肾脏淀粉样变性

肾脏淀粉样变性

命名淀粉样变性是由德国学者Virehow在1860年命名,由不溶性淀粉样物质异常沉积在组织器官中引起,因其接触碘与硫酸时出现与淀粉相似的反应而得名。定义淀粉样变性（Amyloidosis）是一组蛋白质以异样的纤维结构沉积于细胞之间，造成组织器官结构和功能改变引起相应的临床表现的特异质疾病。病因淀粉样变性病病因不明。可以是原发性的，也可以是获得性的可累及多个系统及脏器,也可以累及单个器官病程可呈良性经过，也可以呈恶性经过观察肉眼：粉红或灰白石蜡样普通光镜：无细胞成分的组织电镜：纤细、不分枝、僵直的纤维构成淀粉样的蛋白纤维（淀粉样多肽）淀粉样物质附加成分构成①淀粉样多肽(amyloidogenicpolypeptides):这是组成淀粉样物质的主体。不同来源的淀粉样物质均有其独特的淀粉样多肽结构,作为单体参与形成多聚化β－片层结构。迄今为止,已发现20多种不同的淀粉样多肽。②淀粉样物质附加成分各成分的作用淀粉样的蛋白纤维（淀粉样多肽）是相应的前体蛋白部分水解断裂的片断，是淀粉样变性生化分类的基础。血清淀粉样P成分(serumamyloiｄP

component,SAP)SAP是一种糖蛋白,在钙离子存在的情况下,能通过特殊模序和淀粉样物质共有构象结合,抵制相应酶的蛋白水解作用,保护淀粉样物质主要成分与作用糖胺聚糖(glycosaminoglycans,GAGs)：GAGs是由二糖(糖醛酸/己糖胺)单位重复聚合形成的多糖链,可以和蛋白质核心共价结合，与淀粉样变密切相关。载脂蛋白E：是一种富含精氨酸的碱性蛋白,可能通过发挥病态分子伴侣(pathologicalchaperone)的作用,参与淀粉样物质的沉积。淀粉样变性分类淀粉样变性发生机制

蛋白质的特定折叠是它正确行使其功能的基础。如果折叠过程发生异常,形成错误的空间结构,蛋白质不仅丧失其生物学功能,甚至可能导致疾病。淀粉样变性的发生机制影响蛋白质折叠方式的因素有:

①蛋白质的氨基酸组成②环境因素：环境因素可以影响蛋白质特定构象的形成。③纠错程序：该过程发生障碍,将导致异常蛋白质的聚集。淀粉样物质形成途径①在细胞内,蛋白质肽链在内质网中合成、折叠,通过细胞质控机制,分泌至细胞外;在细胞外,正常蛋白质可行使正常的功能,参与正常代谢。②在特殊环境中,变异体易从完全折叠状态转变为部分折叠状态,重新经历生理性折叠途径的部分程序。在这一过程中,部分解链的多肽可以生成错构分子,从而发生自我聚集,形成淀粉样物质局部沉积。其中,寡聚体,或初原纤维,可以通过促进靶组织细胞的凋亡介导细胞毒性。分类淀粉样变性病是病因及组成成分不同、临床表现相似的一组疾病。根据淀粉样蛋白主要构成分类,有由轻链蛋白组成的轻链蛋白型(AL型)(见于原发性淀粉样变和多发性骨髓瘤伴发的淀粉样变)由血清淀粉样相关蛋白降解产物组成的淀粉样蛋白A型(AA型)(见于继发性淀粉样变和部分家族性淀粉样变)。发病机理尚不完全明确主要有以下三种方式损伤组织和器官①物理方式②细胞毒作用③诱导细胞凋亡肾淀粉样变性定义

淀粉样变性病是一种由淀粉样蛋白在组织内沉积引发的疾病。可累及多个系统及脏器,少数情况下仅发生在某一组织,累及肾脏者称为肾淀粉样变。在肾脏病中,它相对少见,一般占全部肾活检患者的0.5%～1.0%,占继发性肾脏疾病的4%～5%。概述肾淀粉样变是系统性淀粉样变性病的一个组成部分。其临床特点是:中老年起病,多表现为肾病综合征,血尿不突出,治疗反应差,易发展为肾功能不全以及多系统受累(如巨舌、皮疹、肝脾大、胃肠道功能异常、心肌肥厚、低血压等)。概述据统计，老年及老年前期肾脏病中，肾AL占肾病综合征的9.1%~15%,其中绝大多数为原发性淀粉样变性病，即轻链蛋白沉积型（AL）所形成。原发性肾淀粉样病因AL型淀粉样变性病是异常的轻链蛋白和少数重链蛋白沉积造成的部分病例可发现多发性骨髓瘤等单克隆免疫球蛋白异常沉积多数为无因可查的原发性淀粉样变性病近年的发病率在增高目前我们所见到的肾淀粉样变多属此类。继发性肾淀粉样变病因常有慢性破坏性炎症性的前驱病灶如：①慢性空洞型肺结核、②慢性化脓性骨髓炎、③类风湿关节炎、④慢性支气管扩张症、⑤肺脓肿、⑥Ⅲ期梅毒等,去除前驱性病灶是治疗继发性淀粉样变的关键,临床分期AL肾脏损害可分为：①临床前期②蛋白尿③肾病综合征期④肾功能衰竭期。大部分病人在①、②期被漏诊或误诊，到了③、④期就疗效差，所以肾脏病理检查显得尤为重要。肾脏病理光镜下：可见无结构的特殊蛋白不均匀地沉积于肾小球、小动脉乃至肾间质,刚果红染色阳性。高锰酸钾氧化法可以对原发性和继发性淀粉样变性病进行鉴别。肾脏病理原发性不受高锰酸钾氧化的影响,刚果红染色仍为砖红色;继发性经高锰酸钾氧化后,刚果红染色则转为阴性。这一方法简便易行,目前在国内仍常规使用。

