聚酮化合物的烯

醇

"Hl聚酮化合物的烯-焕还原交叉耦联合成法：通过高烯丙基醇制备螺缩酮醇

"HlPolyketideAssemblybyAlkene-AlkyneReductiveCross-Coupling:SpiroketalsthroughtheUnionofHomoallylicAlcohols天然产物螺缩酮是具有强有力和多样化生物特性的一类含量丰富的复杂分子。例如包括在其令人关注的治疗靶点之中的针对HIV-1蛋白酶、微管蛋白聚合酶、蛋白磷酸酶和异白氨酰-tRNA合成酶的一些分子。因此，螺缩酮分子的合成和评价在化学和医学上一直是相当感兴趣的话题。最近的调查表明已经发现天然产物螺缩酮有抑制细胞微管组装，导致细胞凋亡、抑制磷酸化、调制微管蛋白细胞骨架，并显示潜在疗法B细胞慢性淋巴细胞白血病的作用。由于他们有确定新医药相关的小分子的显著的潜力，所以许多合成立体结构明确螺缩酮方案的出现并不惊讶。然而最近关注的焦点是控制缩醛的立体化学，几个通用和灵活的策略已经超越先进的多级羟醛化学，其中涉及目前需要大量羰基氧化还原和保护基团的操作流程。在这里，我们用一种高度融合和简洁的方法去合成立体结构明确的螺缩酮，通过烯丙基醇结构单元和三甲基硅烷基乙炔（TMS-乙炔）合成（2+3+4-1;图1A）。由于立体选择性烯丙基转移的方法很多，这里螺缩酮的合成就介绍一种简单的聚合路线，其流程是醛类结构单元（5或6）通过一个序列建立四个C-C键和多达六个新的立体中间体。Spiroketal-containingnaturalproductsrepresentarichclassofcomplexmoleculesthatareknowntopossesspotentanddiversebiologicalproperties.ExamplesincludemoleculesthattargetHIV-1protease,tubulinpolymerization,proteinphosphatases,andisoleucyltRNAsynthetaseamongothertherapeuticallyinterestingtargets.Asaresult,thesynthesisandevaluationofspiroketal-containingmoleculeshasbeenatopicofconsiderableinterestinchemistryandmedicine.Recentinvestigationsalongtheselineshaveledtothediscoveryofnaturalproduct-inspiredspiroketalsthatinhibitmicrotubuleassembly,causeapoptosis,inhibitphosphatases,modulatethetubulincytoskel-eton,andshowpromiseaspotentialtherapeuticsforB-cellchroniclymphocyticleukemia.Asaresultoftheirsignificantpotentialindefiningnovelmedicinallyrelevantsmallmolecules,itisnotsurprisingthatmanychemicalstrategieshaveemergedforthesynthesisofstereodefinedspiroketals.Whilerecentinteresthasfocusedonmethodsforcontrollingthestereochemistryoftheacetal,fewgeneralandflexiblestrategiesforaccessingthecarbonskeletonhavebeenadvancedbeyondmultistepaldolchemistry,whichinvolvesprocessesthatcurrentlyrequire

