第四章-注射剂的制备课件

第五节注射剂的制备容器：容器预处理、洗涤、干燥、灭菌、冷却制备工艺：原辅料和容器的前处理、称量、配制、过滤、灌封、灭菌、质量检查、包装等步骤注射剂的生产工艺一，注射剂容器和处理注射剂用的玻璃容器或塑料容器均应符合国家有关注射用容器的标准规定，容器的密封性需用适宜的方法验证。注射剂容器和处理方法（一）注射剂容器1.安瓿2.西林小瓶3.输液瓶4.软包装样式：有颈安瓿、粉末安瓿。形状：平颈、曲颈曲颈易折安瓿使用方便，可避免折断后玻璃屑和微粒对药液的污染。颜色：无色透明、琥珀色无色安瓿有利于药液澄明度检查，琥珀色安瓿可滤除紫外线容积：1、2、5、10、20ml1.安瓿式样：管制瓶、模制瓶。颜色：无色透明、琥珀色容积：10、20ml2.西林小瓶附件：橡胶塞，铝盖，塑料盖。主要用于分装注射用无菌粉末，如青霉素粉针。式样：管制瓶、模制瓶。颜色：无色透明、琥珀色容积：10、20ml附件：橡胶塞，铝盖，塑料盖。主要用于分装注射用无菌粉末，如青霉素粉针。式样：输液瓶、输液袋。颜色：无色透明容积：50-500ml不等3.输液瓶附件：橡胶塞，铝盖。注射剂容器质量要求注射剂容器易产生的质量问题：（1）使注射剂的ph改变，产生浑浊或沉淀，变色（2）玻璃容器出现脱片、漏气或爆裂现象玻璃主要有三类：（1）中性玻璃：低硼硅酸盐玻璃，化学稳定性较好，适用于pH近中性或弱酸性的注射剂；（2）含钡玻璃：耐碱性好，适用于碱性较强注射剂；（3）含锆玻璃：化学稳定性好，耐酸、碱，不易受药液腐蚀，耐高温高压，适用于酸碱性强药液的钠盐类的注射液等。注射剂容器质量要求：（1）无色容器应透明（2）容器玻璃的膨胀系数要低、耐热性好、物理强度高、化学性质稳定（3）安瓿玻璃熔点低，易于熔封切割圆口特殊安瓿的处理（二）安瓿的处理1.安瓿的预处理安瓿属于二类药包材，除去外包装后经洗涤后使用，洗涤用水应是新鲜注射用水。洗涤方法：甩水洗涤法压气水喷射洗涤法超声洗涤法（二）安瓿的处理1.安瓿的洗涤小量生产时，用新鲜的注射用水洗净后，可以直接灌装药液，但要控制余水，保证药液的浓度。一般安瓿烘箱：120~140℃。灭菌安瓿：180℃，1.5小时。大量生产时必须进行干燥，多采用隧道式干热灭菌机，以避免存放时滋长微生物。干燥或灭菌操作时，均应避免空气中微粒的污染，可配备局部层流装置以保持空气的洁净。灭菌后的安瓿存放柜应有净化空气保护，安瓿存放时间不应超过24小时。2.安瓿的干燥或灭菌二，注射剂的配制和滤过

