流行病学试验课件

1主要内容回顾揭开古老的医术之谜概述：基本特征、分类设计设计类型、试验设计中的重要因素实施选择合适的实验现场选择研究对象样本量估计随机化分组设立对照盲法（blindingormasking)的应用资料分析应注意的问题优缺点1主要内容回顾揭开古老的医术之谜2揭开古老的医术之谜2揭开古老的医术之谜3影响治疗后疾病转归的因素治疗开始疾病结局疾病自然转归的结果治疗的非特异安慰作用回归中位作用治疗的特异作用时间年龄、性别等影响转归的因素的作用3影响治疗后疾病转归的因素治疗开始疾病结局疾病自然转归的结果4对照研究及混杂问题

好转

不变或恶化时间TotalpopulationSampleTreatmentgroup:

治疗+其他因素Controlgroup:

其他因素

好转

不变或恶化4对照研究及混杂问题好转不变或恶化时间Totalpop5其他因素的非特异作用其他因素的非特异作用临床转归对照组治疗组观察到的效应真实的治疗作用5其他因素的非特异作用临床转归对照组治疗组真实的治疗作用6其他因素的非特异作用真实的治疗作用其他因素的非特异作用临床转归对照组治疗组观察到的效应6其他因素的非特异作用真实的治疗作用临床转归对照组治疗组7其他因素的非特异作用真实的治疗作用临床转归对照组治疗组其他因素的非特异作用观察到的效应7其他因素的非特异作用真实的治疗作用临床转归对照组治疗组其他8概述8概述9第一节概述一、定义： 实验流行病学：是通过比较给予干预措施后的实验组人群与对照组人群的结局，从而判断干预措施效果的一种前瞻性研究方法。二、基本原则随机、对照、盲法9第一节概述一、定义：10Intervention干预Randomization随机Control对照Blinding盲法二、基本原则10Intervention干预Randomizatio11ClassificationofExperimentalStudies

HealthyPeoplePatientsExperimentalstudyStudysubject,Healthyornot?ClinicaltrialFieldtrialStudyunitIndividualtrialCommunitytrial社区试验个体试验临床试验现场试验Ifthetrialmeetbasicrequirements:Controlled,randomizationQuasi-experiment类实验NOTrue-experiment真实验YESIndividualtrial11ClassificationofExperimentInformationbias(e.SafetyandEffectivenessRandomizationCo-interventions接受多种治疗CrossoverTrial交叉设计优缺点0mmolperliter)twohoursaftera75-goralglucoseload.Aif<0.Rateofprimaryoutcome(主要结果的发生率)Eventratesorthevariance发病率或方差.PhaseIII:Subjectexclusionsmaylimitabilitytogeneralizefindingstootherpatients双盲（doubleblind）Riskfactorsforoutcomeortodefinesubgroups危险因素Aif<0.P0=(16+3)/200Inclusioncriteria(纳入标准)Noresidualorcarry-overeffectsoftreatmentexpected停药后与残余效应出于医德方面考虑，对容易恶化（转坏）的疾病除非现行没有任何有效的病因甚至对症治疗措施，对对照组病人是不能给予安慰剂。,NEJM2002;346:393-403.Expectedeffectivenessofactivetreatment(期望的效果)12第一节概述三主要类型（maintypes)1临床试验（clinicaltrial)

研究对象：病人随机单位：个体目的：评价药物/治疗手段的效果举例：某新一代抗生素抗感染效果的评价Informationbias(e.12第一节概述三13PhaseI:Safety(20-100people)PhaseII:

SafetyandEffectiveness(100-300people)PhaseIII:

Effectivenesscomparedtostandardofcare;Safety(Morethanonethousand)PhasesofClinicalTrials13PhaseII:PhaseIII:Phases142.现场试验（fieldtrial)

研究对象：正常人群或亚临床干预单位：个体目的：评价某种预防手段的效果举例：乙肝疫苗效果的评价3.社区试验（communitytrial)

研究对象：正常人群或亚临床干预单位：社区/某一人群或亚人群目的：评价某种预防手段的效果举例：水加氟预防齿/食盐加碘预防地方性甲状腺肿142.现场试验（fieldtrial)154类试验（quasi-experiment)or半试验（semi-experiment)

