MRSA南通急诊年会课件

MRSA定义：凡对甲氧西林、苯唑西林、头孢西丁耐药，或青霉素结合蛋白2a

（PBP2a）阳性、mecA基因阳性的金黄色葡萄球菌定义为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）MRSA应视为对所有β内酰胺类抗生素耐药1MRSA南通急诊年会7/28/2023MechanismOfResistance/cgi/content/full/114/12/1693/F1金葡菌

+mecA基因MRSA2MRSA南通急诊年会7/28/2023MRSA的现状1961年由英国的Jeven首次报道从发现至今感染几乎遍及全球，已成为院内感染的重要病原菌之一

3MRSA南通急诊年会7/28/2023美国CDC4MRSA南通急诊年会7/28/2023西班牙葡萄牙法国英国爱尔兰意大利比利时保加利亚希腊萨尔拉丁罗马尼亚德国波兰捷克奥地利匈牙利乌克兰白俄罗斯瑞典挪威乌克兰芬兰欧洲耐药监测系统

5MRSA南通急诊年会7/28/2023MRSA在全球广泛流行DiekemaDJ,etal.ClinInfectDis.2001;32:S114-32.全球MRSA菌血症的比例不断增高2意大利:50%希腊:34%英国:27%法国:21%西班牙:19%香港:74%日本:72%新加坡:62%台湾:61%澳大利亚:24%南非:42%美国:34%阿根廷:43%智力:45%巴西:34%墨西哥:11%我国？6MRSA南通急诊年会7/28/20232007年CHINET监测网各医院葡萄球菌属MR菌株检出率医院金黄色葡萄球菌

凝固酶阴性葡萄球菌MR株数/总株数（%）

MR株数/总株数（%）华山医院423/52680.4261/31283.7瑞金医院371/55467.0329/50565.1协和医院304/53157.3451/55381.6同济医院233/40158.1359/45079.8浙医一附院97/18053.9588/77276.2广州一附院74/9974.7235/28083.9北京医院265/35474.9109/15271.7上海儿科医院31/22913.5507/73668.9上海儿童医院78/32923.7403/45488.8重庆医大一附院17/5133.371/7989.9甘肃省人民医院57/8864.852/6777.6新疆医大一附院13/4231.026/3281.3总计1963/338458.03391/439277.27MRSA南通急诊年会7/28/2023MRSA–高致病性主要感染住院患者，几乎都是通过手－身体接触传播的，通常感染那些年纪较大、病情较严重、皮肤有伤口（例如褥疮）或有导管通到体内（如导尿管）的人，健康人很少会被感染。MRSA已成为医院感染中的严重问题，是手术切口感染、创面感染和导管相关感染的重要病原，MRSA引起的感染在全球范围内具有很高的发病率和病死率。8MRSA南通急诊年会7/28/2023金葡菌的致病物质与所致疾病

致病物质所致疾病血浆凝固酶侵袭性疾病

皮肤局部的化脓性炎症葡萄球菌溶血素各种器官的化脓性感染：中耳炎、脑膜炎、心瓣膜炎，化脓性骨髓炎，败血症杀白细胞素（PVL）causesleukocytedestructionandtissuenecrosis全身的感染和败血症、脓毒血症等；肠毒素食物中毒；假膜性肠炎；表皮剥脱毒素烫伤样皮肤综合征；中毒性休克综合征毒素中毒性休克综合征；2023/7/2899MRSA南通急诊年会7/28/2023MRSA感染深部感染肺部感染脏器脓肿骨髓炎脓毒性关节炎心内膜炎脓毒症(sepsis)10MRSA南通急诊年会7/28/2023MRSA皮肤、皮肤结构与软组织感染脓疱病烧伤感染创伤感染烫伤样皮肤综合征（全身泛发性红斑，松弛性大疱大片表皮剥脱)11MRSA南通急诊年会7/28/2023MRSA感染死亡率明显高于MSSA死亡率(%)18/3222/548/328/5431.3%CarmenGonazalezetal.ClinicalInfectiousDiseases.1999;29:1171-1177.一项比较MRSA与MSSA死亡率的前瞻性研究结果显示12MRSA南通急诊年会7/28/2023MRSA所致院内肺炎

