NCCN 肿瘤临床实践指南-恶性胸膜间皮瘤中文版2020V1正式版

NCCN

肿瘤临床实践指南（NCCN

指南）恶性胸膜间皮瘤版本

1.2020—2019

年

11

月

27

日NCCN.orgNCCN

指南®继续本指南由授渔知识翻译，由于译者水平有限，难免会有错误或不恰当之处，翻译内容仅供谨慎参考。NCCN

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1.2020Malignant

Pleural

MesotheliomaNCCN

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IndexTable

of

ContentsDiscussion全身治疗原理一线化疗方案后续系统治疗首选首选•

培美曲塞a

500

mg/m2

第

1

天顺铂

75

mg/m2

第

1

天每

3

周给药一次（1

类）1•

培美曲塞a

500

mg/m2

第

1

天顺•培美曲塞a

（如果未作为一线治疗给药）（

类）11

如果初始化1疗中断时持续缓解良好，则考虑再激发12•

Nivolumab±易普利姆玛13,14•

帕博利珠单抗15,16铂

75

mg/m2

第

1

天贝伐珠单抗b15

mg/kg，第

1

天每

3

周给药一次，共

6

个周期，随后维持贝伐珠单抗

15

mg/kg，每3

周一次，直至疾病进展（1

类）2,c其他建议•

长春瑞滨17,18•

吉西他滨18-20其他建议•

培美曲塞a

500

mg/m2

第

1

天卡铂

AUC

5

第

1

天3-5,db6±贝伐珠单抗

15

mg/kg，第

1

天

每

3

周给药一次，共

6

个周期±维持贝伐珠单抗

15

mg/kg（如果贝伐珠单抗与培美曲塞和卡铂联合给药），每

3

周一次，直至疾病进展c在某些情况下有用•

吉西他滨

1000–1250

mg/m2

第

1、8

和

15

天顺铂80-100

mg/m2

第

1

天每

3

至

4

周为

1

周期给药7,8•

培美曲塞a

500

mg/m2

每

3

周一次9•

长春瑞滨

25–30

mg/m2

每周一次10参考

MPM-A（第

2

页，共

2页）a

以培美曲塞为基础的化疗也可用于恶性腹膜间皮瘤、心包间皮瘤和睾丸鞘膜间皮瘤。21

b

FDA

批准的生物类似药是贝伐珠单抗的适当替代品。c

培美曲塞/顺铂/贝伐珠单抗或培美曲塞/卡铂/贝伐珠单抗联合方案仅用于不可切除的疾病。d

适用于不适合顺铂治疗的患者。1

OF

2NCCN

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IndexTable

of

ContentsDiscussion注：除非另有说明，否则所有建议均为

2A

类。临床试验：NCCN

认为任何癌症患者的最佳管理都在临床试验中。特别鼓励参加临床试验。MPM-A1

OF

2NCCN

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of

ContentsDiscussion支持治疗原则•

胸腔积液：滑石粉胸膜固定术或胸膜导管，如果需要管理胸腔积液。1

候选患者首选引流患有潜在可手术疾病；引流或胸膜固定术均是不可手术疾病患者的选择。•

戒烟咨询和干预（/).

参见

NCCN

肺癌筛查指南.•

疼痛管理：

参见

NCCN

成人癌痛指南•

恶心/呕吐：

见

NCCN

止吐指南•

社会心理痛苦：

见

NCCN

痛苦管理指南•

参见

NCCN

姑息治疗指南

根据指示1

如果要进行PET/CT，建议在胸膜固定术前进行PET/CT。胸膜固定术前确诊为MPM。如果怀疑MPM，考虑由具有MPM

专业知识的多学科团队进行评价。Note:

All

recommendations

are

category

2A

unless

otherwise

indicated.Clinical

Trials:

NCCN

believes

that

the

best

management

of

any

patient

with

cancer

is

in

a

clinical

trial.

Participation

in

clinical

trials

is

especially

encouraged.MPM-BNCCN

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of

ContentsDiscussion手术原理1•

应由具有

MPM

管理经验的胸外科医生对仔细评估的患者进行手术切除。•

关于治疗手术选择的决定高度依赖于准确的组织学。用于诊断的胸膜活检应提供足够的组织用于鉴别上皮样、肉瘤样或混合组织学，并明确排除另一原发肿瘤的转移性胸膜受累。一般认为细胞学不足以进行治疗决策所需的重要组织分化•

对于考虑手术的患者，建议在潜在切口线上进行单孔胸腔镜检查。•

手术的目标是肿瘤完全大体减瘤。肿瘤细胞减灭术的目标是“肉眼完全切除”。换句话说，切除所有可见或可触及的肿瘤。在不可能的情况下，如多部位胸壁侵犯，应中止手术。如果可以切除大部分肉眼可见的疾病以帮助术后管理，对发病率的影响最小，则应继续手术。•

手术选择有：1）胸膜切除/去皮质术

(P/D)