为不严格的上述三种试验缺少四个基本特征中的一个或几个特征（通常缺“3”和或“4”）。无对照组：自身对照或历史对照无随机对照组：试验对象进入对照组不是随机分配的154类试验（quasi-experiment)or16基本设计16基本设计17流行病学试验设计一、随机对照试验设计模式：A.ParallelGroupTrials平行设计

1.Simplestexample-2groups简单平行设计

2.Stratifieddesign分层平行设计

3.Matchedpairs配对设计

4.Factorialdesign析因设计B.CrossoverTrials交叉设计17流行病学试验设计18ParallelGroupStudies平行设计EligiblePatients/subjectsDrugADrugBInformedconsent合格对象知情同意OutcomeOutcome18ParallelGroupStudies平行设计E19ParallelGroupStudiesStratifiedRandomization

分层随机设计EligiblePatients/subjectsDrugADrugBInformedconsent合格对象知情同意OutcomeOutcomeDrugADrugBOutcomeOutcomeDrugADrugBOutcomeOutcome第一层第二层第三层19ParallelGroupStudiesStrat20“经皮冠状动脉腔内成形术后再狭窄的防治”设计中分层层次示意图主层性别年龄病情次层数（含2个次层）（含3个次层）（含3个次层）总计次层男女40-4546-6061-7040-4546-6061-70轻中重轻中重轻中重轻中重轻中重轻中重次层总数233=1833

33

20“经皮冠状动脉腔内成形术后再狭窄的防治”设计中分层层次示213.2×2Factorialdesign析因设计InformedConsentYes,randomizeNoEligiblePatients/subjectsDrugADrugBDrugNone(无）DrugA&B213.2×2Factorialdesign析因设计222×2析因设计举例A:highProtein高蛋白B:highfibre高纤维无A,无B无A,有B有A,无B有A,有BBurkeV,etal.Hypertension.2001;38:821-826DietaryProteinandSolubleFiberReduceAmbulatoryBloodPressureinTreatedHypertensives222×2析因设计举例A:highProtein高蛋Recordassignmentonloganddataforms.目的：评价某种预防手段的效果CommunitytrialVariabilitybetweenpatientsislargecomparedtovariabilitywithinpatientsAdvantages:(comparisonwithparalleldesign)InformedConsentRandomizationFollow-upandadherencetoprotocolMatchedpairs配对设计Exampleof

AResearchQuestion整群随机法(clusterrandomization)Co-interventions接受多种治疗接受干预措施分析（per-treatmentanalysis)Theclinicalquestionshouldincorporatefourelements:DietaryProteinandSolubleFiberReduceAmbulatory评价疫苗的免疫学效果，选择近期内未发生该疾病流行ParallelGroupTrials平行设计SubjectexclusionsmaylimitabilitytogeneralizefindingstootherpatientsDetailedinformationcanbecollectedonbaselineandsubsequentcharacteristicsofparticipants出于医德方面考虑，对容易恶化（转坏）的疾病除非现行没有任何有效的病因甚至对症治疗措施，对对照组病人是不能给予安慰剂。23Two-PeriodCrossoverTrial

2期交叉设计DrugBDrugAWASHOUTPhase1PeriodEligiblePatients/subjectsDrugADrugBInformedconsent合格对象知情同意DrugBDrugAPhase2洗脱期Recordassignmentonlogandd24Situationswherecrossoverdesignismostapplicable:适于交叉设计的情况1. Rapidresponseandresponseistransitory(反应快,持续短)Variabilitybetweenpatientsislargecomparedtovariabilitywithinpatients

个体间差异大于个体内批间差异3. Steadystatephysiologicalcondition;diseaseorconditioncannotbecured.病情稳定/不能治愈4. Noresidualorcarry-overeffectsoftreatmentexpected停药后与残余效应24Situationswherecrossoverd25CrossoverTrial交叉设计优缺点Advantages:

(comparisonwithparalleldesign)Withinpatientcomparisonmoredirectandprecise(同一个体内比较)Gaininstatisticalpower(增加统计效率)Fewerpatientsneeded(较少样本量)Fewerethicalproblems(较少医德问题)25CrossoverTrial交叉设计优缺点Advan26交叉设计优缺点Disadvantages:Canonlystudyshort-termeffects(只始于短期效应研究)Requirechronic“stable”disease(需要慢性稳定的疾病)Order(period)effectsanuisance(阶段效应干扰)Carry-overeffectsandpatientdrop-outsruincrossoverdesign(携带效应与样本流失)26交叉设计优缺点Disadvantages:27实施步骤27实施步骤28实施步骤DefineaClinicalresearchQuestionDevelopaResearchProtocolSamplesizeplanningParticipantrecruitment&InformedconsentMeasurebaselinecharacteristicsanddescribesampleRandomization/Binding/concealment/controlledApplyinterventionFollow-upandadherencetoprotocolMeasuringoutcome28实施步骤DefineaClinicalresear291.DefineaClinicalresearchQuestion

