chapter药物研究与开发概论

药物研究与开发liumf@Chapter1IntroductionofdrugR&DreferenceHJSmithEd:SmithandWilliams,PrinciplesofMedicinalChemistry,2ndEd.2005MEWollfEd:Burger’sMedicinalChemistryandDrugDiscovery6thEd.2003《药物化学原理》，彭师奇主编，北京大学医学出版社，2006年《药物生物利用度》，何仲贵等编译，化学工业出版社，2006年《现代给药系统》，陈大为、潘卫三编，沈阳药科大学出版社，2002年《药物剂型和给药体系》，江志强主译，中国医药科技出版社，2003年《美国药品申报与法规管理》，王建英编著，中国医药科技出版社，2005年《最新药品注册技术精讲》，李钧主编，化学工业出版社，2005年《中国药品注册管理办法》，国家药品监督管理局全球药品销售状况全球畅销药品？畅销药品销售总额排名前5的企业？五大治疗领域？2006年全球药品销售状况2006年，全球药品市场销售额达6430亿美元前50强药物的总销售额达到1638亿美元，占全球药品市场的25.5%。前10位品种的销售额达到605亿美元，占前50强药物销售总额的36.9%

排第一位的立普妥销售额达到了128.9亿美元可见，畅销药在医药市场中的地位举足轻重

2006年全球最畅销药物立普妥（阿托伐他汀，Lipitor）：降血脂药物---Pfizer已经连续5年荣登最畅销药物榜首2001年其仅次于默沙东公司的拳头产品、同为他汀类药物舒降之（辛伐他汀，Zocor）名列第2位舒降之受到专利到期以及仿制药竞争的影响，销售额每况愈下，2006年仅有28亿美元的贡献，排在第24位舒利迭Seretide（氟替卡松/沙美特罗吸入剂，Fluticasone/Salmeterol）:哮喘及慢性阻塞肺炎---GSK销售额首次突破60亿美元，排名第2位波利维Plavix（氯吡格雷，clopidogrel）：抗凝血药---赛诺菲-安万特公司（Sanofi-Aventis）由赛诺菲-安万特公司（Sanofi-Aventis）研制，百时美施贵宝公司（Bristol-Myers

Squibb）获得该药在美国市场的销售权，该药2006年为两家公司贡献了61.9亿美元的销售收入第4位的美罗华（利妥昔单抗，Rituxan）、第5位的阿法依泊汀（Epoetin

Alfa，Epogen）、第8位的赫赛汀（曲妥珠单抗，Herceptin）2005年全球最畅销药物阿托伐他汀钙，122亿美元，HMG-CoA还原酶抑制剂（辉瑞）专利于2010年3月到期硫酸氢氯吡格雷，62.1亿美元，血小板聚集抑制剂（葛兰素史克）沙美特罗/氟替卡松，53.4亿美元，β2受体激动剂和糖皮质激素相结合（赛诺菲-安万特，百时美施贵宝）苯磺酸氨氯地平，47.1亿美元，钙离子拮抗剂（辉瑞）埃索美拉唑镁肠溶片，46.3亿美元，质子泵抑制剂（阿斯利康）辛伐他汀，44亿美元，HMG-CoA还原酶抑制剂（默沙东）奥氮平，42亿美元，多巴胺、组胺、5-HT受体拮抗剂（礼来）兰索拉唑，40亿美元，质子泵抑制剂（武田）普伐他汀，38.2亿美元，（专利过期）缬沙坦，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（诺华）畅销药品销售总额排名前5的企业

2006年辉瑞公司葛兰素史克公司赛诺菲-安万特公司阿斯利康公司罗氏公司辉瑞公司2006年辉瑞公司业绩全球畅销药前50强中，辉瑞公司的产品占据了6个除了立普妥和络活喜之外，还有抗抑郁药左洛复（舍曲林，Zoloft）、抗关节炎药西乐葆（塞来昔布，Celebrex）、勃起功能障碍治疗药万艾可（西地那非，Viagra）和抗组胺药仙特明（西替利嗪，Zyrtec）上述药物总销售收入高达251.35亿美元葛兰素史克公司2006年葛兰素史克公司业绩入围前50强排行榜的产品也有6个，总销售收入为167.1亿美元除了排在第2位的抗哮喘药Advair/Seretide和第20位的2型糖尿病治疗药文迪雅（罗格列酮，Avandia/Avandamet）外，其余产品均排名靠后。其中包括癫痫及双相情感障碍治疗药利必通（拉莫三嗪，Lamictal）、抗抑郁药安非他酮（Bupropion，Wellbutrin）、止吐药枢复宁（昂丹司琼，Zofran）和疱疹治疗药万乃洛韦（伐昔洛韦，Valtrex）赛诺菲-安万特公司2006年赛诺菲-安万特公司业绩其有6个产品进入全球畅销药物50强排行榜，入围产品的销售收入总计达155.6亿美元。抗血栓药依诺肝素钠（Enoxaparin，Lovenox）是该公司表现最好的品种，同比增长了26.4%，销售额达到32.1亿美元。乳腺癌、非小细胞肺癌治疗药泰索帝（多西他赛，紫杉特尔，Taxotere）销售额为23.1亿美元，同比增长了21%。阿斯利康公司2006年阿斯利康公司业绩有5个产品进入了全球畅销药物前50强排行榜，入围产品的总销售收入达139.33亿美元除了抗溃疡药耐信（Nexium）以外，还包括：抗精神病药富马酸喹硫平（Seroquel）、降血脂药罗伐他汀（Rosuvastatin，Crestor）、高血压治疗药琥珀酸美托洛尔（Metoprolol

