertoleratedTherapeuticratioofcarboplatin,paclitaxel,andtrastuzumabinHER2+MBCisimprovedwithweeklyregimenCerbB2Over-expressedMBCHerceptin联合化疗的首选方案

Paclitaxel+/-CarboplatinDocetaxel

+/-CarboplatinVinorebineNC