治疗建议MichaelS.Niederman.JournalofInfection.2009,59(1):25-3113MRSA南通急诊年会7/28/2023背景介绍院内肺炎(NP)包括院内获得性肺炎(HAP)、呼吸及相关性肺炎(VAP)及部分卫生保健相关性肺炎(HCAP)，具有较高的发病率及死亡率MRSA检出率增多、不恰当初始抗感染治疗均导致院内肺炎发病率及死亡率较高利奈唑胺对G+菌所致VAP的疗效已得到肯定，其中包括MRSA所致VAP，已有证据明确的指南指出利奈唑胺在治疗G+菌感染，尤其MRSA感染时可替代万古霉素MichaelS.Niederman.JournalofInfection.2009,59(1):25-3114MRSA南通急诊年会7/28/2023治疗指南MichaelS.Niederman.JournalofInfection.2009,59(1):25-3115MRSA南通急诊年会7/28/2023ATS指南提出的关于NP高危因素

G+菌肺炎高危因素先前90天内使用抗菌药物治疗当前住院5天或以上社区/医院科室中抗生素耐药率高免疫抑制性疾病/免疫抑制性治疗有发生HCAP的危险因素先前90天内，住院2天或2天以上居住于护理院或长期护理机构家庭静脉输液治疗(包括抗生素)30天内慢性透析家庭创伤护理家庭成员携带多重耐药菌MichaelS.Niederman.JournalofInfection.2009,59(1):25-3116MRSA南通急诊年会7/28/2023治疗建议“合理”：意为所选择的抗菌药物需从病因学的角度确认致病菌对其敏感需制定最佳的治疗剂型、疗程及针对患者感染部位而言最佳的药物代谢途径可选择联合用药进行治疗要达到治疗NP患者最佳效果，需初始“合理”用药MichaelS.Niederman.JournalofInfection.2009,59(1):25-3117MRSA南通急诊年会7/28/2023抗菌药物剂量a抗单假胞菌青霉素头孢菌素类头孢吡肟1-2g每8-12小时头孢他啶2g每8小时碳青霉烯类亚胺培南500mg每6小时或1g每8小时美洛培南1g每8小时β-内酰胺/β-内酰胺酶类抑制剂哌拉西林/他唑巴坦4.5g每6小时氨基糖苷类庆大霉素7mg/kg/日b妥布霉素7mg/kg/日b阿米卡星20mg/kg/日c抗单假胞菌青霉素喹诺酮类左氧氟沙星750mg/日环丙沙星400mg每8小时抗葡萄球菌青霉素类药物万古霉素15mg/kg/12小时d利奈唑胺600mg每12小时MichaelS.Niederman.JournalofInfection.2009,59(1):25-31成人VAP患者多重耐药菌所致迟发性院内感染或具有感染高危因素初始经验性静脉内用药剂量a肝肾功能正常患者b谷浓度需＜1μg/mLc谷浓度需＜4-5μg/mLd谷浓度需介于15-20μg/mL多重耐药(MDR)致病菌包括：铜绿假单胞菌，不动杆菌及金葡菌，尤其是MRSA重症VAP肝肾功能正常患者用药建议18MRSA南通急诊年会7/28/2023相关抗生素管理及治疗原则MichaelS.Niederman.JournalofInfection.2009,59(1):25-3119MRSA南通急诊年会7/28/2023非“合理”初始用药相关致病菌检出率常见致病菌检出率(%)PA,铜绿假单胞菌；SA,金葡菌；Acin,不动杆菌属；其他,流感嗜血杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、粘质沙雷氏菌及军团菌属；KP,肺炎克雷伯杆菌；VAP,呼吸机相关性肺炎初始不“合理”用药是造成VAP致病菌耐药率高的重要高危因素MichaelS.Niederman.JournalofInfection.2009,59(1):25-3120MRSA南通急诊年会7/28/2023合理选择初始抗菌药物可缩短治疗时间采纳结合了当地微生物敏感性数据的临床指南里的建议，比单凭临床医生自己的判断能更好地合理选择抗菌药物，以降低抗生素治疗VAP的疗程近期一项前瞻性研究结果显示：初始选择万古霉素或利奈唑胺治疗G+菌感染，可有效减少VAP患者抗生素治疗时间治疗时间(天)MichaelS.Niederman.JournalofInfection.2009,59(1):25