succinate，Toprol-XL/Seloken）和乳腺癌治疗药瑞宁得（阿那曲唑，Arimidex）罗氏公司2006年罗氏公司业绩有5个产品进入到全球畅销药物前50强排行榜，入围产品的总销售收入达135.44亿美元3个单抗类抗肿瘤药增长迅速：利妥昔单抗（Rituximab，MabThera）销售同比增长了15%、乳癌治疗药赫赛汀（曲妥珠单抗，Herceptin）大幅增长81%、结直肠癌治疗药阿瓦斯丁（贝伐单抗，Avastin）增长了76%。由于全球出现禽流感恐慌，各国政府纷纷采购，抗流感药物达菲（奥司他韦，Tamiflu）近两年增长迅猛，2006年销售21.5亿美元，增长了68%。血液调节药倍他依泊汀（Neo

Recormon）则下降了1%，也有18.2亿美元的销售收入五大治疗领域（2006年）前五大治疗领域的药品销售总额达到了929.07亿美元2006年总销售收入排第1位的治疗类别是精神疾病类药物，高达240.9亿美元精神疾病类药物已经连续3年问鼎此项桂冠位次最前的是礼来公司的治疗精神分裂药物再普乐（奥氮平，Zyprexa），2006年全球销售额43.6亿美元，居第10位（2005年42亿美元，居第7位）五大治疗领域（2006年）抗肿瘤用药从2005年的第3位升至2006年的第2位，销售总额达232.24亿美元这是由于得到3个单抗类抗肿瘤药销售增长的强劲推动，包括：美罗华（利妥昔单抗，MabThera/Rituxan）、赫赛汀（曲妥珠单抗，Herceptin）和阿瓦斯丁（贝伐单抗，Avastin）这一治疗领域内的“重磅炸弹”药物还有诺华公司的慢性髓样白血病治疗药格列卫（伊马替尼，Gleevec/Glivec）、赛诺菲-安万特公司的泰索帝（多西他赛，Taxotere）和乐沙定（奥沙利铂，Eloxatin）、阿斯利康公司的瑞宁德（阿那曲唑，Arimidex）五大治疗领域（2006年）降血脂药名列第3位从2005年的第2位降至06年的第3位，销售总额177.18亿美元，主要原因是默沙东公司的舒降之（辛伐他汀，Zocor）销售额急剧下滑该领域的拳头产品包括阿斯利康公司的可定（罗伐他汀，Crestor）抗高血压药名列第4销售收入达140.45亿美元。辉瑞公司的络活喜（氨氯地平，Norvasc）、诺华公司的代文（缬沙坦，Diovan）、默沙东公司的科素亚（氯沙坦钾，Cozaar/Hyzaar）、阿斯利康公司的倍他乐克（琥珀酸美托洛尔，Toprol-XL/Seloken）五大治疗领域（2006年）名列第5的是呼吸系统用药2006年的销售收入为138.3亿美元该治疗领域的拳头产品除了舒利迭（氟替卡松/沙美特罗）还包括：默沙东公司的哮喘治疗药顺尔宁（孟鲁司特，Singulair）、惠氏公司的幼儿肺炎疫苗（Multivalent