加纵隔淋巴结采样，定义为完整切除胸膜和所有大体肿瘤±整块切除心包和（或）膈肌并行重建；2）胸膜外全肺切除术

(EPP)，定义为整块切除胸膜、肺、同侧膈肌，常切除心包。应进行纵隔淋巴结采样，以获得至少

3

个淋巴结站。•

对于组织学良好（上皮样）的早期疾病（局限于胸膜包膜，无

N2

淋巴结受累），P/D

可能比

EPP

更安全，但尚不清楚哪种手术在肿瘤学上更好。关于需要权衡的手术选择存在争议，需要考虑肿瘤组织学、分布、患者的肺储备以及辅助和术中策略的可用性。P/D

和

EPP

是每种合理的手术治疗方案，在选择患者进行完全大体减瘤时应考虑。2-5•

如果确定为

N2

疾病，则手术（和其他治疗）的预后显著降低。手术切除只应考虑在临床试验机构或具有

MPM

专业知识的中心。•

如果在技术上适用于更晚期的疾病，保留肺的手术如

P/D

可降低围手术期死亡风险，并且在实现完全肉眼切除方面可能是可接受的。P/D

可对复发性胸腔积液提供极好的症状控制。•

术中辅助治疗仍在研究中，但可考虑作为当地合理多学科方法的一部分侵袭性疾病。•

手术恢复后，应转诊患者进行辅助治疗，可能包括化疗和

RT，取决于是否有采用术前治疗，并对手术标本进行病理分析。3Spaggiari

L、Marulli

G、Boyolato

P

等人胸膜外肺切除术治疗恶性间皮瘤：一项意大利多中心回顾性研究。Ann

Thorac

Surg

2014;97:1859-1865.12Rice

D,Rusch

V,Pass

H

等人恶性胸膜间皮瘤外科技术统一定义的建议：国际肺癌研究协会国际分期委员会和国际间皮瘤利益集团的共识报告。J

Thorac

Oncol

2011;6:1304-1312.Flores

RM,Pass

HI,Seshan

VE,

等人胸膜外肺切除术与胸膜切除术/去皮质术的比较恶性胸膜间皮瘤的外科治疗：663

例患者的结果。J

Thorac

Cardiovasc

Surg

2008;135:620-626.45Flores

RM,Riedel

E,Donington

JS,et

al.基于社区（监测、流行病学和最终结果

[SEER]）人群的恶性胸膜间皮瘤手术治疗。J

Thorac

Oncol2010;5:1649-1654.Treasure

T,Lang-Lazdunski

L,Waller

D,et

al.胸膜外肺切除术与无胸膜外肺切除术胸膜肺切除术治疗恶性胸膜间皮瘤：间皮瘤和根治性手术

(MARS)

随机可行性研究的临床结局。LancetOncol

2011;12:763-772.癌症导向的使用频率和预测因素Note:

All

recommendations

are

category

2A

unless

otherwise

indicated.Clinical

Trials:

NCCN

believes

that

the

best

management

of

any

patient

with

cancer

is

in

a

clinical

trial.

Participation

in

clinical

trials

is

especially

encouraged.NCCN

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IndexTable

of

ContentsDiscussion表

1.T、N、M

的定义N

区域淋巴结T

原发肿瘤NX

局部淋巴结无法评估N0

无局部淋巴结转移TX

原发肿瘤无法评估T0

无原发性肿瘤证据N1

同侧支气管肺、肺门或纵隔（包括内乳、膈周、心包脂肪垫或肋间）淋巴结转移T1

肿瘤局限于同侧壁层胸膜，伴或不伴以下症状：-脏层胸膜-纵隔胸膜-膈胸膜N2

对侧纵隔、同侧或对侧锁骨上淋巴结转移T2

肿瘤累及每一个同侧胸膜表面（壁层胸膜、纵隔胸膜、膈胸膜和脏层胸膜），至少具有以下特征之一：M

远处转移

M0无远处转移M1

存在远处转移-膈肌受累-肿瘤从脏层胸膜扩展至下层肺实质T3

局部晚期，但潜在可切除肿瘤。肿瘤累及所有同侧胸膜表面（壁层、纵隔、膈肌和脏层胸膜），至少具有以下特征之一：表

2.AJCC

预后组-胸内筋膜受累-延伸至纵隔脂肪T

NM-延伸至胸壁软组织的孤立、完全可切除的肿瘤病灶-非透壁性心包受累IA

期IB

期II

期T1T2-T3T1-T2T3N0N0N1N1N2M0M0M0M0M0T4

局部晚期技术上不可切除肿瘤。肿瘤累及所有同侧胸膜表面（壁层、纵隔、膈肌和脏层胸膜），至少具有以下特征之一：IIIA

期IIIB

期-胸壁肿瘤弥漫性扩展或多灶性肿块，伴或无相关肋骨破坏-肿瘤直接经膈肌延伸至腹膜T1-T3T4任何

N

M0-肿瘤直接扩展至对侧胸膜IV期任何

T

任何

N

M1-肿瘤直接扩展至纵隔器官-肿瘤直接延伸至脊柱-肿瘤延伸至心包内表面伴或无心包积液；或肿瘤累及心肌经美国外科医师学会许可使用，芝加哥，伊利诺伊州。该信息的原始来源是

