风湿免疫病的现状和研究进展课件

风湿免疫病的现状和研究进展

风湿免疫科栗占国1医学ppt风湿免疫病的现状和研究进展风湿免疫科栗占国1医风湿病的概念1、风湿病是机体结缔组织炎性病变及免疫功能异常为主的一类疾病。2、风湿病多属自身免疫病或结缔组织病。3、旧称胶原病。2医学ppt风湿病的概念1、风湿病是机体结缔组织炎性病变2医学ppt骨科呼吸血液肾内心内风湿病免疫学皮肤内分泌风湿病与其它学科的关系3医学ppt骨科呼吸血液肾内心内风湿病免疫学皮肤内分泌风湿病与其它学科

风湿病的分类(1)（ACR,1993）分类

疾病Ⅰ.弥漫性风湿病SLE、RA、PSS、SS、PM、DM、MCTD、JRA、系统性血管炎、弥漫性筋膜炎等Ⅱ.伴脊柱炎的关节炎AS、RS、PSA等Ⅲ.骨关节炎原发性、继发性Ⅳ.感染相关的风湿病病毒性关节炎、反应性关节炎V.代谢及内分泌痛风、假痛风、淀粉样变、相关风湿病Whipple’s病4医学ppt风湿病的分类(1)（ACR,1993）分Ⅵ.肿瘤性

滑膜肉瘤、滑膜瘤、转移瘤Ⅶ.神经血管性

雷诺病、红斑肢痛症、交感 神经营养不良Ⅷ.骨及软骨性疾病骨质疏松、骨软化、致密性 骨炎、缺血性骨坏死Ⅸ.关节外疾病滑囊炎、筋膜炎、附着点炎、 肌腱炎、纤维织炎Ⅹ.其它有关节表现复发性风湿病、绒毛结节性的疾病

滑膜炎

风湿病的分类(2)（ACR,1983）

分类疾病5医学pptⅥ.肿瘤性滑膜肉瘤、滑膜瘤、转移风湿病的病因感染：病毒、细菌、衣原体等环境：潮湿、寒冷、紫外线等内分泌：雌孕激素失调免疫紊乱：T、B细胞亚类异常遗传：HLA-DRb1、HLA-DRb2、DR3、TCR-Vb3、14、17

6医学ppt风湿病的病因感染：病毒、细菌、衣原体等6医学ppt风湿病易感基因(1)疾病HLA基因频率(%)患者对照相对危险度强直性脊柱炎赖特综合征肠病性关节炎类风湿关节炎系统性红斑狼疮白塞病

B27B27B27DR4/DR1DR2DR3B5190705070455088830202590401063.537医学ppt风湿病易感基因(1)疾病HLA基因频率不同种族类风湿关节炎和正常人DR4的检出率美国白人美国黑人英国人法国人挪威人墨西哥人日本人以色列犹太人科威特人我国汉族人

北京地区上海地区沈阳地区56-574065586464663741.651.446.653.628-241034183535393923.22416.5252.9-5.85.413.276.257.47.42.81.32.73.13.53.4RA患者(%)正常对照组(%)RR8医学ppt不同种族类风湿关节炎和美国白人56-5728-242.9-5含RA基因型共同序列的几种蛋白质片段蛋白质来源DRβ1*0401EBVgp110Ecoli(draJ)B.ovisC.crescentusL.lactisR.frediiH.influenzaeDLLEQKRAAVDTYCQNQEQKRAAQRAAGLTDSQKRAAYDQYGLKDPQKRAAYDRFGLSDSQKRAAYDRFGLSDEQKRAAYDQYGLKDPQKRAAYDRYGLGVDQKRAAYDQYG氨基酸序列9医学ppt含RA基因型共同序列的几种蛋白质片段蛋白质来源DRβ1*04RA共同表位(QK/RRAA，SE)与RA患者骨质破坏的关系(395例,病程2年)分组例数骨质破坏例数RF+RF-RF+/SE+RF+/SE-RF-/SE+RF-/SE-118241803413410677(65%)69(29%)54(68%)19(56%)52(39%)17(16%)10医学pptRA共同表位(QK/RRAA，SE)与RA患者骨质破坏的关系11医学ppt11医学ppt12医学ppt12医学ppt13医学ppt13医学ppt风湿病的特征性表现1、皮疹2、粘膜溃疡3、皮下结节4、腊肠指5、皮肤硬化6、多浆膜炎7、关节炎/痛8、晨僵14医学ppt风湿病的特征性表现1、皮疹风湿病的共同特点1.反复发作2.全身症状：发热、皮疹、关节肿痛/炎、淋巴结肿大等3.多系统损害：免疫、心、肺、肾、消化、血液、骨关节等4.血清学检查：多种自身抗体，如ANA等15医学ppt风湿病的共同特点1.反复发作15医学pptSLE修订的分类标准