（一）注射剂的配制供注射剂生产所用原辅料必须达到注射用规格，符合《中国药典》及国家有关对注射剂原料质量标准的要求。按处方计算投料量。称量时，两人核对药物若含结晶水，应注意换算成无水药物的用量。生产中改换原辅料的生产厂家时，在生产前均应作小样试制，检验合格后方能使用。二、注射液的配制（一）原辅料的准备与投料玻璃、不锈钢、搪瓷、耐酸耐碱和无毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等，不宜采用铝、铁、铜制器具。大量生产时常用不锈钢夹层配液罐，既可通蒸汽加热，又可通冷水冷却。配液的所有用具和容器在使用前均应用硫酸重铬酸钾清洗或其他适宜洗涤剂清洗，然后用纯化水反复冲洗，最后用新鲜的注射用水荡洗或灭菌后使用。配制油性注射液时，其器具必须干燥，注射用油在应用前需经150~160℃、1~2小时灭菌，冷却后使用。（二）配制用具的选择与处理配液方法有两种：稀配法和浓配法。1.稀配法将全部原料药物及其辅料加入全量溶剂中，立即配成所需浓度，过滤后灌装。应用：适用于不易发生可见异物问题的质量好的原料的配液。（三）注射液的配制稀配法的操作图示：原料所需浓度注射液全部注射用水过滤2.浓配法将全部原料药物加入部分溶剂中先配成浓溶液，滤过后（再加入其他辅料）稀释至需要浓度后灌装，可使溶解度小的杂质滤过除去。应用：易产生可见异物问题的原料。原料浓溶液注射液部分注射用水滤过稀释剩余注射用水浓配法的操作图示：（除去杂质！）对于不易滤清的药液，可加0.1%~0.3%的注射用活性炭处理，其吸附、助滤和脱色等作用。但要注意可能对主药产生吸附而使含量下降。活性炭在酸性条件下吸附能力强，一般均在酸性环境中使用。配制所用注射用水，其储存时间不得超过12小时。配制的药液，需经过pH、含量等项检查，合格后进入下一工序。注意事项（二）注射剂的滤过滤过是保证注射液澄明的关键工序。由于不同滤器的滤过性能不同，故应根据具体情况合理选择，才能达到最佳效果。（一）注射剂生产中常用的滤器有：注射液的滤过垂熔玻璃滤器微孔滤膜滤器钛滤器板框压滤机砂滤棒类型：滤球、滤棒、漏斗。组成：中性玻璃粉烧结而成特点：垂熔玻璃滤器化学性质稳定，吸附性低，一般不影响药液的pH，每次使用前要用纯化水反冲，并于1%~2%硝酸钠硫酸溶液中浸泡12~24小时。应用：在注射剂生产中主要用于精滤或膜滤前的预滤。1.垂熔玻璃滤器组成：用高分子材料制成的薄膜过滤介质，特点：滤材薄、孔径小，均匀、面积大、阻力小、速度快、应用广。常用于注射液的精滤和过滤除菌（0.22mm）。微孔滤膜孔径小，孔隙率高，截留能力强，滤速快，不影响药液的pH，不滞留药液，有利于提高注射液的澄明度。其缺点是易于堵塞。使用前应进行膜与药物溶液的配伍试验，确认无相互影响才能选用。2.微孔滤膜滤器常用的微孔滤膜材质有：硝酸纤维膜：适用于药物水溶液、油溶液、稀酸、稀碱等的滤过，不可用于滤过强酸、强碱及有机溶剂，此膜对热稳定，可耐受121℃热压灭菌；醋酸纤维膜：适用于无菌滤过、检验分析，如滤过低分子量的醇类、药物水溶液、油类等；醋酸纤维和硝酸纤维混合酯膜：适用于pH为3~10范围的水溶液等；聚四氟乙烯膜：热稳定性和化学稳定性均好，可耐260℃高温，适用于强酸、强碱及各种有机溶剂；聚酰胺膜、聚砜膜和聚氯乙烯膜等。是用粉末冶金工艺将钛粉加工制成的过滤材料，包括钛滤棒和钛滤片。常用于注射液的预滤。3.钛滤器组成：由多个滤板和滤框交替排列组成特点：滤过面积大，截留固体多，经济耐用，适于大生产，常用于滤过黏性、微粒较大的浸出液，也可用于注射液的粗滤。4.板框压滤机分粗号、中号和细号三种规格。一般用于注射液的粗滤。5.砂滤棒V=Pπr4t/8ηl有利因素：P、r、t不利因素：η、l其他因素：滤过的面积、滤渣的性质影响滤过的因素三、注射剂的灌封灌封即灌注药液和熔封，这是注射剂生产中非常关键的操作。药品生产企业多采用全自动灌封机。关键操作：最高洁净度+最短暴露时间。灌液部分装有自动止灌装置，当灌注针头降下无安瓿时，药液不再输出，避免污染机器与浪费。罐封室是注射液制备的关键区域，洁净度要求达到100级。注射剂的灌封灌封包括手动灌封和机械灌封。机械灌封时，自动灌注药液后立即进行熔封，在同一台机器上完成。安瓿熔封方法分为拉封和顶封两种，由于拉封封口严密，颈端圆整光滑，所以目前规定必须用拉封封口，即拉丝封口。100级层流罩下的无菌灌装线灌装药液时应注意：（1）剂量准确：要做到剂量准确，注入量应比标示量稍多（针头吸附、瓶内粘附）。（2）药液不沾瓶：为防止灌封器针头“挂水”，活塞中心常有毛细孔，可使针头挂的水滴缩回并调节灌封速度，过快时药液易溅至瓶壁而沾瓶。（3）通惰性气体时既要求不使药液溅至瓶颈，又要使安瓿空间空气除尽。一般采用空安瓿先充惰性气体，灌封药液后再充一次效果较好。四、注射剂的灭菌和检漏