Conjugate

Vaccine，Prevnar）、勃林格殷格翰公司的思力华（噻托溴铵，Spiriva）。05年医药工业和医药商业的企业排名情况和集中度中国医药企业的集中度偏低資料來源：南方医药经济研究所,东方证券药品重复申报愈演愈烈医药行业的重复建设严重资料来源：SFDA,东方证券中国和美国医药企业数量比较中国医药企业数量多且规模小資料來源：东方证券2020年中国将成为世界第二大医药市场資料來源：IMS,东方证券在世界各国医药市场中的排名不断上升新药的创制阶段新药的研究阶段：自由度较大新药的开发阶段：严格按照新药申报规定，逐项落实新药的研究阶段新药的开发阶段侯选药物特异的药理学效应合理的药代动力学行为尽可能低的不良反应稳定的化学性质优良的药物新药的研究与开发涉及的学科领域药物化学药理学药剂学以及相关基础学科有机化学生物化学分子生物学分析化学无机化学科学计算机新药创制的主要因素药物靶标的确定过氧化酶体增殖受体PPAR---Ⅱ糖尿病、肥胖活性评价系统的建立体外酶或受体的试验细胞水平试验离体器官的作用整体动物体内实验先导化合物的发现新发现的对某种靶标或模型呈现明确药理活性的化合物来源于天然产物、化学合成品、生物合成品等先导化合物的结构优化Leads---drugcandidates---drug药物的开发阶段临床前试验药学：结构的确证、原料药的制备和质量标准、制剂配方及方法、制剂质量标准生物学：药效学、急毒和长毒、特殊毒性试验、药代动力学、一般药理学等申请临床研究：研究中的新药申请IND临床试验Ⅰ期临床研究：10-20人，健康志愿者，研究候选药物在人体耐受性和药代动力学行为，药物最大耐受量，生化指标和酶学活性的变化，临床指征和药物的安全范围，为Ⅱ期临床做准备Ⅱ期临床研究：50对患者，随机双盲对照，对比治疗研究Ⅲ期临床研究：300对患者，随机双盲对照，判断候选药物的疗效和不良反应申报新药：新药申请NDA药物化学中涉及的基本概念药效团pharmacophore：一系列具有相同药理作用的化合物中所共有的几个空间排布相同或相似的结构部分或基团的总称药效团可以揭示药物的构效关系，解释不通结构类型的化合物具有相同药理作用机制的原因，还可以依据药效团进行新结构类型的药物分子设计HMG-CoA还原酶抑制剂甲基丁酸萘酯类六元内酯环是微生物发酵和半合成衍生物全合成品，均含有羟基酸侧链。前者为多取代的吡咯衍生物，后者为苯并吲哚类化合物。羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂

HMG-CoAreductaseinhibitors内源性胆固醇在肝脏中合成，由乙酸经26步生物合成步骤在肝脏细胞的细胞质中完成；羟甲戊二酰辅酶A还原酶是体内胆固醇生物合成的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸，内源性胆固醇合成中的关键一步羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可有效降低体内胆固醇水平，用于治疗高胆固醇血症有一定的肝脏毒性Acetyl-CoAAcetylacetyl-CoAHMG-CoA羟甲戊二酰辅酶AMevalonate甲羟戊酸CholesterolHMG-CoAreductaseanalgesicsmostcommonlyusedinclinical4,5α-epoxymorphinans:morphine,codeineMorphinans吗啡喃:levorphanol左啡诺,butorphanol布托啡诺Benzomorphans苯吗喃类:pentazocine,phenazocinePhenylpiperidinederivatives苯基哌啶类4-phenylpiperidine:pethidine哌替啶,alphaprodine阿法罗定4-anilidopiperidine4-苯胺基哌啶:fentanyl,alfentanil,sufentanilAcyclicanalgesicsAminoketone(diphenylheptanone):methadoneProcaineHydrochloride盐酸普鲁卡因4-Aminobenzoicacid-2-(diethylamino)ethylestermonohydrochloride,Novocainehydrochloride盐酸奴佛卡因4-氨基苯甲酸-2-（二乙基氨基）乙酯盐酸盐无臭，味微苦，随后有麻痹感；在空气中稳定，但对光线敏感，宜避光保存广泛使用的局部麻醉药，毒性低，无成瘾性，用于浸润、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法Procaine的发现和酯类局麻药的发展过程，提供了从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的一个经典例证早在1532年，秘鲁人通过咀嚼古柯树叶来镇痛1860年从古柯树叶中提取到生物碱晶体：可卡因1884年Cocaine作为局麻药正式应用于临床cocaine毒副反应具有成瘾性致变态反应性组织刺激性水溶液不稳定等水解得爱康宁（Ecgonine）、苯甲酸及甲醇�三者都不具局部麻醉作用用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失甲氧羰基不是活性所必须的基团水解cocaineEcgonine四氢吡咯环打开合成的α-优卡因和β-优卡因，都具有局部麻醉作用莨菪烷双环结构非必要1890年证实对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉作用氨基羟基苯甲酸酯类研究氨基羟基苯甲酸酯类具有较强的局部麻醉作用合成大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯Cocaine分子中醇胺的启示：Cocaine分子中复杂的Ecgonine结构----相当于氨代烷基侧链的作用奥索卡因新奥索仿可卡因盐酸普鲁卡因Summaryofmodificationbasedoncocaine苯甲酸酯在局部麻醉作用中占有重要作用Cocaine苯佐卡因奥索卡因（新奥索仿）Procaine(苯甲酸+氨基醇）