numerouscarbonylredoxandprotecting-groupmanipulations.Herewedescribeahighlyconvergentandconciseentrytosubstitutedandstereodefinedspiroketalsbytheunionofhomoallylicalcoholswithtrimethylsilylacetylene(TMS-acetylene)(2+3+4-1;Figure1A).Becauseavarietyofmethodsforstereoselectiveallyltransferexist,thisspiroketalsynthesisdefinesasimpleconvergentpathwaythatproceedsbytheunionofaldehydes(5and6)throughasequencethatestablishesfourC-Cbondsanduptosixnewstereocenters.4Retrosynth^ticplsn：ReFromaid已hydes:R34ailyltransferchemistry0H0H祀H5鼠Chemicaltransformationstargeted:4Retrosynth^ticplsn：ReFromaid已hydes:R34ailyltransferchemistry0H0H祀H5鼠Chemicaltransformationstargeted:图1.通过具有选择性的高烯丙醇结Icompl&xspiroketalsin4-5linearsteps4C-Cbondsupto6newstereocentGrso随着烯丙基转移化学的完善建立，高烯丙醇2和4的结构单元与三甲基硅4s是通过三步完成的'，就像图":以4描述的。用二甲基O5烷基乙炔渣合硅烷基乙炔对高烯丙醇2进行区域选择性加氢脱烷基化生成快烃7。7和第二个单元聚合组装成螺缩高烯丙醇4随后进行立体选择性还原的交叉偶联反应生成二醇8。最后，烯烃的中心进行氧化分裂，随后去氢化环合生成螺缩酮1。Withwell-establishedallyltransferchemistryinplace,theunionofhomoallylicalcohols2and4withTMS-acetylene(3)enroutetocomplexspiroketals1wastargetedthroughathree-stepprocess,asdepictedinFigure1B.Initialfunctionalizationofhomoallylicalcohol2byregioselectiveformalhydroalky-nylationwithTMS-acetylenewoulddeliveralkyne7.Subsequentsite-andstereoselectivereductivecross-couplingbetween7andthesecondhomoallylicalcohol4wouldthendelivercomplexdiol8.Finally,oxidativecleavageofthecentralalkenewithsubsequentdehydrativecyclizationwouldfurnishcomplexspiroketal1.初步尝试，以实现通过一个终端烯烃硼氢化形成加氢脱烷基化作用，然后通过硼代烯丙基和漠代三甲基硅烷基乙快进行Suzuki偶联，但这种尝试没有成功。把我们关注的中心转移到快基硼化学中，我们假设需要的键结构可以通过图2A所描述的顺序进行。2初始硼氢化预期得到一个三烷基硼中间体，中间虽然经历所需烷基硼化学反应，但预计将有问题的，因为在随后的1,2-烷基迁移中，硼基二环壬烷系统的竞争环扩大是具有选择性的。因此，我们追求结合点选择性的单氧化合成三烷基硼，接着通过加用锂代三烷基硅基乙快生成具有一般结构9的中间混合物锂烷基硼。随后碘发起基团选择性1,2-烷基的迁移和诱导消除将提供7,2的加氢烷基化产物。InitialattemptstoaccomplishformalhydroalkynylationviahydroborationofaterminalalkenefollowedbyB-alkylSuzukicouplingwithbromo-TMS-acetyleneweremetwithfailure.Turningourattentiontoclassicalkynylboratechemistry,wehypothesizedthatthedesiredbondconstructioncouldproceedbythesequencedepictedinFigure2A.Initialhydroborationof2wasanticipatedtodeliveratrialkylboraneintermediatethat,althoughcapableofundergoingthedesiredalkynylboratechemistry,wasanticipatedtobeproblematic,asselectivityinsubsequent1,2-alkylmigrationisknowntoproceedwithcompetitiveringexpansionoftheborabicyclononanesystem.Thus,wepursuedsite-selectivemono-oxidationoftheresultingtrialkylboranefollowedbyadditionofLi-TMS-acetylidetodeliverintermediatemixedlithiumalkynylborateshavingthegeneralstructure9.Subsequentiodine-initiatedgroup-selective1,2-alkylmigrationandbase-inducedeliminationwouldthendeliver7,theproductofformalhydroalkynylationof2.

PMBOPMBOTBDPSOa=Reactioncondilions：/.?BBN,HF;it.TMANOinGH2CI2'PMBOPMBOTBDPSOa=Reactioncondilions：/.?BBN,HF;it.TMANOinGH2CI2'而addLi・TMS-ac&lylid$inTHF;iv.MdlzandNaOH.Figure2Forma]hydroalkyny]alionbyalkynylboraiechemistry.就像图2B所描述的，这种加氢脱烷基化的设计被证明是有效的，一般情况下，产品的产量在72%-86%（式1-6）。总体来说，反应所需的序列在一个锅的过程中很容易执行，并提供在一系列立体结构明确的烷基取代内产品（11,13，15，17，19，和21）Sx脸72%TESOTESOTBSO36%TBSOAsillustratedinFigure2B,thisdesignforformalhydroalkynylationprovedeffectiveandgeneral,providingcoupledproductsin7286%yield(eqs1-6).Overall,therequiredsequenceofreactionswaseasytoperforminaone-potprocessandprovidedproductsbearingarangeofstereodenedalkylsubs!1J13,it5,17,19,and21).下一步，我们探讨螺缩酮结构第二个方案C-C键形成的过程：立体结构明确的高烯丙基醇和适当功能的三甲基硅基快之间的烯一快交叉耦合（22;图3）我们早期的观测发现，烯一炔交叉耦合最终是一般方法，我们探讨钛介导醇盐的直接还原偶联作为一种方法以实现所需的键结构。通过22与Ti(Oi-Pr)4和c-C5H9MgCl结合初步形成钛-炔复合物，接着加高烯丙醇23的锂醇盐，水检查后得到一种单一的同分异构体24的产率为87%(式7)。对于一系列的高烯丙基醇(25,27,29和31)，这些烯一炔还原交叉还原耦合被证明是有效的，得到相应的交叉耦合产物26，28，30和32，收率在74%—88%(式8-11)。这些例子显示，这种耦合过程中式10和11式突出一个令人关注和强大功能的特征。在这种情况下，去氧丙酸盐结构是通过一个复合的金属介导偶联反应在高度的立体选择性的方式下建立的，这种偶联反应有高度的区域选择性与不对称二取代兀系统，建立一个新的烯丙基手性中心(dsN20:1)Next,weexploredthesecondC-Cbond-formingprocessfortheproposedspiroketalconstruction:eneynecross-couplingbetweenstereodefinedhomoallylicalcoholsandasuitablyfunctionalizedTMS-alkyne(22;Figure3).Buildingonourearlierobservationsthatculminatedinageneralmethodforene-ynecross-coupling,weexploredtitanium-mediatedalkoxide-directedreductivecouplingasameanstoaccomplishthedesiredbondconstruction.InitialformationofaTi-alkynecomplexbyexposureof22tothecombinationofTi(Oi-Pr)4andc-C5H9MgCl,followedbyadditionofthelithiumalkoxideofhomoallylicalcohol23,providedthehomologatedproduct24in87%yieldasasingleisomer(eq7)afteraqueousworkup.Thiseneynereductivecross-couplingprovedtobeeffectiveforarangeofhomoallylicalcohols(25,27,29,and31),deliveringthecorrespondingcross-coupledproducts26,28,30,and32in74%-88%yield(eqs8-11).Oftheseexamples,eqs10and11highlightaninterestingandpowerfulfeatureofthiscouplingprocess.Inthesecases,thedeoxypropionatearchitecturewasestablishedinahighlystereoselectivefashionthroughacomplexmetallacycle-mediatedcouplingreactionthatproceedswithhighlevelsofregioselectivitywithrespecttoeachunsymmetricallydisubstitutednsysteminconcertwiththeestablishmentofanewallylicstereogeniccenter(dsN20:1).虽然我们很高兴得到这些片段片段的方法，但是我们的在初步研究中观察到一个限制。就像式12描述那样，高烯丙醇33和炔烃22的还原交叉偶联，但是产物34分离后的产率只有22%。这个限制似乎与一个高烯丙基醇含有一个二取代烯烃和一个空间位阻的基团有关。Whileweweredelightedwiththeapparentgeneralityofthisfragmentunionprocess,alimitationwasobservedinourinitialstudy.Asdepictedineq12,reductivecross-couplingofhomoallylicalcohol33withalkyne22didproceed,butproduct34