(ACR,1982)1、颊部红斑2、盘状红斑3、光过敏4、口腔溃疡5、关节炎6、浆膜炎：胸膜炎或心包炎7、肾损害：尿蛋白0.5/24小时或3+或细胞管型8、神经系统异常：抽搐或精神病9、血液学异常：溶贫或白细胞<4000/mm3

或淋巴细胞<1500或血小板<103/mm310、免疫学异常：LE细胞+或dsDNA抗体+或Sm抗体+或梅毒血清试验假阳性11、抗核抗体阳性*以上11项中先后或同时至少4项阳性者可诊断。16医学pptSLE修订的分类标准(ACR,1982)1、颊部红斑*1987年修订的RA诊断标准1、晨僵至少1小时（≥6周）。2、3个或3个以上关节区同时肿胀或积液（≥6周）。3、腕关节或掌指关节或近端指间关节肿胀（≥6周）。4、对称性关节肿胀（≥6周）。5、皮下结节。6、手和腕关节的X线改变。7、类风湿因子阳性（该滴度在正常人的阳性率<5%）。*具备4条或4条以上，可诊断RA17医学ppt1987年修订的RA诊断标准1、晨僵至少1小时（≥6周）。*系统性硬皮病(PSS)诊断标准

（1980年，ARA）

1、主要条件

近端皮肤硬化2、次要条件a、指趾硬化b、指腹凹陷性疤痕或变薄3、双下肺纤维化

诊断：具备主要条件或两条以上次要条件。敏感性97%，特异性98%。18医学ppt系统性硬皮病(PSS)诊断标准18医学ppt强直性脊柱炎诊断标准

（修订的纽约标准，1984）1、下背痛>3个月2、腰椎活动受限3、胸扩展度受限4、骶髂关节炎（双侧2-4级；单侧3-4级）

*具第4项及1-3中之一项可诊断19医学ppt强直性脊柱炎诊断标准19医学ppt

反应性关节炎（ReA）1、感染史或实验室感染证据2、关节炎（非对称性、下肢多发）3、除外其它关节炎（如感染性、晶体性、风湿性）

*B27可阴性、可无眼炎、皮疹等关节外表现20医学ppt反应性关节炎（ReA）20医学ppt未分化型脊柱关节病(UDSA)

诊断标准（ESSG，1991年）炎性脊柱痛或非对称性关节炎或下肢关节炎,加下列条件之一：1、家族史（AS，PsA,Reiter’s,ReA）2、银屑病3、炎性肠病4、尿道炎、肠炎或宫颈炎史5、双侧臀部交替疼痛6、肌腱端病7、骶髂关节炎21医学ppt未分化型脊柱关节病(UDSA)21医学ppt混合性结缔组织病(MCTD)1、症状（1）雷诺氏现象（2）手指和手肿胀2、抗nRNP抗体阳性3、混合表现