Springer

International

Publishing

出版的

AJCC

癌症分期手册第

8

版

(2017)。ST-1NCCN

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IndexTable

of

ContentsDiscussionNCCN

证据和共识分类1

类基于高水平证据，NCCN

一致认为干预是适当的。基于较低水平的证据，NCCN

一致认为干预是适当的。基于较低水平的证据，NCCN

一致认为干预是适当的。基于任何证据等级，NCCN

对干预是否适当存在重大分歧。2A

类2B

类类别

3除非另有说明，否则所有建议均为

2A

类。NCCN

偏好类别基于优越的有效性、安全性和证据；以及适当时的可负担性的干预措施。首选干预其他推荐干预其他干预措施可能在某种程度上不太有效、毒性更大，或基于不太成熟的数据；或相似结局的可负担性显著更低。在某些情况下有用可用于选定患者人群的其他干预措施（根据建议定义）。认为所有建议均适当。CAT-1NCCN

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of

ContentsDiscussion概述美国的疾病从

1999

年到

2015

年没有变化。8,18

虽然石棉在美国已不再开采，但仍为进口。17

俄罗斯、西欧、中国、印度等其他国家

MPM

的发病率呈上升趋势。3,16,19-24

MPM

的死亡率在英国、荷兰和澳大利亚最高；波兰、西班牙、中国、日本、阿根廷、大韩民国和巴西的死亡率正在增加。10,19,20,25

俄罗斯、中国、巴西和加拿大是石棉的顶级生产国。26间皮瘤是一种罕见的癌症，起源于胸膜和其他部位的间皮表面，估计在美国每年约有

2500

人发生。1-4

这些

NCCN

肿瘤临床实践指南（NCCN指南）®）重点讨论恶性胸膜间皮瘤

(MPM)，是最常见的类型

(81%)。间皮瘤也可发生在其他部位的衬里，如腹膜

(8%)、心包和睾丸鞘膜。5-7MPM

很难治疗，因为大多数患者在就诊时已处于晚期。MPM

患者的中位总生存期约为

1

年，5

年总生存率约为

10%；治愈罕见。2,8-11

MPM主要发生在暴露于石棉的老年男性（诊断时的中位年龄为

72

岁）中，尽管其发生在暴露后数十年（20-40

年后）。12-14尽管大多数间皮瘤与石棉暴露有关，但报告表明，电离辐射也可能引起间皮瘤，如既往因霍奇金淋巴瘤接受套状辐射治疗的患者。27-37

两项荟萃分析表明，非职业性石棉暴露是

MPM

的风险因素。38,39

数据还表明，伊利石（一种可能在砾石道路中发现的矿物）与间皮瘤有关。40-43

遗传因素也可能在

MPM

中起作用，罕见家族携带生殖系突变。BRCA1-相关蛋白-1（BAP1）基因。40,44-50

吸烟不是间皮瘤的危险因素。51

然而，吸烟和接触过石棉的患者患肺癌的风险增加。52

应鼓励吸烟的患者戒烟，因为吸烟会阻碍治疗（例如，延迟术后伤口愈合）（参见

NCCN

指南）®戒烟，可从以下网址获取：).53这些

NCCN

指南®

用于恶性胸膜间皮瘤于

2010

年首次发表，随后每年更新。事件指导原则更新总结算法章节简要描述了

2019

年的新变更，在本修订版讨论文本中进行了更详细的描述；添加了近期参考文献。NCCN

恶性胸膜间皮瘤指南中的其他补充材料包括全身治疗原则,

支持性治疗原则、手术原则和放射治疗原则。这些

NCCN

恶性胸膜间皮瘤指南是由

NCCN指南小组成员制定和更新的间皮瘤的组织学亚型包括上皮样（最常见）、肉瘤样和双相（混合）上皮样和肉瘤样。4,54,55

上皮样组织学患者的结局优于混合或肉瘤样组织学患者。一些接触过石棉的患者只有良性胸膜疾病，尽管他们可能有明显的胸痛。56,57

尽管已在高风险患者（即石棉暴露患者）中研究了间皮瘤的筛查，但这些

NCCN

指南确实非小细胞肺癌。MPM

在美国男性中的发病率正在下降，因为石棉的使用自

20

世纪

70年代以来已经减少；然而，美国报告的病例和死亡人数仍然比世界其他任何地方都多。1,15-17

石棉相关的死亡负担MS-2NCCN

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IndexTable

of

ContentsDiscussion不建议进行

MPM

筛查，因为尚未显示

MPM

可降低死亡率（参见初步评成人癌痛，可登陆).25,67,68

与其他类型癌症患者相比，价在算法中）。26,52,58-64

请注意，关于低剂量

CT

筛查肺癌的数据和指南不适用于

MPM；尚无数据表明低剂量

CT

筛查可改善

MPM

患者的生存期。26,52,65,66MPM