-3121MRSA南通急诊年会7/28/2023ATS/IDSA指南经验性治疗NP建议窄谱抗菌药物治疗否是疑似重症HAP,VAP或HCAP广谱抗菌药物治疗MDR病原菌迟发(≥5天)或具有多重耐药(MDR)高危因素MichaelS.Niederman.JournalofInfection.2009,59(1):25-3122MRSA南通急诊年会7/28/2023万古霉素的局限性MichaelS.Niederman.JournalofInfection.2009,59(1):25-3123MRSA南通急诊年会7/28/2023迟发性重症VAP或具有MDR病原菌感染高危因素患者，在考虑有G+菌感染时，需加入万古霉素或利奈唑胺与氟喹诺酮类等药物联合用药MichaelS.Niederman.JournalofInfection.2009,59(1):25-31本综述建议：MRSA感染时，利奈唑胺应优先考虑，万古霉素是否已具有一定的使用局限性？24MRSA南通急诊年会7/28/2023万古霉素的肾毒性已有报导指出万古霉素联合氨基糖苷类药物时，患者出现万古霉素相关性肾毒性万古霉素相关性肾毒性总发生率已达17%，其中32%的患者有万古霉素联合氨基糖苷类使用史因此，肾功能受损患者使用抗菌药物应优先选择利奈唑胺MichaelS.Niederman.JournalofInfection.2009,59(1):25-3125MRSA南通急诊年会7/28/2023万古霉素的临床疗效两项前瞻、随机性研究结果显示：初始使用利奈唑胺的MRSA所致VAP患者临床治愈率约为60%万古霉素约为20%临床治愈率(%)MichaelS.Niederman.JournalofInfection.2009,59(1):25-31**P=0.06P=0.00126MRSA南通急诊年会7/28/2023万古霉素是否最优选择？一项研究结果显示：尽管MRSA感染患者接收万古霉素初始“合理”用药，但死亡率仍高于50%，这个结果说明万古霉素治疗MRSA感染患者也许已不能达到最佳效果MichaelS.Niederman.JournalofInfection.2009,59(1):25-3127MRSA南通急诊年会7/28/2023利奈唑胺MichaelS.Niederman.JournalofInfection.2009,59(1):25-3128MRSA南通急诊年会7/28/2023利奈唑胺是治疗G+菌感染的优选利奈唑胺具有强大的肺组织穿透力利奈唑胺可在患者对万古霉素不耐受时替代使用MichaelS.Niederman.JournalofInfection.2009,59(1):25-31利奈唑胺可在万古霉素无效时替代使用29MRSA南通急诊年会7/28/2023利奈唑胺具有良好的临床疗效百分比(%)百分比(%)利奈唑胺治疗万古霉素无效组利奈唑胺治疗万古霉素不耐受组MichaelS.Niederman.JournalofInfection.2009,59(1):25-3130MRSA南通急诊年会7/28/2023否具有2项以上感染MRSA的高危因素(住院≥5天+抗生素使用史)或1项上呼吸道G+菌感染高危因素利奈唑胺经验性治疗MRSA感染是肾功能受损或有氨基糖苷类使用史或年龄≥65岁是万古霉素/替考拉宁培养/反应阳性MRSAMSSA停用万古霉素使用利奈唑胺苯唑西林(无青霉素过敏)培养/反应阴性停药是否有临床疗效是继续否万古霉素利奈唑胺利奈唑胺联合利福平MichaelS.Niederman.JournalofInfection.2009,59(1):25-3131MRSA南通急诊年会7/28/2023小结MRSA感染是医疗机构不可忽视的负担，院内肺炎的发病率及死亡率与之密切相关，其中初始不合理用药造成VAP的死亡率上升利奈唑胺具有良好的对抗G+菌活性在最新的ATS/IDSA指南中指出：当患者确诊为MRSA感染时，可将利奈唑胺作为万古霉素的替代用药MichaelS.Niederman.JournalofInfection.2009,59(1):25-3132MRSA南通急诊年会7/28/2023美国IDSA万古霉素治疗指南和英国预防及治疗耐甲氧西林金葡菌(MRSA)指南MichaelJ.Rybaketal.ClinicalInfectiousDieases2009;49:325-7F.KateGouldetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy2009;63:849-86133MRSA南通急诊年会7/28/2023本幻灯片内容全部出自于MichaelJ.Rybaketal.ClinicalInfectiousDieases2009;49:325-7以及F.KateGouldetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy2009;63:849-861若需全文或有其它需求请发送邮件至zian.hu@34MRSA南通急诊年会7/28/2023背景介绍是由美国传染疾病学会、美国卫生系统药剂师协会和传染病药剂师协会达成共识的推荐指南该指南系根据万古霉素给药剂量、药物浓度监测(TDM)、患者预后的循证医学证据和专家组关于其药动学、药效学和安全性的意见制定，仅用于成人患者该指南旨在完善近期发表的学术文章或指南，都是关于英国常见或新出现的社区耐甲氧西林金葡菌感染的抗生素治疗指南针对常见MRSA感染的治疗、MRSA起点的消除、外科手术部位感染的预防给出了建议英国预防及治疗耐甲氧西林金葡菌(MRSA)指南美国IDSA万古霉素治疗指南MichaelJ.Rybaketal.ClinicalInfectiousDieases2009;49:325-7F.KateGouldetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy2009;63:849-86135MRSA南通急诊年会7/28/2023美国指南推荐强度标准等级评定证据类型证据质量评定Ⅰ级至少取自1个设计合理的随机对照试验Ⅱ级至少取自1个精心设计的非随机临床试验；1组或病例对照分析研究(最好多于1个中心)；取自多时间序列；或取自有优异实验结果的非对照实验Ⅲ级取自权威专家在基于临床经验的意见，拥有描述性研究或专家小组的报告推荐强度A等支持建议的良好证据B等支持建议的中等证据C等支持建议的次等证据MichaelJ.Rybaketal.ClinicalInfectiousDieases2009;49:325-736MRSA南通急诊年会7/28/2023ⅠA.强力推荐执行的指南,且由精心设计的实验，临床或流行病学研究支持ⅠB.强力推荐执行的指南,由某些实验，临床或流行病学研究支持但拥有很强的理论原理ⅠC.要求执行的指南，由联邦或州法规、标准或代表协会授权的既定标准Ⅱ.建议执行的指南，由建议性临床或流行病学研究(非限定性的)支持，或拥有理论原理F.KateGouldetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy2009;63:849-861英国指南推荐强度标准37MRSA南通急诊年会7/28/2023两国指南共识38MRSA南通急诊年会7/28/2023英国指南用药建议(1)F.KateGouldetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy2009;63:849-861药物是否用于单一治疗主要指南非预期效果说明利奈唑胺是肺炎、严重皮肤软组织感染，GISA及GRSA感染5％至10％的骨髓抑制发生率;已存在的肝功能不全需慎用;周围神经病变，皮质盲，与麻醉药物和单胺氧化酶抑制剂的相互作用没有对MRSA的抗生素联合用药治疗信息，在严重肾损害时限制使用，建议骨关节感染最长治疗时限为28天；口服制剂有出色效果万古霉素是菌血症、严重皮肤组织感染以及骨感染与氨基糖苷类联合使用并发肾毒性非口服吸收，肾损害时需调整剂量，血药水平低预测性说明重症感染的用药监测至关重要氨基糖苷类否用于预防耳毒性、尤其是肾损害；肾毒性，尤其是联合运用万古霉素时替考拉宁是严重皮肤软组织感染、菌血症(但装载剂量需求及适合血药水平不可预测)高蛋白结合力非口服吸收，肾损害时需调整剂量，血药水平低预测性说明重症感染的用药监测至关重要39MRSA南通急诊年会7/28/2023英国指南用药建议(2)F.KateGouldetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy2009;63:849-861药物是否用于单一治疗主要指南非预期效果说明利福平从不骨和关节感染、皮肤软组织感染;根除治疗，关节、血管内导管感染为主的辅助治疗可能引起夫西地酸黄疸、肝酶的变化以及与肝酶发生药物影响及诱导反应治疗危害是出现耐药；有生物膜对抗生物体活性达托霉素是菌血症、皮肤软组织感染骨骼肌坏死，监测磷酸激酶易被表面活性剂灭活，不适用于呼吸道感染，应用于重度肾衰时需调整剂量夫西地酸否，除非局部用药皮肤软组织感染、运输消除以及兼顾骨感染肠外治疗引起黄疸，高蛋白结合力局部与形同用药时出现耐药，经肝脏代谢奎奴普丁/达福普丁是保留药物，GISA与GRSA感染关节疼痛、血小板减少、细胞色素P450等流感样症状综合征中心机构要求用药，没有口服制剂40MRSA南通急诊年会7/28/2023万古霉素被指南推荐用于治疗G+菌包括耐药菌，具有强抗菌作用，MRSA、青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)和氨苄西林耐药肠球菌等所致重症感染但是由于万古霉素的治疗指数低，即治疗浓度与中毒浓度范围接近，且早期产品纯度不高，肾毒性和耳毒性较为常见，应用时常规进行药物浓度监测(TDM)，以调整给药方案，达到安全、有效个体化用药41MRSA南通急诊年会7/28/2023美国指南用药剂量峰浓度与谷浓度避免发生耐药血药谷浓度与剂量调整药物毒性监测血药浓度以减少中毒英国指南英国MRSA发病率及耐药性糖肽类的使用皮肤及软组织感染尿路感染骨与关节感染菌血症与细菌性心内膜炎呼吸道感染眼与中枢神经感染运输消除肠道运输清除预防外科手术部位感染两国指南万古霉素共识点以及不同点对比MichaelJ.Rybaketal.ClinicalInfectiousDieases2009;49:325-7F.KateGouldetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy2009;63:849-86142MRSA南通急诊年会7/28/2023美国IDSA指南提出：近年来金葡菌对万古霉素敏感性下降，即MIC有升高趋势，治疗该类病原菌所致血流感染或医院获得性肺炎的失败率明显升高；万古霉素治疗MIC为4mg/L者的失败率可达60%英国指南提出：金葡菌对万古霉素和替考拉宁产生临床耐药，致使糖肽类对金葡菌的MIC值升高，是考虑促成MRSA出现的原因，因为这种耐药情况的出现，驱使了临床应用昂贵且不熟悉的新制剂万古霉素用药剂量及MRSA耐药(1)MichaelJ.Rybaketal.ClinicalInfectiousDieases2009;49:325-7F.KateGouldetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy2009;63:849-86143MRSA南通急诊年会7/28/2023万古霉素用药剂量及MRSA耐药(2)美国IDSA指南推荐：万古霉素初始剂量应根据患者实际体重计算，包括肥胖患者。然后根据实际血药浓度调整剂量，以获得目标治疗浓度。与间断给药方案相比，持续输注并不能有效改善患者预后(证据等级II，推荐强度A)英国指南推荐：假设1株MRSA是氟氯西林敏感金葡菌，那么氟氯西林减量治疗比选择加大剂量治疗，过程更安全，除非当地监测的院内及社区MRSA感染比例非常低，当前英国已公认该结论(推荐等级II)MRSA一旦出现于医院或长期治疗机构就难以控制，两国指南都说明MRSA的耐药性可能随着抗生素应用剂量升高而升高，且并无抗生素策略能成功控制这个趋势MichaelJ.Rybaketal.ClinicalInfectiousDieases2009;49:325-7F.KateGouldetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy2009;63:849-86144MRSA南通急诊年会7/28/2023美国指南的万古霉素峰浓度与谷浓度美国IDSA指南推荐：检测万古霉素谷浓度是监测其用药有效性最精确和最实用的方法。