CocaineactiveTropacocaine托派可卡因activeEcgonine爱康宁inactiveα-Eucaine优卡因activeβ-Eucaine

active苯佐卡因奥索卡因新奥索仿

Procaine苯环和碳链的变化碳链上引入甲基，麻醉作用延长因立体障碍使酯键不易水解酯基的水解减慢，局部麻醉作用增强海克卡因美普卡因

药物与受体间的相互作用

Structure-Activityrelationships(SAR)ofmorphineThisearliestmodelwasproposedbyBeckettandCasyin1954Thismodelconsisted3sites:Ananionic（阳离子）bindingsite,whichinteractedwiththeprotonatedamineontheligandAflatsurfacethatinteractedwiththearomaticringoftheanalgesicAcavitytoaccommodatethepiperidineringoftherigidopioidalkaloidsThismodelexpainedthestereospecificityofopioidreceptorsThenatural(-)-isomerofmorphinefitsallthreesitesIntheunnatural(+)-isomertheprojectingringwouldnotfitproperlyintothecavityDevelopmentofreceptortheory

镇痛药受体的四点模型：埃托啡与吗啡结构相似，镇痛活性却比Morphine高上万倍治疗指数低，呼吸抑制作用难被阿片拮抗剂逆转，未用于临床，成为工具药Opioidagonists/antagonists阿片的激动剂也可以成为拮抗剂镇痛受体的三个结合部位外，还有两个辅助的连接区域一个区域为激动剂结合位置另一个区域为拮抗剂结合位置是激动剂还是拮抗剂取决于药物与哪一个辅助的疏水区域相结合。如纳络菲烯丙基处于氮的e键，可与拮抗剂结合位置结合；处于a键则相反。药物处于激动和拮抗之间的比率取决于烯丙基处于a键与e键取代构象平衡时的比率。纳络酮14位羟基产生位阻，取代基完全处于e键，因此纳络酮是一个完全拮抗剂作业为什么药物开发具有周期长、风险大的特点第一节活塞式空压机的工作原理第二节活塞式空压机的结构和自动控制第三节活塞式空压机的管理复习思考题单击此处输入你的副标题，文字是您思想的提炼，为了最终演示发布的良好效果，请尽量言简意赅的阐述观点。第六章活塞式空气压缩机

piston-aircompressor压缩空气在船舶上的应用：

1.主机的启动、换向；

2.辅机的启动；

3.为气动装置提供气源；

4.为气动工具提供气源；

5.吹洗零部件和滤器。

排气量:单位时间内所排送的相当第一级吸气状态的空气体积。单位：m3/s、m3/min、m3/h第六章活塞式空气压缩机

piston-aircompressor空压机分类：按排气压力分：低压0.2～1.0MPa；中压1～10MPa；高压10～100MPa。按排气量分：微型<1m3/min；小型1～10m3/min；中型10～100m3/min；大型>100m3/min。第六章活塞式空气压缩机

piston-aircompressor第一节活塞式空压机的工作原理容积式压缩机按结构分为两大类：往复式与旋转式两级活塞式压缩机单级活塞压缩机活塞式压缩机膜片式压缩机旋转叶片式压缩机最长的使用寿命-

----低转速（1460RPM），动件少（轴承与滑片），润滑油在机件间形成保护膜，防止磨损及泄漏，使空压机能够安静有效运作；平时有按规定做例行保养的JAGUAR滑片式空压机，至今使用十万小时以上，依然完好如初，按十万小时相当于每日以十小时运作计算，可长达33年之久。因此，将滑片式空压机比喻为一部终身机器实不为过。滑(叶)片式空压机可以365天连续运转并保证60000小时以上安全运转的空气压缩机1.进气2.开始压缩3.压缩中4.排气1.转子及机壳间成为压缩空间，当转子开始转动时，空气由机体进气端进入。2.转子转动使被吸入的空气转至机壳与转子间气密范围，同时停止进气。3.转子不断转动，气密范围变小，空气被压缩。4.被压缩的空气压力升高达到额定的压力后由排气端排出进入油气分离器内。4.被压缩的空气压力升高达到额定的压力后由排气端排出进入油气分离器内。1.进气2.开始压缩3.压缩中4.排气1.凸凹转子及机壳间成为压缩空间，当转子开始转动时，空气由机体进气端进入。2.转子转动使被吸入的空气转至机壳与转子间气密范围，同时停止进气。3.转子不断转动，气密范围变小，空气被压缩。螺杆式气体压缩机是世界上最先进、紧凑型、坚实、运行平稳，噪音低，是值得信赖的气体压缩机。螺杆式压缩机气路系统：