患者的症状负担通常较高。患者常无远处转移，因为胸痛和/或呼吸困难等症状与局部疾病相关；CNS

转移不常见。58

在复发性胸腔积液和/或胸膜增厚患者中，建议对疑似

MPM

进行初步评价，包括：1）胸部

CT

造影；2）胸腔穿刺术，用于积液的细胞学评估；和

3）胸膜活检（例如，胸腔镜活检

[首选]）（参见初步评价在算法中）。25,26,58,69-73

然而，即使患者患有

MPM，细胞学样本也通常为阴性。74,75文献检索标准和指南更新方法使用以下检索词对

PubMed

数据库进行电子检索，以获得关于间皮瘤的关键文献：恶性胸膜间皮瘤。选择了

PubMed

数据库，因为它仍然是医学文献使用最广泛的资源，并且仅索引了同行评审的生物医学文献。通过选择以英文发表的人体研究，缩小了检索结果的范围。结果局限于以下文章类型：临床试验，2

期；临床试验，3

期；临床试验，4

期；指南；荟萃分析；随机对照试验；系统综述和验证研究。细针穿刺

(FNA)

不推荐用于诊断。25

胸腔积液的治疗可能需要滑石粉胸膜固定术或胸膜导管。58,76-85

患有潜在可手术疾病的患者首选引流，而在医学上无法手术的患者可以选择引流或胸膜固定术。76

还可评估可溶性间皮素相关肽

(SMRP)

水平，这些水平可能与疾病状态相关；86-89

骨桥蛋白对诊断似乎没有那么有用。58,90-94

正在评估其他潜在的诊断生物标志物。59-61,95-99来自关键

PubMed

文章的数据以及被认为与这些指南相关并由专家小组讨论的其他来源的文章已被纳入该版本的讨论部分（例如，打印前的电子出版物、会议摘要）。如果缺乏高水平证据，则建议基于专家组对低水平证据和专家意见的审查。NCCN

指南开发和更新的完整详情可在NCCN

网页上获得（可在www.NCCN.org).很难区分恶性和良性胸膜疾病，也很难区分

MPM

和其他恶性肿瘤，如转移性腺癌、肉瘤或其他胸膜转移。21,100-107

在

CT

上，转移至胸膜的胸腺瘤可酷似

MPM；然而，胸腺瘤通常不会发生胸腔积液。胸水细胞学标本常为阴性或不能确定，但有时可利用细胞学作出诊断。58,74,75,108,109

钙视网膜蛋白、WT-1、D2-40

和细胞角蛋白

(CK)

5/6

是诊断

MPM

的有用免疫组织化学标记物，肺腺癌中典型阳性而间皮瘤中阴性的标记物也是如此（例如，甲状腺转录因子

1

[TTF-1]，诊断疑似

MPM

患者常有呼吸困难和胸痛；也可有胸腔积液、乏力、失眠、咳嗽、胸壁肿块、食欲不振、体重减轻（见

NCCN

指南对MS-3NCCN

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of

ContentsDiscussion癌胚抗原

[CEA]）（见恶性胸膜间皮瘤患者标本检查方案来自美国病腹膜提示

IV

期

[不可切除]

疾病）；和

2）胸部

MRI

对比评价可能的胸理学家学会

[CAP]）。58,74,101,104,106,110-112壁、脊柱、膈肌或血管受累。管理手术分期采用国际间皮瘤利益集团

(IMIG)

TNM

分期系统（见分期在算法中），得到

AJCC

的批准。129-131

AJCC

癌症分期系统（8th

版本）于2018

年

1

月

1

日生效。132

AJCC

分期的一些变化（8th

版本）包括：1)

T3

和

T4

现归为

Ⅲb

期，与

N

状态无关；2）前

N3

节现归为

N2；3）前

N2

节现归为

N1；4）T1a

和

T1b

现归为

T158,132,133

仅对不适合手术的患者进行临床分期。使用

CT

或

MRI

难以对患者进行临床分期；因此，接受手术的患者可能分期上调。NCCN

指南建议由具有

MPM

经验的多学科团队对

MPM

患者进行管理。MPM

患者的治疗选择包括手术、放疗

(RT)

和/或化疗。4

选择患有医学上可手术疾病的患者是综合治疗的候选者，包括临床分期为

I

至

IIIA

期和体能状态

(PS)

良好的患者。113-119

对于不可切除的

MPM

不推荐单纯确定性放疗；在这种情况下，对于

PS

为

0～2

的患者推荐单纯化疗（见治疗在算法中）。120,121

应由放射肿瘤学家、外科医生、医学肿瘤学家、诊断成像专家和肺科医生对适当的患者进行评价，以评估其是否为综合治疗的候选者。大多数患者在就诊时已处于晚期。但术前很难对患者进行准确分期。PET/CT

常见分期不足。126,134

然而，PET/CT

可用于确定是否存在转移性疾病。134,135

对于临床分期为

i

至

IIIA

期、医学上可手术且可耐受手术的

MPM

患者，建议考虑手术切除。临床

Ⅰ～Ⅲa

期

MPM

患者可采用肺功能检查

(PFTs)