（1）SLE样表现：关节炎、心包炎、胸膜炎、面部红斑、白细胞及血小板减少

（2）硬皮病样表现：指端硬化、肺纤维化、肺功能下降、食道功能障碍

（3）多肌炎样表现：肌无力、肌酶增高、肌电图示骨源性损害

*符合症状之一+nRNP抗体阳性+混合表现之一者可诊断。22医学ppt混合性结缔组织病(MCTD)1、症状22医学ppt干燥综合征(SS)诊断标准一、原发性干燥综合征

1.眼干症状及体征：(1)Schirmer’s实验+(2)角膜荧光染色+

2.口干症状及体征：(1)腮腺流量减低(2)唇腺活检阳性(≥1分)

3.实验室指标：(1)RF≥1:320(2)ANA≥1:320(3)SSA或SSB抗体阳性二、继发性干燥综合征

RA、SLE、PM、PSS合并干燥综合征。三、除外其它原因引起的眼干，腮腺肿大。*肯定诊断：1+2+3中之一项。23医学ppt干燥综合征(SS)诊断标准一、原发性干燥综合征23医学ppt白塞氏综合征诊断标准1、反复口腔溃疡：每年发作三次以上。2、以下条件中两项以上：（1）外阴溃疡（2）眼炎（3）皮疹：毛囊炎、结节性红斑（4）皮肤针刺反应24医学ppt白塞氏综合征诊断标准1、反复口腔溃疡：每年发作三次以上。24皮肌炎/多肌炎诊断标准(1975)1、对称性肌无力，伴吞咽及呼吸肌肌力减退2、肌活检阳性3、肌酶增高：CPK、LDH、GOT、GPT4、肌电图示肌源性损害5、典型皮疹具备1-4项者可诊断多肌炎具备1-4中3项以上及典型皮疹可诊断皮肌炎25医学ppt皮肌炎/多肌炎诊断标准(1975)1、对称性肌无力，伴吞咽及

成人Still’s

诊断标准

（Cush，1987年）1、发热（≥39℃）2、关节痛或关节炎3、RF<1:804、ANA<1:100

a.WBC≥15,000/mm3b.Still皮疹c.胸膜炎或心包炎d.肝肿大或脾肿大或全身淋巴结肿大诊断：具备1-4项及a、b、c、d中的两项26医学ppt成人Still’s诊断标准26医学p

未分化型结缔组织病(UCTD)诊断条件：1、具备一项以上的弥漫性风湿病的症状或体征，如雷诺氏现象、指趾硬化、关节炎、口腔溃疡等。2、或具备一项以上高滴度的特异性自身抗体

*不符合任何一种风湿病的诊断27医学ppt未分化型结缔组织病(UCTD)27医学ppt风湿病的实验室检查1、自身抗体：ANA、dsDNA、Sm、RNP、SSA、SSB、Jo-1、PM-1、RF、角蛋白抗体、抗核周因子、抗SA抗体、抗m-DNA抗体。2、细胞表面分子：HLA-b1(DR4/DR1)、HLA-B27。3、急性时项反应物：ESR、CRP、AAG。28医学ppt风湿病的实验室检查1、自身抗体：ANA、dsDNA、Sm、R抗核抗体的分类1.抗DNA抗体抗双链DNA(dsDNA)抗体抗单链DNA(ssDNA)抗体抗左旋DNA(z-DNA)抗体2.抗组蛋白抗体总组蛋白抗体（AHA）H1、H2a、H2b、H3、H43.抗非组蛋白抗体

抗可溶性核抗原(ENA)抗体：Sm、RNP、SSA、SSB、Scl70、Jo-1、pM-1、PCNA、RANA、Ku、Mi-1、-2抗体、DNP抗体等。抗着丝点抗体(ACA)4.抗核仁抗体:抗5rRNA、核小体、U3nRNP、Nor-90抗体。5.抗其它细胞成分:线粒体、中心体、肌动蛋白等。29医学ppt抗核抗体的分类1.抗DNA抗体抗双链DNA(dsDN风湿病的自身抗体(1)