Theclinicalquestionshouldincorporatefourelements: Patient Intervention Comparison Outcomes291.DefineaClinicalresearc30Exampleof

AResearchQuestionIsdiabetespreventable?30Exampleof

AResearchQuest31ExampleofaBetterResearchQuestionDoestreatmentwithmetformin(二甲双胍)

causeadecreaseinthenumberofnewcasesofdiabetesamongpeoplewithimpairedfastingglucose,comparedtoplacebo?Knowleretal.,NEJM2002;346:393-403.31ExampleofaBetterResearch32ClearandSpecificStatementsWhichmedicineismoreeffectiveinreducingmother-to-childtransmissionofHIV—Medicine“A”orMedicine“B”?Medicine“B”Medicine“A”32ClearandSpecificStatement332.Research

ProtocolProtocolWhoWhatWhenWhereWhyHow332.Research

ProtocolPro343.Samplesizeplanning样本量估计KeyquestionsdefiningthesizeWhat’stheprimaryoutcomemeasure?(结果指标)Whatsignificancelevelisdifferencecriterion?(显著性水准)Withwhatdegreeofcertainty(Power)?把握度Howsmallatreatmentdifferenceneedsdetecting?需要得到的最小差异大小Eventratesorthevariance发病率或方差.343.Samplesizeplanning样本量估35

样本量计算N：为计算所得一个组的样本大小对照组发生率α水平相应的标准正态差试验组发生率为1-β水平相应的标准正态差（p1+p2）/235样本量计算N：为计算所得一个组的样本大小对照组发生率36

连续变量样本量公式适用于N≥30时

估计的标准差两组连续变量均值之差α水平相应的标准正态差为1-β水平相应的标准正态差36连续变量样本量公式适用于N≥30时估计的标准差两组连Entrycriteriashouldoptimize(纳入标准必须适宜)ParallelGroupTrials平行设计测量易为受试者所接受。Subject“blinded”togroupassignment受试者“盲”N：为计算所得一个组的样本大小匹配和随机分组在控制混杂偏倚的作用上有何异同？在RCT中，可否采用匹配替代随机分组？2×2Factorialdesign析因设计减少暴露测量的随机误差与偏倚Medical 54/73(74%)P=0.目的：评价药物/治疗手段的效果某些试验对象，由于依赖医药而表现的一种正向心理效应。影响治疗后疾病转归的因素Situationswherecrossoverdesignismostapplicable:适于交叉设计的情况DoesnotcontrolforinformationbiasDefineaClinicalresearchQuestionTreatmentgroup:潜在未知因素（potentialunknownfactors)影响RandomizationtendstobalanceprognosticfactorsacrossstudygroupsComprehension理解6较长试验期限导致“延误”问题374.选择实验现场考虑因素人口相对稳定，流动性小，有足够数量预期结局事件(如疾病)在该地区有较高而稳定的发生率评价疫苗的免疫学效果，选择近期内未发生该疾病流行的地区较好的医疗卫生条件，诊断水平较好，卫生防疫保健机构比较健全等领导重视，群众愿意接受Entrycriteriashouldoptimize385.选择研究对象对干预措施有效研究对象的代表性好预期结局事件发生率较高容易随访的人群干预措施对其有益或至少无害依从性好、乐于接受并坚持试验385.选择研究对象对干预措施有效39StudyParticipantRecruitment

对象招募IdentifyeligibleparticipantsExplainstudyProvideinformedconsentReassesseligibilityAssigntoonegroup确定合格参与者解释该研究提供知情同意再评估参与资格安排接受干预39StudyParticipantRecruitmen40Participants参与者的选取Inclusioncriteria(纳入标准)Definemaincharacteristicsoftargetpopulationthatarerelevanttoresearchquestion