评价手术情况，包括二氧化碳弥散量

(DLCO)、灌注扫描（如果

1

秒用力呼气容积

[FEV1]

<

80%）、心脏负荷试验（见手术评价在算法中）。对于临床分期为

i

至

IIIA

期

MPM

且可手术的患者，推荐采用综合治疗（即化疗、手术、RT）（见治疗在算法中）。对诊断为

MPM

的患者进行治疗前评价，对患者进行分期，并评估患者是否为手术候选者。该评价包括：1）胸部和腹部

CT

造影；和

2）FDG-PET/CT，但仅适用于考虑手术的患者。69,70,122

如果怀疑对侧或腹膜疾病，可考虑视频辅助胸腔镜手术

(VATS)

或腹腔镜手术。123

如果可行，应在胸膜固定术前进行

PET/CT

扫描，因为滑石粉会引起胸膜炎症，影响

FDG

亲和力（即假阳性结果）。124-126

然而，PET/CT

扫描主要用于评估转移性疾病。如果考虑手术切除，建议进行纵隔淋巴结的纵隔镜检查或支气管内超声检查

(EBUS)

FNA。127,128

如果影像学提示，可进行以下检查：1）腹腔镜检查排除经膈肌扩展（如扩展至对于不能手术或拒绝手术的

PS

0～2

级患者及临床分期为

Ⅲb～IV

MPM，无论组织学如何；推荐最佳支持治疗MS-4NCCN

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IndexTable

of

ContentsDiscussion对于

PS

为

3

至

4

的患者（参见化疗在本讨论中和全身治疗原则和支持性治疗原则在算法中）。如果计划在疾病进展时进行化疗（放射学或症状进展），则可考虑对

PS

为

0

至

2

的无症状且疾病负荷极小的患者进行进展观察。胸腔积液可通过胸腔镜滑石粉胸膜固定术或放置引流进行治疗MPM

是通过切除所有可见或可触及的肿瘤，达到肉眼下完全切除的肿瘤细胞减灭术。142,143

如果肉眼下无法完全切除——例如多部位胸壁受侵的患者——那么手术应该中止。但是，如果大部分肉眼可见的疾病可以切除，则应继续手术，以帮助进行术后管理，如果对发病率的影响极小。MPM

的手术选择存在争议，因为随机对照试验的数据不可用。4,25,58,139,144-152

EPP

和

P/D

均不会产生

R0

切除。4,153,154

在

II

至

IIIA

期MPM

患者中，通常需要

EPP

切除所有大体肿瘤。68

然而，EPP

与较高的发病率和死亡率相关。148,155

P/D（即，保留肺的手术）比

EPP

更安全。155-162

一项回顾性分析

(n

=

663)

表明，P/D

后的生存率高于

EPP，但该分析可能受到患者选择的混淆。4,160

一项大型荟萃分析

(n

=

2903)

表明，与

EPP

相比，P/D

可改善

30

天死亡率；两组的

2

年死亡率相似。12,148

另一项荟萃分析

(n

=

500)

