帕金森病临床治疗方法(全文)

帕金森病临床治疗方法（全文）帕全森病（PD）是常见于中老年人的一种中枢神经系统变性疾病,发病率仅次于阿尔茨海默病，以黑质多巴胺（DA）能神经元变性缺失和路易小体形成为病理特征。临床表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓、步异常，称为"四主征"。目前中国PD患者已超过170万，65岁以上人群PD患病率约为1%。PD患者运动症状和非运动症状均严重影响患者生活质量，也成为家庭和社会的沉重负担。因此,关注帕全森病治疗意义重大。当前帕全森病的治疗方法主要有药物、手术、干细胞移植、运动康复及辅助治疗方法。警惕临床常用药物不良反应临床常用药物包括左旋多巴DA能受体激动剂单胺氧化酶抑制剂、儿茶酚-氧位-（COMT并症和药物不良反应，包括幻觉和行为异常。左旋多巴帕全森病的发病机制为中枢黑质纹状体通路中的DA能神经系统发生病变或坏死，致使黑质纹状体中的DA减少或缺失。左旋多巴类制剂是治疗帕全森病的传统药物,作为DA的前体，它可在大脑及外周组织脱竣形成DA,有效改善帕全森病患者症状但长期应用可出现明显不良反应以及药效减退。Olanow等在大鼠硏究中发现，小剂量左旋多巴治疗组神经元受损的发生比大剂量组启动慢,说明大鼠黑质DA能神经元受损随着左旋多巴剂量的增加而启动加快，且受损严重程度也随左旋多巴剂量的增加而加剧。所以临床使用左旋多巴时应注意从小剂量开始试用，根据患者差异确定最佳剂量范围，以减少神经毒性。B型单胺氧化酶抑制剂B型单胺氧化酶（MAOB）抑制剂为DA代谢的关键酶，DA在分解时产生大量自由基而损伤神经元。因此，抑制MAOB的活性可以减少DA代谢，增加脑内DA水平,又可以保护神经元。司来吉兰此种MAOB抑制剂具有不可逆性及选择性，可对突触前膜摄取DA产生抑制作用剂型ela特别适用于吞咽困难的PD患者。雷沙吉兰与司来吉兰结构相似，但对MAOB的选择性更强，可选择性増强突触前DA水平而不影响5-轻色胺能神经递质,且不良反应较轻。—系列体内和体外硏究表明，雷沙吉兰对MAOB的体外活性与司来吉兰相似，但体内活性比司来吉兰高3倍，疗效明显更优。儿茶酚■氧位■甲基转移酶抑制剂COMT广泛存在于体内，是左旋多巴主要降解酶之一，可使左旋多巴降解成为3-氧甲基多巴。硏究表明,在长期左旋多巴治疗中,3-氧甲基多巴在血液积聚可能是PD患者于左旋多巴治疗后发生运动波动症和异动症的原因之一。目前常用的COMT抑制剂有托卡朋和恩托卡朋，两者主要抑制外周血液COMT,使左旋多巴降解为3-氧甲基多巴的途径被阻断。临床应用报道，托卡朋可导致患者发生严重、致死性急性肝细胞损害，因此在用托卡朋治疗时应极为慎重。2003年新药Stalevo已经上市，它是左旋多巴、卡比多巴标准片与恩托卡朋的复合制剂，有可能成为替代左旋多巴治疗的首选药物。多巴胺受体激动剂DA受体激动剂也是治疗帕全森病的常用药物，具有保护神经的作用。将DA受体激动剂与左旋多巴合用，可以减少左旋多巴的剂量，并起到显著改善患者运动功能减轻不良反应的效果临床常用药有毗贝地尔漠隐亭、罗匹尼罗、晋拉克索等。索是临床多，是D2D3受体激动剂可提高DA受体兴奋性，常作为左旋多巴的辅助用药，可用于PD患者的各个时期。为期4年的CALM-PD硏究比较了昔拉克索和左旋多巴作为单药治疗早期PD的长期疗效,主要结局变量为首次出现多巴胺能并发症(疗效减运动障碍和"开-关"运动波动)的时间、帕全森病评估量表(UPDRS)和生活质疗2克索发生率明显低于左旋多巴组(P<0.001)。与基线相比，晋拉克索组2年后UPDRS总分提高4.5分，明显低于左旋多巴组的9.2分(P<0.001)。