—类风湿关节炎（RA）隐性类风湿因子RA33/36抗体SA抗体角蛋白抗体抗核周因子抗体抗CCP抗体RA相关核抗原(RANA)抗体P68抗体敏感性(%)特异性(%)5025-45373348-9260-7060-907070-9099.678-9787-9570-909887-9092名称30医学ppt风湿病的自身抗体(1)隐性类风湿因子敏感性(%)特异风湿病的自身抗体(2)—系统性红斑狼疮（SLE）抗体敏感性（%）特异性（%）抗核抗体(ANA)dsDNA抗体组蛋白抗体Sm抗体

U1-RNP抗体SS-A(Ro)抗体SS-B(La)抗体磷脂抗体PCNA抗体膜DNA抗体核小体抗体抗端粒抗体8095509987-9470407595979287997030-80255025-351520-40580857131医学ppt风湿病的自身抗体(2)抗体风湿病的自身抗体(3)干燥综合征（SS）硬皮病（PSS）皮肌炎/多肌炎（DM/PM）SSB抗体SSA抗体抗核抗体（ANA）类风湿因子（RF）a-胞影蛋白抗体（AaFA）RNP抗体Scl70抗体抗着丝点抗体（ACA）抗核抗体（ANA）PM-1抗体Jo-1抗体抗核抗体（ANA）32医学ppt风湿病的自身抗体(3)干燥综合征（SS）SSB抗体32风湿病的自身抗体(4)血管炎抗磷脂抗体综合征混合性结缔组织病（MCTD）抗中性粒细胞浆抗体（ANCA）抗磷脂抗体（Acl）狼疮抗凝物质U1RNP抗体（70kd）抗核抗体（ANA）33医学ppt风湿病的自身抗体(4)血管炎抗中性粒细胞浆抗体33医学ppt风湿病的其它检查1、急性时相指标：

ESRASO对类风湿关节炎无诊断意义

CRP2、遗留标志：

HLA-B27HLA-DRb1（HLA-DR4、HLA-DR1）3、影像学：

X光、CT、MRI34医学ppt风湿病的其它检查1、急性时相指标：34医学ppt风湿病的诊断依据1、临床特征：（1）发热（2）皮疹（3）关节痛/炎（4）浆膜炎2、辅助检查：（1）自身抗体（2）遗传标记HLA-DR4（3）影像学*病史为主、检验为辅、正确运用诊断标准35医学ppt风湿病的诊断依据1、临床特征：*病史为主、检验为辅、正＜1980S≥1990S1.强调NSAIDS缓解症状2.早期不用DMARDS3.过分强调MTX、SSZ的副作用4.激素及免疫抑制剂应用不规范1.早期应用DMARDS2.MTX、SSZ、HCQ--

“Thetopthree”3.DMARDS联合治疗4.对激素、免疫抑制剂及免疫净化再认识5.新的生物及免疫制剂出现风湿病治疗策略的转变—P.Brooks36医学ppt＜1980S≥1990S1.强调NSAIDS缓解症状1.风湿病治疗原则1、早期治疗2、方案个体化3、联合治疗：a、一线和二线药联合b、二线药之间联合c、药物与免疫净化联合4、功能锻炼5、病人教育37医学ppt风湿病治疗原则1、早期治疗37医学ppt风湿病治疗分类