表明，与

EPP

相比，P/D

与

30

天死亡率和并发症（尤其是室上性心律失常）减少相关。145

与

EPP

相比，保留肺功能的选择（如

P/D）可降低围手术期死亡风险，在更晚期疾病患者中产生的长期生存率等于或优于非手术治疗。153,163导管。58,76-81,85,136-138

治疗性/姑息性胸腔穿刺术也可用于清除胸腔积液，从而减少治疗前或不适合更积极治疗的患者的呼吸困难。25外科学对于某些医学上可手术的

i

期至

IIIA

期

MPM

患者，建议进行手术。139对于

2019

年更新（版本

1），NCCN

专家组现在建议临床

I

至

IIIA

期MPM

患者应考虑手术；然而，无论组织学如何，IIIB

或

IV

期

MPM

患者通常不选择手术。140

患者在手术前接受仔细评估至关重要。MPM

患者的手术切除可包括

1）胸膜切除术/去皮质术（P/D；也称为全胸膜切除术，保留肺的手术），是完整切除受累胸膜和所有肉眼肿瘤；或

2）胸膜外全肺切除术

(extrapleural

pneumonectomy，EPP)，是整块切除受累胸膜、肺、同侧膈肌，常切除心包（见手术原则在算法中）。141

扩大的

P/D

是指除全胸膜切除外，还切除膈肌和心包。141

建议对

P/D

或

EPP

患者进行纵隔淋巴结清扫；应获得至少

3

个淋巴结站（参见

NCCN

非小细胞肺癌指南，可在www.NCCN.org)。手术目标为一项可行性试验（间皮瘤和根治性手术

[MARS]）评估了接受诱导化疗的患者是否会接受随机分配至

EPP

组或不接受手术；试验入组了

112

例患者，随机分配了

50

例患者。164

作者得出结论，由于观察到的手术死亡率较高，与单独化疗治疗相比，EPP

无益。MS-5NCCN

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MesotheliomaNCCN

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of

ContentsDiscussion但是，这些结果存在争议，因为生存率不是研究的主要结局，样本量较小，并且手术死亡率高于预期。165

澳大利亚的一项回顾性研究（540

名患者）报告，一些因素提高了选定患者的生存率，包括

EPP、外科医生经验和培美曲塞治疗。166手术。对于

IIIB

或

IV

期

MPM

(PS

0-2)、医学上无法手术的

i

至

IV

期MPM

或拒绝手术的患者，建议单独化疗。149,169-171

以培美曲塞为基础的化疗也可用于恶性腹膜间皮瘤、心包间皮瘤和睾丸鞘膜间皮瘤。5,172

三模式治疗——使用化疗、手术和半胸

RT——已被用于

MPM

患者。115-118,173-176

据报道，完成三模式治疗的患者的中位生存期长达

20-29

个月。116,176

淋巴结状态和化疗反应可影响生存率。116,119

EPP

术前未接受诱导化疗的患者，建议术后采用半胸放疗序贯化疗。术中辅助治疗——如热胸膜灌洗、光动力治疗或加热化疗——也有研究。177-186NCCN

专家组认为

P/D

和

EPP

是合理的手术选择，在选择的患者中应考虑以实现完全的大体细胞减灭。148,160,164,167,168

尽管

P/D

可能比

EPP更安全，但尚不清楚哪种手术在肿瘤学上更好。当有手术指征时，P/D和

EPP

之间的选择应基于几个因素，包括肿瘤组织学和分布、分期、肺储备、手术经验和专业知识以及辅助和术中策略的可用性。9,168

对于医学上可手术的患者，在手术探查之前可能无法决定是否进行

P/D

或

EPP。P/D

可能更适合不能耐受

EPP

的晚期

MPM

患者。156

P/D

也可能有助于症状控制（例如，肺包埋综合征患者、复发性胸腔积液）。26

无论组织学如何，NCCN

专家组通常不建议

IIIB

至

IV

期

MPM

患者进行手术；建议对这些患者进行化疗（参见化疗在本讨论中和治疗在算法中）。此外，除非在专业中心或临床试验中进行，否则通常不建议

N2

疾病患者进行手术。一线治疗使用顺铂/培美曲塞的联合一线方案是目前唯一获得

FDA

批准的方案。187-190

一项

3

期随机试验在不适合手术的患者中评估了顺铂/培美曲塞对比顺铂单药治疗；与顺铂单药治疗相比，联合治疗方案使生存期延长了

2.8个月（12.1

vs.

9.3

个月，P=.02).189

基于本试验和

FDA

批准，NCCN

专家组建议顺铂/培美曲塞（1

类）用于

MPM

患者。一项多中心

3

期随机试验

(IFCT-GFPC-0701

MAPS)

在无出血或血栓形成的不可切除

MPM和

PS

0-2

患者中比较了贝伐珠单抗联合顺铂/培美曲塞（与贝伐珠单抗维持治疗）与顺铂/培美曲塞单药治疗。191

与单独化疗相比，贝伐珠单抗联合化疗组的总生存期延长了

2.7

个月（18.8

vs.

16.1

个月；HR

=

0.77；P

=

.0167）。71%

(158/222)

接受贝伐珠单抗治疗方案的患者报告了

3-4级不良事件，相比之下，62%

的患者报告了

3-4

级不良事件化疗对于医学上可手术的

MPM

患者，推荐化疗作为综合治疗方案的一部分（见治疗和全身治疗原则在算法中）。医学上可手术的

I

至

IIIA

期

MPM患者可在术前或术后接受化疗MS-6NCCN

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ContentsDiscussion(139/224)

接受顺铂/培美曲塞单药治疗的患者。更多

3

级或以上高血压给予无进展和/或重度毒性的患者。NCCN

专家组建议（2A

类），在卡(23%vs.

0%)、3

级蛋白尿

(3.1%vs.

0%)，铂/培美曲塞的基础上加用贝伐珠单抗，伴或不伴贝伐珠单抗维持治疗，作为基于本试验的不可切除

MPM

患者的一线治疗选择。对于不适合接受含铂联合治疗的患者，可接受的一线单药治疗选择包括培美曲塞或长春瑞滨。200-202在接受三联组的患者中观察到

3-4

级血栓事件

(6%vs.