(定义与研究相关的目标人群的主要特征)Demographiccharacteristics(人口学特征)E.g.,adults,aged20-69Clinicalcharacteristics(临床特征)E.g.,ingoodhealthGeographiccharacteristics(地区特征)E.g.,livinginGuangzhouTemporalcharacteristics(时间特征)E.g.,inceptionperiodJan1,2003toDec31,200340Participants参与者的选取Inclusion41Participants参与者的选取Otherentrycriteria(其它准入条件)Entrycriteriashouldoptimize(纳入标准必须适宜)Rateofprimaryoutcome(主要结果的发生率)Expectedeffectivenessofactivetreatment(期望的效果)Generalizabilityoffindings(结果外推)Easeofrecruitment(容易招募)Likelihoodofcompliancewithtreatment,follow-up(依从性好，容易追踪)41Participants参与者的选取Otherent42ReductionintheIncidenceofType2DiabeteswithLifestyleInterventionorMetforminInclusioncriteriaEligibilitycriteriaincludedanageofatleast25years,abody-massindex(theweightinkilogramsdividedbythesquareoftheheightinmeters)of24orhigher(22orhigherinAsians),andaplasmaglucoseconcentrationof95to125mgperdeciliter(5.3to6.9mmolperliter)inthefastingstate(lessthan/equal)125mgperdeciliterintheAmericanIndianclinics)and140to199mgperdeciliter(7.8to11.0mmolperliter)twohoursaftera75-goralglucoseload.

NEJM2002346(6):393-40342ReductionintheIncidenceo43Participants参与者的选取Exclusioncriteria(排除标准)Subsetsofpeoplemeetinginclusioncriteria(potentiallysuitableforresearchquestion)exceptforcharacteristicsthatmightinterferewithqualityofdataetc.

(排除对研究有干扰或不适于参加者)Highlikelihoodofbeinglosttofollow-up(容易流失)E.g.,transientsInabilitytoprovidegooddata(不能提供好资料)E.g.,languagebarrierorcognitiveincapacitationHighriskforsideeffects(对副作用敏感)E.g.,pregnant,lactatingUnethicaltowithholdstudytreatment(伦理上不宜)E.g.,severedepression43Participants参与者的选取Exclusion44ExclusionCriteria-exampleEligiblepersonswereexcludediftheyweretakingmedicinesknowntoalterglucosetoleranceoriftheyhadillnessesthatcouldseriouslyreducetheirlifeexpectancyortheirabilitytoparticipateinthetrial.44ExclusionCriteria-exampleEl45InformedConsentTomakeinformeddecisions,patientsneedtohearandunderstandspecificinformationabouttheresearch.45InformedConsentTomakeinfo462.InformedConsent：知情同意保护参与者

APartofHumanSubjectProtectionObjectivesofInformedConsent目的ToEnsure:Voluntariness自愿Comprehension理解Information知情ToDemonstrateThat:Personfreelygaveconsenttoparticipate未压逼下同意Consentgivenbyacompetentperson有决定权者同意Personhasbeengivenallinformation充分知情Personknowsthisisresearch–nottreatment知道是研究不是治疗462.InformedConsent：知情同意保护参Inclusioncriteria(纳入标准)(100-300people)ExplainstudyTossacoin(抛硬币):A=head,B=tails(正反)Hypertension.2001;38:821-8262干预及对照必须以不损害受试者身心健康及利益为前提。研究对象：正常人群或亚临床增加假阴性率，但不增加假阳性率与平行设计RCT相比，交叉设计的RCT有何优缺点？精神心理状态，遗传因素，等增加假阴性率，但不增加假阳性率InsufficientevidencethatsurgeryissuperiorToDemonstrateThat:Randomization随机安慰剂对照(placebocontrol)无对照组：自身对照或历史对照Definemaincharacteristicsoftargetpopulationthatarerelevanttoresearchquestionα水平相应的标准正态差Obtainassignment.增加假阴性率，但不增加假阳性率Medical 53/72(74%)P=0.47InformedConsentPurposeMedicinetobestudiedProceduresandscheduleRisksPotentialbenefitsAlternativestoparticipationConfidentialityInclusioncriteria(纳入标准)47Inf486.BaselinedatacollectionNeedenoughinformationtotracksubjects联络信息Contactpersons;AlbertaHealthRegistry(totrackdeaths,movesfromprovince,etc.)Descriptionofparticipants(社会人口学特征)Aidinassessinggeneralizability(e.g.,gender,age,diseaseseverity,etc.)Riskfactorsforoutcomeortodefinesubgroups危险因素E.g.,smokingstatus,smokingstatusofspouseMeasureof“outcome”variable结局变量指标E.g.,ifpainis“outcome”,needbaselinepain486.BaselinedatacollectionN496.Baselinedatacollection基线资料的用途描述研究对象特征，用于结果外推性的判断判断处理组间的可比性在组间可比性差时，用于控制混杂因素用于亚组分析或交互作用分析496.Baselinedatacollection基507.Randomization