couldbeisolatedinonly22%yield.Thislimitationappearstobeassociatedwiththeuseofahomoallylicalcoholsubstratecontainingbothadisubstitutedalkeneandastericallyhindereddirectinggroup.a=Reactionconditions：alkyw22(2-5eq),TiQAPi%(2.5eq),c-Ca=Reactionconditions：alkyw22(2-5eq),TiQAPi%(2.5eq),c-CsH9MgCI{2-5eq),E血。,-78DCto-30°C,thenaddhomoallylicalkoxide(-30aCloODC),then1NHCLFigure3.Titanium-mediatedreductivecross-coupling.现在有区域选择性的加氢脱烷基化作用和烯一快交叉耦合的方法，我们把我们的注意力转向螺缩酮的组装中去。就像图4描述的那样，三个步骤的顺序包括还原交叉偶联，氧化分裂和酸促进脱水是合成立体结构明确的螺缩酮的一种一般的策略。总体而言，复杂多样的多取代螺缩酮35-38是从一系列立体化学明确的高烯丙基醇（23，27,29和31）的结构单元和加氢脱烷基化的产物（13,17和19）产生非常高的立体选择性水平，就像式13-16所示。这个过程的三个步骤的整体收率还有待提高，当前平均每步反应收率为68-80%。Withmethodsforregioselectivehydroalkynylationandene-ynecross-couplinginhand,weturnedourattentiontotheassemblyofspiroketals.AsillustratedinFigure4,athree-stepsequencecomposedofreductivecross-coupling,oxidativecleavage,andacid-promoteddehydrationwaspursuedasageneralstrategyforthesynthesisofstereodefinedspiroketals.Overall,complexanddiversepolysubstitutedspiroketals35-38weregeneratedwithveryhighlevelsofstereoselectionfromtheunionofarangeofstereochemicallydefinedhomoallylicalcohols(23,27,29and31)withtheproductsofformalhydroalkynylation(13,17and19),asshownineqs13-16.Whiletheoverallyieldsforthisthree-stepprocessdefineanareaforfutureimprovement,thecurrentefficienciesderivefromsequencesofreactionswithaverageyieldspersteprangingfrom68-80%.i)coupiingii)oxidativecleavageHi)cyclization

Reactionconditions:3alkyne(2.5eq),Ti(O/-Pr)4(2.5eq)h£>C5H9MgCI(2.5eq),E^0t-78°Cto-30°C』thenaddhomoallyllcalkoxide(-30°Cto0DC)hthen1NHCL^OsO^NalO4,f-BuOH,pyr.cPPTS,CHECI2,CH3OH.dTsOH,acetone.eO3,CH?CI21th#n总之，■我们已经开发出匚种高度取代的和立体结构明确的螺缩酮合成的策略，它是通过两个手生高烯丙基醇的结构单元制得的。这种化学过程在这里是基于合并已经确立起来的立体选择性的烯丙基转移化学与(1)一个区域选择生的加氢脱烷基化形式和(2)一个在高烯丙醇和三甲基硅基快(产物来自加氢脱烷基化反应)之间金属环介导的还原交叉偶联反应。虽然我们确定了螺缩酮的一种合成路线，它可以