1%)。NCCN

专家组建议（1

类）贝伐珠单抗、顺铂和培美曲塞，然后根据本试验，贝伐珠单抗维持治疗不能切除

MPM

的合格患者（参见全身治疗原则在算法中）。191

贝伐珠单抗的禁忌症包括不受控制的高血压、出血或凝血风险和显著的心血管疾病。58后续全身治疗用于指导二线及二线以上（后续）化疗的数据有限。186,203-206

最近的数据表明，免疫检查点抑制剂——帕博利珠单抗或

nivolumab

联合（或不联合）易普利姆玛——可能作为

MPM

患者的后续全身治疗有用。207-217

后续化疗的缓解率较低

(7%-20%)，但新免疫治疗方案的缓解率略高。207-209,218,219

人类免疫检查点抑制剂抗体，如

pembrolizumab

和nivolumab，可抑制程序性死亡受体-1

(PD-1)，从而提高抗肿瘤免疫；PD-1

受体在活化的细胞毒性

T

细胞上表达。220

Nivolumab

和pembrolizumab

抑制

PD-1

受体。220

为

MPM

患者处方

pembrolizumab或

nivolumab

进行后续治疗时，无需检测

PD-L1。Ipilimumab

是一种单克隆抗体，可抑制细胞毒性

T

淋巴细胞蛋白

4

(CTLA-4)，CTLA-4

是另一个免疫检查点；抑制

CTLA-4

可提高

T

细胞活性，从而增加抗肿瘤免疫反应。NCCN

推荐的其他可接受的一线联合化疗方案包括：1）培美曲塞/卡铂，在

3

个大型

2

期研究中进行了评估（中位生存期分别为

12.7、14

和14

个月）；192-194

或

2）吉西他滨/顺铂，也在

2

期研究中进行了评估（中位生存期

=

9.6-11.2

个月）。195-197

吉西他滨/顺铂可能对不能使用培美曲塞的患者有用。作为记名供药计划试验的一部分，对

1704

例接受顺铂/培美曲塞或卡铂/培美曲塞治疗的医学上不可手术的

MPM

患者进行了比较，结果发现两种治疗方案的结局相似。198

最近，NCCN

专家组删除了关于卡铂/培美曲塞方案是

PS

较差和/或有合并症患者的更好选择的警告，因为专家组成员认为根据临床试验数据，该方案也可用于

PS

良好的患者。198一项

2

期试验评估了将贝伐珠单抗添加至卡铂/培美曲塞联合或不联合贝伐珠单抗维持治疗作为不可切除

MPM

患者的一线治疗。199

总生存期为15.3

个月；34%

(26/76)

的患者达到部分缓解，58%

(44/76)

的患者疾病稳定。4%

的患者发生肠穿孔，8%

发生

3～4

级乏力；中毒死亡

3例。贝伐珠单抗维持治疗（最长，1

年）为nivolumab

联合（或不联合）易普利姆玛或帕博利珠单抗可能发生免疫相关不良事件，如肺炎（参见

NCCN

免疫治疗相关毒性管理指南，可通过以下网址获取）).221-223

应根据严重程度给予静脉高剂量皮质类固醇MS-7NCCN

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of

ContentsDiscussion免疫介导不良事件患者的反应。对于重度或危及生命的肺炎患者，应停用

Nivolumab

联合（或不联合）易普利姆玛或帕博利珠单抗，对于其他重度或危及生命的肺炎患者，应暂停或停药34%

(12/35)

的患者报告了治疗相关不良事件；94%

(33/34)

的患者发生了治疗相关不良事件。一项

2

期试验评估了

nivolumab

单药作为复发性

MPM

患者的后续治疗。224

在

34

例患者中，13

例患者从

nivolumab

中获益（39%；9

例部分缓解，4

例疾病长期稳定

[肿瘤稳定超过

6

个月]）。在

9

例部分缓解的患者中，2

例由于肺炎不得不停止

nivolumab

治疗。中位总生存期为

11.8月

(95%CI，9.7-15.7)。客观缓解率为

26%。在

26%

的患者(9/34)

中测定了

PD-L1

表达，但与结局无关。26%

的患者

(9/34)

发生3-4

级不良事件；1

例患者死于治疗相关肺炎。一项

1b

期试验(KEYNOTE-028)

正在评估

pembrolizumab

作为

25

例

PD-L1

阳性MPM（PD-L1

表达水平

>

1%）患者的后续治疗。初步数据表明部分缓解率为

20%

(5/25)

(95%CI，6.8-40.7)；52%

(13/25)

的患者疾病稳定。210

中位缓解持续时间为

1

年（95%CI，3.7

个月-未达到）。20%(5/25)

的患者报告了

3

级不良事件。本试验的更新结果表明，中位总生存期为

18

个月（95%CI，9.4-未达到）；12

个月总生存率为

62.6%。211

总有效率为

28%

(7/25)；48%

(12/25)

的患者病情稳定。3-4

级5

例

(20%)

患者发生药物相关不良事件。否有指征时发生免疫介导的不良事件（见处方信息）。Ipilimumab

也可引起免疫介导的不良事件，如肝炎和内分泌病。试验数据一项

2

期随机试验

(IFCT-1501

MAPS2；n

=

125)

评估了

nivolumab

联合（或不联合）易普利姆玛作为

MPM

患者的后续治疗。207,212,213

本试验的更新结果表明，nivolumab/ipilimumab

组的中位总生存期为

15.9

个月（95%CI，10.7-未达到），11.9

个月

(95%CI，6.7)–17.7)

与nivolumab

单药治疗。207,213

12

个月总生存率为58%，采用nivolumab/易普利姆玛组和

49%

与nivolumab

单药治疗。事件总缓解率为

28%(95%CI,

16%–40%）

nivolumab/易普利姆玛

vs19%

(95%

CI,

8%–29%）nivolumab

单药。12

周疾病控制率为

52%

(32/62)