A

进气过滤器

B

空气进气阀

C

压缩机主机

D

单向阀

E

空气/油分离器

F

最小压力阀

G

后冷却器

H

带自动疏水器的水分离器油路系统：

J

油箱

K

恒温旁通阀

L

油冷却器

M

油过滤器

N

回油阀

O

断油阀冷冻系统：

P

冷冻压缩机

Q

冷凝器

R

热交换器

S

旁通系统

T

空气出口过滤器螺杆式压缩机涡旋式压缩机

涡旋式压缩机是20世纪90年代末期开发并问世的高科技压缩机，由于结构简单、零件少、效率高、可靠性好，尤其是其低噪声、长寿命等诸方面大大优于其它型式的压缩机，已经得到压缩机行业的关注和公认。被誉为“环保型压缩机”。由于涡旋式压缩机的独特设计，使其成为当今世界最节能压缩机。涡旋式压缩机主要运动件涡卷付，只有磨合没有磨损，因而寿命更长，被誉为免维修压缩机。

由于涡旋式压缩机运行平稳、振动小、工作环境安静，又被誉为“超静压缩机”。

涡旋式压缩机零部件少，只有四个运动部件,压缩机工作腔由相运动涡卷付形成多个相互封闭的镰形工作腔，当动涡卷作平动运动时，使镰形工作腔由大变小而达到压缩和排出压缩空气的目的。活塞式空气压缩机的外形第一节活塞式空压机的工作原理一、理论工作循环（单级压缩）工作循环：4—1—2—34—1吸气过程

1—2压缩过程

2—3排气过程第一节活塞式空压机的工作原理一、理论工作循环（单级压缩）

压缩分类：绝热压缩：1—2耗功最大等温压缩：1—2''耗功最小多变压缩：1—2'耗功居中功＝P×V（PV图上的面积）加强对气缸的冷却，省功、对气缸润滑有益。二、实际工作循环（单级压缩）1.不存在假设条件2.与理论循环不同的原因：1）余隙容积Vc的影响Vc不利的影响—残存的气体在活塞回行时，发生膨胀，使实际吸气行程（容积）减小。Vc有利的好处—

（1）形成气垫，利于活塞回行；（2）避免“液击”（空气结露）；（3）避免活塞、连杆热膨胀，松动发生相撞。第一节活塞式空压机的工作原理表征Vc的参数—相对容积C、容积系数λv合适的C：低压0.07-0.12

中压0.09-0.14

高压0.11-0.16

λv＝0.65—0.901）余隙容积Vc的影响C越大或压力比越高，则λv越小。保证Vc正常的措施：余隙高度见表6-1压铅法—保证要求的气缸垫厚度2.与理论循环不同的原因：二、实际工作循环（单级压缩）第一节活塞式空压机的工作原理2）进排气阀及流道阻力的影响吸气过程压力损失使排气量减少程度，用压力系数λp表示：保证措施：合适的气阀升程及弹簧弹力、管路圆滑畅通、滤器干净。λp

（0.90-0.98）2.与理论循环不同的原因：二、实际工作循环（单级压缩）第一节活塞式空压机的工作原理3）吸气预热的影响由于压缩过程中机件吸热，所以在吸气过程中，机件放热使吸入的气体温度升高，使吸气的比容减小，造成吸气量下降。预热损失用温度系数λt来衡量（0.90-0.95）。保证措施：加强对气缸、气缸盖的冷却，防止水垢和油污的形成。2.与理论循环不同的原因：二、实际工作循环（单级压缩）第一节活塞式空压机的工作原理4）漏泄的影响内漏：排气阀（回漏）；外漏：吸气阀、活塞环、气缸垫。漏泄损失用气密系数λl来衡量（0.90-0.98）。保证措施：气阀的严密闭合，气缸与活塞、气缸与缸盖等部件的严密配合。5）气体流动惯性的影响当吸气管中的气流惯性方向与活塞吸气行程相反时，造成气缸压力较低，气体比容增大，吸气量下降。保证措施：合理的设计进气管长度，不得随意增减进气管的长度，保证滤器的清洁。2.与理论循环不同的原因：二、实际工作循环（单级压缩）第一节活塞式空压