非甾体类抗炎药：传统NSAIDs、倾向性COX2抑制剂、选择性抑制剂

慢作用抗风湿药：柳氮磺胺吡啶、羟氯喹等

免疫抑制剂：甲氨喋呤、环磷酰胺、爱诺华

糖皮质激素（激素）

免疫及生物学治疗1、靶分子治疗(HLA、TCR疫苗及基因治疗)2、免疫净化（免疫清除、免疫重建）3、免疫调节药

抗痛风药

软骨保护剂

中草药38医学ppt风湿病治疗分类非甾体类抗炎药：传统NSAIDs、倾向性CO

风湿病的治疗(1)一、非甾体抗炎药（NSAIDS）—传统的NSAIDS双氯酚酸、扶他林、凯扶兰、戴芬、奇诺力、萘普生、布洛芬、奥湿克—

倾向性COX2抑制剂萘丁美酮（麦力通、瑞力芬）、莫比可、尼美舒利、依托度酸—选择性COX2抑制剂西乐葆（Celecoxib，塞来昔布）万络（Rofecoxib，罗非昔布）

COX18939医学ppt风湿病的治疗(1)39医学ppt非甾类抗炎药倾向性COX2抑制剂（莫比克、瑞力芬）选择性COX2抑制剂（万络、西乐葆）

新药物：新剂型：

肠衣片：扶他林缓释片：意施丁(消炎痛)、英太青（双氯芬酸）肠溶微粒胶囊：戴芬（双氯芬酸）、奇诺力（舒林酸、枢力达）、瑞力芬、麦力通（萘丁美酮）复方剂型：奥湿克（双氯芬酸+米索前列醇）外用型：优迈霜、扶他林乳胶剂、芬必得乳胶剂40医学ppt非甾类抗炎药倾向性COX2抑制剂（莫比克、瑞力芬）风湿病的治疗(2)二、慢作用抗风湿药（SAARDS）或称改变病程的抗风湿药（DMARDS）柳氮磺胺吡啶、羟氯喹、瑞得、青霉胺三、免疫抑制剂

甲氨喋呤、来氟米特、环磷酰胺、骁悉、环孢菌素A、硫唑嘌呤41医学ppt风湿病的治疗(2)41医学ppt慢作用药的选择1、单用柳氮磺胺吡啶（SSZ）2-3g/日氨甲喋呤（MTX）7.5mg/周羟氯喹（HCQ）0.4/日青霉胺（Pen）0.5-0.75/日金诺芬（瑞得）6mg/日2、联合用药SSZ+MTX，HCQ+MTXSSZ+HCQ，SSZ+MTX+HCQ42医学ppt慢作用药的选择1、单用42医学pptDMARDS联合治疗的应用原则1.

早期:早期采用DMARDS联合治疗;预后良好早期控制病情。2.

联合:适用于多数重症患者(如:多关节受累、长期不能缓解、RF+、SE+等)。3.

个体化治疗:

根据病情及对药物的反应等。4.

上台阶方案:分别依次加药，避免或减少不良反应。5.

激素辅助:必要时。43医学pptDMARDS联合治疗的应用原则1.早期:早期采用—激素在RA治疗中作用的再认识1.强调小剂量激素（≤7.5~10mg/日），并尽早治疗减量。2.不应单用激素而无DMARDS。3.在用激素量较大时加用钙及维生素D。4.严格掌握适应症：

（1）正规治疗无效（2）血管炎患者（3）“Bridge”作用（4）局部应用5.激素可否作为起始治疗意见不一。6.激素对骨质侵蚀的作用再评价。风湿病的治疗(3)44医学ppt—激素在RA治疗中作用的再认识1.强调小剂量激素（≤7.风湿病的治疗(4)五、免疫及生物制剂

细胞因子及其受体抑制剂：Enbrel多肽（TCR-Vb、HLA-DRb1）T细胞疫苗基因治疗（IL4、IL11etc）经口耐受（CII）六、免疫清除与重建

免疫吸咐、血浆置换、干细胞移植45医学ppt风湿病的治疗(4)45医学ppt新型免疫及生物制剂

药名爱若华(Leflunomide,来氟米特)恩利(Enbrel)(Entanercept)安必丁(Diacerein,双醋瑞因)泰克立姆(Tacrolimus,FK506)成份小分子化合物可溶性TNFa受体IL-1抑制剂真菌代谢产物，大环内酯类结构临床应用类风湿关节炎类风湿关节炎骨关节炎、RA?器官移植、RA、白塞病46医学ppt新型免疫及生物制剂药名成份来氟米特（爱若华）作用机理：通过抑制二氢乳清酸脱氢酶及酪氨酸激酶抑制嘧啶形成，进而干扰DNA合成。临床应用：