NoteUsually,samplingisnotrandomGroupAssignmentisrandom507.RandomizationNote51RandomizationInvestigationalGroupControlGroup51RandomizationInvestigational52

简单随机化法(simplerandomization)

区组随机法（blockedrandomization)

分层随机法(stratifiedrandomization)

整群随机法(clusterrandomization)

随机化分组方法52随机化分组方法53Theaimsofrandomization目的Togetaunbiasedcomparisonoftreatments得到无偏倚的比较Toavoidanysystematicdifferenceintreatmentgroups避免组间的系统误差Twokeyprinciples:关键原则Eachpatienthasanequalchanceofeachtreatmentoption分组机会同等Neitherpatientnorinvestigatorcanpredictinadvancewhichtreatmentthey’llget受试者与研究者均不能预计将受到哪种干预53Theaimsofrandomization目的54AdvantagesofRandomization

随机分组的好处BradfordHill:1. Eliminatesbiasfromtreatmentassignment(排除人为分组所致的偏倚)2. Balancesknownandunknowndifferencesbetweengroupsonaverage(平衡组间已知及未知的差异)3. Morecrediblestudy更加可信RAFisher:Assuresvalidityofstatisticaltests确保统计的有效性54AdvantagesofRandomization

55SimpleRandomization

简单随机ThenumberandorderofpatientsreceivingtreatmentsAandBisdeterminedbychance.Example:EqualallocationTossacoin(抛硬币):A=head,B=tails(正反)Randomnumbertable:(随机数字，奇数、偶数)

A=odd,B=even (Pocock,page74)Uniformrandomnumbergenerator:(随机数字大于或小于0.5) Aif<0.5 Bif>0.555SimpleRandomization简单随机The56TimingofRandomization

UsualSequenceofEvents

什么时候随机分组1. Verifyeligibility,informedconsent,andcompletenessofbaselinedata.2. Completepatientaccessionlog.3. Obtainassignment.4. Recordassignmentonloganddataforms.5. Initiatetreatmentassoonaspossibleafterrandomization.56TimingofRandomization

Usua无随机对照组：试验对象进入对照组不是随机分配的Personfreelygaveconsenttoparticipate未压逼下同意Surgical 58/94(62%)Participants参与者的选取Co-interventions接受多种治疗用于亚组分析或交互作用分析Informationbias(e.Generalizabilityoffindings(结果外推)Voluntariness自愿某些试验对象，由于依赖医药而表现的一种正向心理效应。Factorialdesign析因设计接受干预措施分析（per-treatmentanalysis)Blinding盲法Usuallyhaveselectivecross-over(moreSsfromonegroupcrossover)（通常为选择性交叉）研究对象：正常人群或亚临床定义：在同一阶段试验中设立随机对照，在下一节段中，试验组与对照组交换，形成前后自身对照。如证实实验的防治措施确实有效时，应对对照对象给予同样有效的防治处理。P0=(16+3)/200PhaseII:,smokingstatus,smokingstatusofspouseUnplannedCrossovers非计划交叉目的：评价某种预防手段的效果57问题随机分组能消除哪些偏倚?无随机对照组：试验对象进入对照组不是随机分配的57问题随机588.BlindingRandomizationControlsforconfoundingbiasatbaselineDoesnotcontrolforconfoundingduringfollow-upE.g.,differentialattentiontosubjectsintreatmentarm(atypeofco-intervention)DoesnotcontrolforinformationbiasBlindingControlsfor TamperingwithrandomassignmentInformationbias(e.g.,observerbias,expectationbias)588.BlindingRandomization59盲法（blindingormasking)

目的：避免主观因素所导致的偏倚。

如：来自实验对象霍桑效应和安慰剂效应。研究者本人多数希望得到阳性结果（实验组和对照具有差异性）而在设计／资料收集／或分析阶段采取的有利于出现阳性结果的主观行为。分类：根据盲法的程度分为单盲、双盲和三盲59盲法（blindingormasking)