总之,典型肾淀粉样变单凭肾活检的光镜检查就可确诊,但是,早期肾淀粉样变诊断则比较困难。肾脏病理

(1994-2001年北大一医院15例病理分析总结）

原发肾淀粉样变（AL）早期：光镜：组织学改变均较轻微,仅表现为肾小球系膜细胞和系膜基质轻度节段性增生,肾小球基底膜(GBM)空泡变性及轻度增厚(图1)

。免疫荧光免疫荧光:4例免疫球蛋白和补体均阴性;5

例表现为亮度较弱的IgG及C3阳性,沿肾小球毛细血管壁沉积;其余病例则表现较弱的肾小球系膜区沉积的免疫球蛋白和补体C3。4例κ轻链蛋白阳性,11例λ轻链蛋白阳性。

轻链蛋白(κ、λ)的免疫电镜检测免疫电镜可见显示轻链沉积的胶体金颗粒特异定位于淀粉样纤维部位,每个病例均被单一品种轻链蛋白(κ或λ)标记。

标记结果与免疫荧光相似(κ链4例,λ链11

例),标记效率高,特异性强(图5)

。轻链蛋白沉积电镜观察:15例均可在系膜区见到小片状杂乱分布的细纤维结构,纤维直径8～10nm,根据纤维直径和发病特点,符合淀粉样纤维。部分肾小球基底膜的不同部位也可见束状或片状分布的淀粉样纤维,小动脉壁也可见淀粉样纤维结构分布电镜刚果红染色:电镜发现肾小球内的淀粉样纤维后,补作刚果红染色,显示肾小球内有强弱不等的阳性表现特殊染色AL和LCDD的区别

轻链沉积病(lightchaindepositiondisease,LCDD)和轻链型淀粉样变(amyloid,AL)均属于单克隆免疫球蛋白轻链的异常产生并沉积于全身组织而引起的系统性疾病常继发于淋巴细胞增生性病变。肾为最常见的受累器官,常导致进行性肾功能衰竭。AL和LCDD的区别肾LCDD和AL的诊断依赖于肾活检组织的病理检查,其中电镜检查具有重要诊断价值。包括多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)、淋巴瘤肾LCDD病理改变

肾LCDD典型的组织学改变：

肾小球改变：结节状肾小球病,肾小球系膜细胞和基质增生呈结节状,类似糖尿病结节状肾小球硬化症;

肾小管改变：肾小管基底膜增厚、皱缩伴有分层,其外侧可见强折光的、嗜伊红的、PAS阳性的带状物质分布

LCDD:GBM内侧的细颗粒状电子致密物质(电镜×6700)

LCDD:TBM及肾间质毛细血管(Capi)基底膜(BM)外侧的粗颗粒状或絮状电子致密物(↑)(电镜×5000)

LCDD:TBM外侧的粗颗粒状物质被κ轻链标记(免疫电镜×14000)

AL:电镜可见肾小球系膜区(Ms)分布的细纤维结构(电镜×10000)

AL:肾小球系膜区(Ms)的纤维被λ轻链标记(免疫电镜×14000)

临床区别LCDD常以突出的肾症状为首发表现,肾外受累多晚于肾症状,后期也可出现心、肝、神经及血管等多系统受累的表现;肾病综合征的发生率低于AL,但肾功能不全发生率较高(约60%～70%),甚至可出现急性肾功能不全;临床区别轻链型AL也表现明显的肾脏症状,但同时可伴有多器官(心、肝、脾、消化道等)受累的表现,少数病例甚至以肾外表现为首发症状。肾病综合征发生率(83.3%)高于LCDD,肾功能不全发生率较低(约20%～30%);仅少数(10%～15%)继发于淋巴细胞增生性疾病,多数为原发性。临床病程进展与免疫球蛋白轻链的沉积程度密切相关。治疗淀粉样变性尚无特效的治疗方案,目前治疗靶点主要集中于以下几个方面：①减少淀粉样物质前体蛋白的合成或降低其浓度，在淀粉样物质的合成和清除之间存在着精细的平衡,减少淀粉样物质前体蛋白的合成,将其浓度降低至一定域值,减少淀粉样物质的生成,有利于淀粉样物质的重吸收,从而逆转器官失功

②利用反义寡核苷酸和小型干扰RNA干预相应基因表达也可以有效减少淀粉样物质前体轻链。但在应用于临床前,特定mRNA靶点的选择及胞内小型干扰RNA浓度的调节等问题尚待解决。

③抑制淀粉样物质的生成及细胞外沉积。

④抑制催化淀粉样前体蛋白片断形成的蛋白酶活性是另一种有效途径。⑤促进已形成的淀粉样物质的重吸收日本发现一种名为内肽酶(neprilysin)的Aβ降解酶,对分解β淀粉样蛋白起主要作用。⑥其他直接针对淀粉样沉积物的作用靶点还有淀粉样物质共同的纤丝结构及其保护成分治疗AL是最常见也是预后最差的淀粉样变性,患者平均存活期12～15个月。伴有MM或出现心衰、肾衰、黄疸者预后不良,存活期<6个月。治疗侧重于抑制B细胞增殖,最佳方案为MP(马法兰+强的松龙),有效率50%,VAD(长春新硷+阿霉素+地塞米松)和大剂量马法兰+PBST(自体外周血造血干细胞移植)有效率可达85%。新型蒽环类抗生素I－DOX疗效可能更佳,干扰素仅对骨髓瘤所致的AL有效治疗在AA型淀粉样变性中,积极控制炎症活动可以改善受累器官的功能。遗传性载脂蛋白A1淀粉样变性患者在