用法：50mg/日，三天后改为10-20mg/日，连续服用。疗效评价：

缓解症状：与柳氮磺吡啶1.5-3g/日或甲氨喋呤7.5-15mg/周的疗效类似（Smolen,Lancet,1999）

减缓骨破坏：优于柳氮磺胺吡啶及甲氨喋呤（随访一年，

Weirblatt,A&R,1999;Smolen,Lancet,1999)不良反应：与甲氨喋呤、柳氮磺胺吡啶类似，少于环孢菌素A和环磷酰胺。主要有恶心、上腹不适、头晕、皮肤搔痒、脱发、肝酶升高，但很少有肺纤维化。47医学ppt来氟米特（爱若华）作用机理：通过抑制二氢乳清酸脱氢酶及酪氨酸骁悉（霉酚酸酯）作用机理：通过其活性成份霉酚酸抑制三磷酸鸟苷形成，而影响DNA的合成。临床应用：SLE、狼疮性肾炎、IgA肾病、器官移植用法：1.5g/d，2-3个月后改1.0g/d，连续3-6个月后可改维持量（0.75-1.0g/d）。疗效评价：可能与环磷酰胺相仿，但不良反应相对较少。骁悉（1-1.5g/d）+甲强龙（1g/d×）>CTX（0.75-1g/m2）+甲强龙骁悉可能对难治性狼疮肾炎及膜性肾炎有效。不良反应：恶心、腹泻、感染、白细胞减少、肝酶升高。

48医学ppt骁悉（霉酚酸酯）作用机理：通过其活性成份霉酚酸抑制三磷酸鸟苷羟氯喹在类风湿关节炎治疗中的应用1.临床应用:国外-30年;国内2年。2.疗效:有效率53-78%;适合联合用药。

轻者:

HCQ+MTX,HCQ+SSZ

重者:HCQ+MTX+SSZ

3.用法:200mg,2次/日,维持量:200-400mg/日。4.不良反应:上腹不适,头晕,GPT升高,血象,

视网膜病变。

*1207例，剂量<6.5mg/kg/d，无视网膜病变发生。

*可能减低MTX对肝脏的影响。JRheumatology1997;24:1896-90249医学ppt1.临床应用:国外-30年;国内2年。JRheu免疫净化误区(<1980s):

*免疫清除滥用(适应症及方法)。

*忽视与药物联合：免疫清除只能使病情得到缓解,但不能控制RA的发展。

1、免疫清除

(1)血浆置换:部分血浆清除。

(2)双重过滤：清除大分子免疫球蛋白，部分白蛋白失。

*(3)免疫吸附：吸附免疫球蛋白,巨噬细胞,单核细胞，或单个核细胞。

*(4)选择性细胞清除:选择性去除单个核细胞等。2、免疫重建—干细胞移植50医学ppt免疫净化误区(<1980s):50医学pp免疫吸附/细胞清除对顽固性RA治疗作用的评价1.

疗效：免疫吸附和细胞清除治疗对顽固性RA有明显疗效，副作用少。2.

适应症：严格选择适应症(正规治疗无效,免疫球蛋白明显增高,多种自身抗体阳性,非晚期患者,无重要脏器受累等)。3.

方法：1次/W×4-8；或每日一次×3。

4.

联合治疗：联合DMARDS治疗,或CTX小冲击，既有近期疗效，又可能取得远期的效果。

D.Furst,A&R,1999J.Bertram,JRheum.1999B.Weissman,JRheum.200051医学ppt免疫吸附/细胞清除对顽固性RA1.疗效：