目60Blinding盲法Subject“blinded”togroupassignment受试者“盲”Care-giver(administeringtreatment)blindedtosubject’sgroupassignment研究实施者“盲”

Controlsco-interventions,bettercareoftreatmentgroup,etc.Investigator(assessingoutcome)blindedtosubject’sgroupassignment研究者“盲”

Controlsbiasedassessmentofoutcome控制结果测量偏倚EspeciallyimportantwhenoutcomehassomemeasureofsubjectivityE.g.,deathdifficulttomisclassifyevenbythemostbiasedassessor60Blinding盲法Subject“blinded”61盲法的应用

单盲（singleblind）研究对象不知分组情况双盲（doubleblind）研究对象、研究者不知分组情况三盲（tripleblind）研究对、研究者、负责资料收集者不知分组情况61盲法的应用单盲（singleblind）62盲法设盲对象受试者观察者结局评估或数据分析者不盲单盲双盲三盲×√√√××√√×××√62设盲对象受试者观察者结局评估或不盲×××639.Allocationconcealment分组隐匿将分组的每一个序号单独放入一个不透明的信封里，决定对象分组时才打开一旦打开信封，如果研究对象不同意该分组即算退出或流失，该序号不能再分派给其它人。639.Allocationconcealment分组6410.设立对照原因不能预知的结局霍桑效应（Hawthorneeffect）安慰剂效应（placeboeffect）潜在的未知因素的影响向均数回归方式安慰剂对照自身对照交叉对照

6410.设立对照原因不能预知的结局方式安慰剂对照65设立对照

1.不能预知的结局(unpredicableoutcome)混杂因素的影响。如：性别，年龄，种族等；疾病的轻重；免疫状态；精神心理状态，遗传因素，等2.向均数回归(regressiontothemean)即一些极端的特征值，即使无任何干预，也可有趋向于均数的改变现象，向均数靠拢。（极大值缩小，极小值增大）。如血压特别高的5%的人，即使无治疗，过一段时间再次检测，也可能会降低一点。65设立对照

1.不能预知的结局(unpredicabl66设立对照

3.霍桑效应(Hawthorneeffect)人们因为成了研究中特别感兴趣和受注意的目标而改变了其行为的一种倾向，与其接受的干预措施的特异性作用无关。因迷信或厌恶或不信任某个医疗单位或医生而产生的心理/生理效应，对干预产生正面或负面效应。4.安慰剂效应(placeboeffect)某些试验对象，由于依赖医药而表现的一种正向心理效应。因此，当以主观感觉的改善情况作为评价指标时，其效应可能包括安慰剂效应在内。5.潜在未知因素（potentialunknownfactors)影响66设立对照

3.霍桑效应(Hawthorneeffe67设立对照的类型安慰剂对照(placebocontrol)

安慰剂是不具有真正预防、治疗或治病效应的制剂。通常用乳糖，淀粉，生理盐水等成分制成。不加任何有效成分，但外形，颜色，大小，味道等与试验药物或制剂极为接近。通常在评价药物预防效果，或在研究的疾病无有效的防治药物，或使用安慰剂对病情无重大影响时才使用。通常用于盲法试验。阳性对照：已知效果防治方法对照出于医德方面考虑，对容易恶化（转坏）的疾病除非现行没有任何有效的病因甚至对症治疗措施，对对照组病人是不能给予安慰剂。应将试验疗法与现行标准或最好疗法作比较。可用于盲法试验。67设立对照的类型安慰剂对照(placebocontrol68设立对照的方式1.平行对照2.自身前后对照(selfcontrol):

自身试验前后对比。受试者在不同的试验阶段，分别接受不同的干预措施，最后比较各种干预措施的效果。3.随机同期对照+自身对照——交叉设计:

定义：在同一阶段试验中设立随机对照，在下一节段中，试验组与对照组交换，形成前后自身对照。优缺点：见交叉设计68设立对照的方式1.平行对照6911.Follow-upandAdherenceIdeallyAllsubjectsfollowadheretotreatmentregimens;donotseekadditionaltreatment;donotdropout,die,moveorhavetobewithdrawnfromstudy;attendfollow-upsessionsandprovideoutcomedata

所有受试者跟随干预方案、不寻求额外治疗、不丢失、不退出、死亡、移民；参加追踪观察，提供结果资料。6911.Follow-upandAdherenceIProvideinformedconsentSurgical 43/79(54%)DefineaClinicalresearchQuestion(Morethanonethousand)Situationswherecrossoverdesignismostapplicable:适于交叉设计的情况Follow-upandadherencetoprotocolAdvantagesofRandomization