治疗4年结果分析发现,普拉克索组运动障碍的发生率(%)明显低于左旋多巴组54%;昔拉克索组疗效减退的发生率（47%）明显低于左旋多巴组（62.7%）;昔拉克索组UPDRS总分改善显著低于左旋多巴组（P=0.03）；但晋拉克索组运动时发僵的发生率大于左旋多巴组（P二0.01）。另外，两组之间生活质量的改善无统计学差异。有研究比较单独应用左旋多巴与左旋多巴联用普拉克索的疗效发现左旋多巴联用普拉克索组UPDRS评分的下降程度显著高于单用左旋多巴组，并且治疗显效率也显著提高。普拉克索单用即可缓解PD的运动症状,与左旋多巴联用还可降低左旋多巴剂量，同时能降低PD患者抑郁的发生率。点评迄今为止原发性PD的诊断并不十分困难但尚无根治性方法目前，左旋多巴替代疗法仍是治疗PD的最基本的方法，可有效改善患者的临床症状，但不能延缓疾病进程，且长期应用会出现严重的运动并发症等。有研究表明，左旋多巴不仅无法阻止黑质DA能神经元的积蓄变形,反而可以促进其程序化死亡。MAOB抑制剂和COMT抑制剂在临床单用或与多合用，旋多药效少左多巴用及延长给药间隔,并能减弱左旋多巴引起的运动并发症。近年，神经元保护剂受到广泛重视，但由于PD神经元死亡的病理生理机制十分复杂，与多种致病因素相关，互为因果，且保护剂需用大剂量,故前的神经保护使用效果不佳。此，制更为有效的神护剂亟需提上日程。辅以非药物疗法获益更佳丘脑底核脑深部电刺激治疗PD患者究竟何时应考虑手术治疗尚无明确界定。2月14日发表在《新英格兰医学杂志的硏究指出在一组具有相对较轻早期运动并发症的PD患者,丘脑底核脑深部电刺激治疗(DBS)联合药物治疗组患者的生活质量、运动功能等多个关键指标明显优于单纯药物治疗。从这项研究可以看经刺激与药物治疗相结合能在疾病早期更好地改善运动症状。值得注意的是，此硏究结果显示神经刺激组患者更常见抑郁症。其他不良事件还包括自杀，但研究并没有发现DBS比药物治疗的自杀风险更高我国目前尚无DBS联合药物治疗相关硏究发表。点评DBS虽已成为早期PD患者的选择疗法之一，能明显缓解PD的临床症状，但也存在严格的适应证，远期疗效尚难确定。药物或手术可以缓解PD的临床症状，但仍无法根治，在临床试验和基础实验中必需进一步硏究，以期早日解决患者的痛苦。基因转移及细胞移植PD是适合进行基因治疗及细胞移植治疗的神经疾病之一。使用具有DA能神经元保护作用的蛋白基因,通过基因转移体外细胞后进行脑内移植，或用质粒及病毒载体直接将表达神经保护性蛋白的基因转染黑质纹状体区细胞，发挥保护神经元免受特异性毒性物质损伤的作用。如胶质细胞、Pa基因的保护性治疗硏究。而干细胞移植多出现在动物实验中及小样本人体试验中，疗效仍需进—步观察。点评PD的基因治疗极具潜力，但因缺乏理想的载体细胞、异体移植存在排斥反应和基因操作困难，目前仍停留在动物实验阶段。人类神经干细胞的硏究为神经移植开辟了新的方向,虽然已有很多动物实验及小样本临床试验提示有效，但还有待于长期探索和硏究。运动疗法最新硏究证实，太极运动有利于帕全森病患者症状和集体功能的改在一项纳入185例PD患者的试验中,硏究者将发病早期到晚期的PD患者随机分配到太极、抗阻力训练或伸展训练组。治疗6个月发现，太极组患者的姿势稳定性测量表现显著优于其他两组；与抗阻力训练组比,最大偏移和定向控制分别提高5.55%和10.45%;与伸展训练组相比分别高11.98%和11.38%。与抗阻力训练组相比，太极组在许多次要终点上表现相似，包括步态和膝关节力量的测量、功能伸展测试?口限时起立-行走测试得分、帕全森病统一评分量表的运动评分和患者日常记录的跌倒次数,虽