万古霉素血药谷浓度应在第4次给药之前，即血药浓度达稳态时进行检测(证据等级II，推荐强度A)为了提高药物的组织渗透能力，以增加达到最佳血药浓度的可能，病改善复杂性感染(如菌血症、心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎和医院获得性金葡菌肺炎)的临床预后，推荐万古霉素血药谷浓度应维持在15-20mg/L。如果MIC＜1mg/L，万古霉素浓度在该范围内，绝大多数患者可达到AUC与MIC比值(AUC/MIC)＞400(证据等级III，推荐强度B)MichaelJ.Rybaketal.ClinicalInfectiousDieases2009;49:325-745MRSA南通急诊年会7/28/2023英国指南提到的关于万古霉素治疗及浓度：有证据表明，高剂量的万古霉素并不能改善肾病患者的预后，造成这种结果可能与其他生物因子有关，但也说明其他制剂在治疗MRSA感染时也需要像万古霉素MIC值保持在1-4mg/L之间一样，因此用药物治疗MRSA时需要不断地测量其MIC值万古霉素达到血药高峰浓度(20-25mg/L)却未取得预期的效果，说明高剂量和高血药浓度并不适用于异型中敏金葡菌(hVISA)和MIC升高现象。实验数据分层基于万古霉素谷浓度和AUC，研究中MRSA致病的卫生机构获得性肺炎患者不分存活和死亡患者，且未证实治疗需要高血药浓度英国指南的万古霉素峰浓度与谷浓度F.KateGouldetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy2009;63:849-86146MRSA南通急诊年会7/28/2023美国IDSA指南万古霉素血药谷浓度应在第4次给药之前，即血药浓度达稳态时进行检测万古霉素血药谷浓度应维持在15-20mg/L如果MIC＜1mg/L，万古霉素浓度在该范围内，绝大多数患者可达到AUC/MIC＞400(证据等级III，推荐强度B)英国指南其他制剂在治疗MRSA感染时也需要像万古霉素MIC值保持在1-4mg/L之间一样，因此用药物治疗MRSA时需要不断地测量其MIC值血药高峰浓度(20-25mg/L)未取得理想效果未证实治疗需要高血药浓度MichaelJ.Rybaketal.ClinicalInfectiousDieases2009;49:325-7F.KateGouldetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy2009;63:849-861英国指南虽未给出谷浓度及用药的具体推荐意见，但两国指南均指出仅通过增加万古霉素剂量无法解决MRSA耐药及MIC升高的问题两国万古霉素峰浓度与谷浓度的比较47MRSA南通急诊年会7/28/2023两国指南关于使用万古霉素时的其它建议对于重症感染者，为了快速达到AUC/MIC＞400可考虑予以25-30mg/kg的负荷剂量(证据等级III，推荐强度B)对于肾功能正常者(肌酐清除率为70-100ml/min)，当万古霉素MIC≥2mg时，常规剂量不能达到AUC/MIC＞400，则应考虑替代治疗，当MIC＜1mg/L时，万古霉素剂量为15-20mg/kg，1次/8-12小时，可达到建议的谷浓度通过监测万古霉素的谷浓度以减少肾毒性，特别适用于大剂量治疗以维持谷浓度在15-20mg/L或具有发生肾毒性危险的患者药物是否用于单一治疗主要指南非预期效果说明万古霉素是菌血症、严重皮肤组织感染以及骨感染与氨基糖苷类联合使用并发肾毒性非口服吸收，肾损害时需调整剂量，血药水平低预测性说明重症感染的用药监测至关重要英国指南推荐美国IDSA指南推荐MichaelJ.Rybaketal.ClinicalInfectiousDieases2009;49:325-7F.KateGouldetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy2009;63:849-86148MRSA南通急诊年会7/28/2023两国指南关于万古霉素异同总结英美两国指南同时指出：近年来金葡菌对于万古霉素敏感性下降，即MIC有升高趋势，且出现少数hVISA和VISA使用万古霉素治疗MRSA感染时，应反复监测血药水平此外，英美两国指南对万古霉素肾毒性给予了不同解释美国指南定义患者应用万古霉素数日后又多次(至少连续2-3次)明确的血清肌酐升高且无其他原因可解释，则考虑为万古霉素引起的肾毒性英国指南指出万古霉素的肾毒性可能与氨基