随机分组的好处N：为计算所得一个组的样本大小因此，当以主观感觉的改善情况作为评价指标时，其效应可能包括安慰剂效应在内。控制由于研究者和参与者所致的部分信息偏倚、有利于随机分组的实施Co-interventions接受多种治疗无随机对照组：试验对象进入对照组不是随机分配的Noresidualorcarry-overeffectsoftreatmentexpected停药后与残余效应Usually,samplingisnotrandom6较长试验期限导致“延误”问题如证实实验的防治措施确实有效时，应对对照对象给予同样有效的防治处理。为何说RCT所得的证据效力强于前瞻性队列研究？双盲（doubleblind）DoselevelscanbepredeterminedbytheinvestigatorCrossoverTrial交叉设计优缺点70UnplannedCrossovers非计划交叉WhensubjectschoosethealternativetreatmentSsinexperimentalgroupstartusing“control”treatmentorviceversa试验组用对照干预或相反。Usuallyhaveselectivecross-over(moreSsfromonegroupcrossover)（通常为选择性交叉）Alargeproportionofcrossoversmayinvalidatestudy（大比例交叉会影响结果）Provideinformedconsent70Unpl71OtherPitfalls其它缺陷Drop-outs–differentialdrop-outrate退出Lost-to-followup失访Non-compliance–differentialnon-compliancerate不依从E.g.,ifactivedrughasunpleasantsideeffects,subjectsmayskipdosesCo-interventions接受多种治疗E.g.,placebogroupmightseekoutothertreatments71OtherPitfalls其它缺陷Drop-outs72MeasuringOutcome结果测量

选择评价指标的原则：1.定性+定量2.尽量用客观指标3.指标对干预的敏感性4.指标的可信性，可靠性，及可行性5.测量易为受试者所接受。72MeasuringOutcome结果测量

选择评价73MeasuringOutcome结果测量评价指标健康效果成本效益健康效用：生存质量73MeasuringOutcome结果测量评价指标74资料的分析

统计描述统计推断临床和公共卫生意义分析74资料的分析统计描述75资料分析策略

1.只分析合格完成者

(validcompleters)或称为遵循研究方案（Per-protocol）分析:分析时剔除所有不合格者及退出者。优点：提高检验效率缺点：因剔除导致随机化分组效率下降，导致偏倚，增加假阳性率。2.按意向性(intention-to-treat,ITT)分析优点：减少偏倚缺点：降低实验检验效率。增加假阴性率，但不增加假阳性率3.接受干预措施分析（per-treatmentanalysis)

按实际接受的干预进行分组分析75资料分析策略

1.只分析合格完成者(validco76IntentiontoTreat意向治疗分析CurrentpracticeinanalyzingRCT’s（现行方法）Analyzeresultsasifallsubjectsstayedinstudy,complied,etc.RetainsoriginalgroupassignmentandignoresdeviationsinactualtreatmentobtainedRetainsrandomization(andthereforecontrolofconfounding)Whenresultsarenegative,doesnottelluswhethertreatmenttrulyisineffectiveorjustnotusedWhenparticipantsdropoutorcross-over,intentiontotreatunderestimatestheeffectsoftreatment76IntentiontoTreat意向治疗分析Cur77ExplanatoryAnalysisIstheexperimentaltreatmentbetterthanthealternative?AnalyzedifferencesbetweenthoseactuallyreceivingexperimentalandalternativetreatmentButunlessmostpatientsreceivethetreatmentrandomizedto,younolongerhaverandomgroupassignment–selectivegroups,confoundingCanmisscomplicationsbecausethosewhodiscontinuetherapybecauseofcomplicationsarenotincludedinanalysis77ExplanatoryAnalysisIsthee78评价实验效果的主要指标试验组对照组有某结局事件人数ab无某结局事件人数cd总人数n1=a+cn0=b+d结局事件发生率p1=a/n1P0=a/n0效应值RR=p1/p0AR=RD=p1-p0RRR=(p1-p0)/p0NNT=1/AR78评价实验效果的主要指标试验组对照组有某结局事件人数ab无79结局事件发生率指标79结局事件发生率指标80效应值指标80效应值指标81分析举例治疗组对照组组随机分组人数201200换组或失访人数31150151602520?50316?1结局事件人数ITT分析P1=(50+1)/201=25.4%P0=(16+3)/200=9.5%接受干预分析P1=(50+3)/(201-31-20+15)=32.1%P1=(16+1)/(200-25-15+20)=9.4%81分析举例治疗组对照组组随机分组人数201200换组或失访82分析举例治疗组对照组组随机分组人数201200换组或失访人数31150151602520失访50316失访1结局事件人数ITT分析