灭菌效果与药物稳定性灭菌条件：1~5ml安瓿用流通蒸气灭菌100℃、30min；10~20ml安瓿用流通蒸汽灭菌100℃、45分钟；对热不稳定的产品可适当缩短灭菌时间对热稳定的品种应采用115℃、30分钟热压灭菌；以油为溶剂的注射剂，选用干热灭菌。注射剂的灭菌和检漏（一）注射剂的灭菌采用流通蒸汽灭菌，虽不能保证杀灭所有的芽胞，但只要在注射剂生产过程中严格控制微生物的污染，室内空气经滤过和层流洁净技术处理，用具等均用规定方法处理后经大量新鲜的注射用水清洗或干燥灭菌后使用，产品中微生物污染量将减少。这是注射剂生产中主动性防止注射液被污染的措施之一。注射剂从配液到灭菌一般须在12小时内完成。不同批号、不同品种或相同色泽的注射剂，不得在同一灭菌去同时灭菌注射剂的灭菌和检漏目的：是否有毛细口、微小裂缝，确保用药安全。方法：灭菌后待温度降低，抽气减压至真空度85.3~90.6kPa，如漏气空气将被抽出。停止抽气，将有色溶液（一般用亚甲蓝溶液或曙红溶液）注入灭菌器并浸没安瓿，然后通入空气，此时若有漏气安瓿，由于其内为负压，有色溶液便可进入，即可检出。（二）注射剂的检漏制备的注射剂必须经过质量检查，每种注射剂均有具体规定，包括含量、pH以及特定的检查项目。除此之外，尚需符合《中国药典》现行版注射剂项下的各项规定，包括装量、可见异物、无菌检查、热原或内毒素检查等。注射剂的质量检查完成灭菌的产品，每支安瓿或每瓶注射液均需及时印字或贴签，内容包括注射剂名称、规格及批号等。目前广泛使用的印字包装机，为印字、装盒、贴签及包装等联成一体的半自动生产线，提高了安瓿的印包效率。包装盒内应放入说明书，盒外应贴标签。说明书和标签上必须注明药品的名称、规格、生产企业、批准文号、生产批号、生产日期、有效期、主要成分、适应证、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项等。注射剂的印字与包装例1：维生素C(抗坏血酸)注射液

(VitaminCInjection）处方维生素C104g

依地酸二钠0.05g

碳酸氢钠49g

亚硫酸氢钠2g

注射用水加到1000ml(1)维生素C分子中有烯二醇式结构，故显强酸性。加入碳酸氢钠(或碳酸钠)，使维生素C部分地中和成钠盐，以避免疼痛。同时碳酸氢钠起调节pH的作用，以增强本品的稳定性。(2)本品易氧化水解，原辅料的质量，特别是维生素原料和碳酸氢钠，是影响Vc注射液的关键。空气中的氧气、溶液pH和金属离子（特别是铜离子）对其稳定性影响较大。因此，处方中加入抗氧剂（亚硫酸氢钠）、金属离子络合剂（依地酸二钠）及pH调节剂，工艺中采用充惰性气体等措施，以提高产品稳定性。(3)本品稳定性与温度有关。实验表明，用100℃流通蒸汽30分钟灭菌，含量降低3%；而100℃流通蒸汽15分钟灭菌，含量仅降低2%，故以100℃流通蒸汽15分钟灭菌为宜。注解

制法

在配制容器中，加处方量80%的注射用水，通二氧化碳至饱和，加维生素C溶解后，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，加入预先配制好的依地酸二钠溶液和亚硫酸氢钠溶液，搅拌均匀，调节药液pH至6.0～6.2，添加已用二氧化碳饱和的注射用水至足量，用垂熔玻璃滤器与膜滤器过滤，溶液中通二氧化碳，并在二氧化碳气流下灌封，最后用100℃流通蒸气15分钟灭菌。例2：维生素B2注射液处方维生素B22.575g

烟酰胺77.25g

乌拉坦38.625g

苯甲醇7.5ml

注射用水加至