为nivolumab/易普利姆玛而

nivolumab

单药治疗为

40%

(25/63)。207

PD-L1

阳性水平与总缓解率相关，PD-L1

水平特别高，≥25%。然而，只有少数患者的

PD-L1表达水平非常高，达到

50%

或更高。根据更新的数据，与

nivolumab

单药组相比，nivolumab/ipilimumab

组的

3-4

级不良事件更多

(26%vs.14%)；nivolumab/ipilimumab

组报告了

3

例治疗相关死亡（各

1

例：代谢性脑病、暴发性肝炎和急性肾衰竭）。207

荷兰

2

期试验（启动）评估nivolumab/ipilimumab作为

MPM

患者的后续治疗。208

结果显示，12

周时疾病控制率为

68%（23/34；95%

CI,

50%–83%);

29%

(10/34)

部分缓解，38%

(13/34)

的患者病情稳定。208

3

级在

KEYNOTE-028

试验中报告了治疗相关死亡或需要停用帕博利珠单抗。一项在

34

例患者中开展的

2

期试验正在评估

pembrolizumab

作为

MPM或腹膜间皮瘤患者的后续治疗；未选择

PD-L1

表达患者。58

初步数据表明，中位无进展生存期

(PFS)

为

6.2

个月

(95%CI，3.2-8.2)；尚未达到中位总生存期。A

部分MS-8NCCN

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of

ContentsDiscussion21%

(7/34)

的患者出现缓解，56%

(19/34)

的患者疾病稳定，18%

(6/34)

放射治疗的患者疾病进展。缓解与

PD-L1

表达不相关。6%

(2/34)

的患者发生早准确和安全地将

RT

输送到整个胸膜表面而不损伤对辐射敏感的部位，如肺和心脏，尤其是当肺完整时，是非常具有挑战性的。231

事件放射治期死亡；5

级毒性包括自身免疫性肝炎

(3%)

和未知

(3%)。3-4

级毒性包括肺炎

(6%)、疲乏

(6%)、肾上腺功能不全

(6%)、结肠炎

(3%)、意识模糊

(3%)、低钠血症

(3%)

和中性粒细胞减少

(3%)。疗原则对于

MPM，在算法中进行了描述，并在本讨论中进行了总结（见算法）。NCCN

非小细胞肺癌指南也是一个有用的资源（见放射治疗原则）。在

MPM

患者中，RT

可用作综合治疗方案的一部分；然而，不建议单独

RT

进行治疗。RT

也可用作缓解胸痛、支气管或食管阻塞或其他MPM

相关症状部位（如骨转移或脑转移）的姑息治疗（参见算法和NCCN

中枢神经系统癌症指南，可通过以下网址获取）另一项

2

期试验在

48

例

MPM

患者中评估了

pembrolizumab

作为二线单药治疗。209

PS

为

0-1

的患者总缓解率为

37%；与

PD-L1

阴性表达相比，PD-L1

高表达和中表达与缓解率改善相关（44%vs.

42%vs.11%;P=

.01）。大多数患者

PD-L1

表达阴性；仅

14%

的患者

PD-L1

高表达。中位总生存期为).25,120,232

辐射剂量应根据治疗目的而定。233

应与多学科团队讨论输送

RT

的最合适时间（即，手术干预后，伴

[或不伴]

化疗）。EPP

后，辅助放疗可能降低局部复发率。234-237

如果患者具有良好的

PS、肺功能和肾功能，则是

RT

的候选者（参见放射治疗原则在算法中）。在疾病切除有限或未切除的患者中（即，在肺完整的情况下），10.2

个月。NCCN

建议基于这些试验，NCCN

专家组建议

MPM

患者的以下后续免疫治疗选择：1）pembrolizumab

单药治疗（2A

类）；或

2）nivolumab

联合（或不联合）ipilimumab（2A

类）。58,210-213

对于

2019

年更新，NCCN

专家组修订了

nivolumab

的建议，包括（或无）根据近期临床试验数据，将易普利姆玛归为

2A

类（从

2B

类）。207,208,224

NCCN

专家组还建议后续化疗选择，包括培美曲塞（如果未作为一线治疗给药）（1

类）、长春瑞滨或吉西他滨。201,203,225-230

数据表明，如果患者对一线培美曲塞治疗反应良好，再激发培美曲塞治疗是有效的。203,219整个半胸的高剂量常规

RT

未显示改善生存率，并与显著毒性相关。120,238一项

2

期试验

(IMPRINT)

(n

=

27)

评价了

MPM

患者在诱导化疗和手术后给予半胸调强

RT

(IMRT)

的安全性。239

30%

(95%CI，14%-50%)

的患者报告放射性肺炎（6

例患者为

2

级，2

例患者为

3

级），使用皮质类固醇可逆转。大多数患者为

III

期或

IV

期

MPM；大多数可评价患者为部分

P/D。在可切除肿瘤患者中，2

年总生存期为MS-9NCCN

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of

ContentsDiscussion59%。22%

(6/27)

的患者发生纵隔淋巴结失败；48