发生率效果指数

ARRNNTP1=(50+1)/201=25.4%P0=(16+3)/200=9.5%=p1/p0=25.4/9.5=2.67=p1-p0=25.4-9.5=24.45(%)=1/ARR=1/0.2445=4.1人82分析举例治疗组对照组组随机分组人数201200换组或失访83Example:SurgicalvsMedicaltherapyinbilateralcarotidstenosis

外科与内科治疗双侧颈动脉狭窄Outcomeincompliers

(合格完成者的结果)Therapy Outcome StrokeordeathSurgical 43/79(54%)Medical 53/72(74%)P=0.02(afurther16patients(15/16dueforsurgery)hadastrokeordiedafterrandomizationbutbeforetherapystarted)83Example:SurgicalvsMedical84Example:SurgicalvsMedicaltherapy2)AnalysisbyITTTherapy StrokeordeathSurgical 58/94(62%)Medical 54/73(74%)P=0.09Insufficientevidencethatsurgeryissuperior84Example:SurgicalvsMedical85Survivalcurves85Survivalcurves86一、伦理道德问题1研究必须具有科学依据2干预及对照必须以不损害受试者身心健康及利益为前提。只有在不存在有效防治措施时，或者不采取措施不产生“延误”问题时，采矿以考虑安慰剂或空白对照。如证实实验的防治措施确实有效时，应对对照对象给予同样有效的防治处理。3应让受试者和/或其家属了解研究的目的，方法，需要配合的事项，可能的获益及风险，并获得书面知情同意书。流行病学实验研究中应注意的问题

86一、伦理道德问题流行病学实验研究中应注意的问题

87一、伦理道德问题4不能对受试者隐瞒他们有同样的几率接受对照处理

5受试者必须有无条件随时退出实验的权利6较长试验期限导致“延误”问题7因研究而出现的损害的赔偿问题8私人隐私资料的保密问题流行病学实验研究中应注意的问题

87一、伦理道德问题流行病学实验研究中应注意的问题

88流行病学实验研究中应注意的问题

二、预实验(pilotstudy)

在正式实验前，作一次少量人群的实验，以检验实验设计的科学性和可行性，以免设计不周导致人力，物力，和时间的浪费。预实验的必须象正式实验一样进行才有意义。88流行病学实验研究中应注意的问题

二、预实验(pil89优缺点（与前瞻性队列研究相比）优点缺点干预减少暴露测量的随机误差与偏倚费用、人力、时间、接受性、伦理随机分组是最完美的混杂偏倚控制方法，减少选择偏倚难以实施盲法控制由于研究者和参与者所致的部分信息偏倚、有利于随机分组的实施难以实施89优缺点（与前瞻性队列研究相比）优点缺点干预减少暴露测量,ifactivedrughasunpleasantsideeffects,subjectsmayskipdoses(100-300people)Temporalcharacteristics(时间特征)What’stheprimaryoutcomemeasure?(结果指标)Withinpatientcomparisonmoredirectandprecise(同一个体内比较)Recordassignmentonloganddataforms.影响治疗后疾病转归的因素ClassificationofExperimentalStudies为何说RCT所得的证据效力强于前瞻性队列研究？Eligibilitycriteriaincludedanageofatleast25years,abody-massindex(theweightinkilogramsdividedbythesquareoftheheightinmeters)of24orhigher(22orhigherinAsians),andaplasmaglucoseconcentrationof95to125mgperdeciliter(5.Assumptionsofstatisticalteststendtobemet.影响治疗后疾病转归的因素Inclusioncriteria(纳入标准)33举例：乙肝疫苗效果的评价Voluntariness自愿,inceptionperiodJan1,2003toDec31,2003Informationbias(e.UnplannedCrossovers非计划交叉90AdvantagesofrandomizationcontrolledClinicalTrialsRandomizationtendstobalanceprognosticfactorsacrossstudygroupsDetailedinformationcanbecollectedonbaselineandsubsequentcharacteristicsofparticipantsDoselevels