大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病的不良反应及血药浓度监测

大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病的不良反应及血药浓度监测

儿童急性淋巴结出血（所有）是儿童肿瘤中的一种常见疾病。1材料和方法1.1选取hd-mtx化疗患者儿科血液病房2014年5月~2016年12月住院经骨髓检查确诊ALL患儿并行HD-MTX化疗82例,其中男29例(35.4%),女53例(64.6%),年龄2~12岁,平均(5.78±1.3)岁。根据儿童ALL诊断标准和分型1.2给药方案HD-MTX前1d先行碱化、半量水化(1500~2000mL/m1.3mtx血药浓度测定分别于HD-MTX静脉滴注开始后42、66h时采患儿静脉血3mL,采用酶增强免疫法(EMIT)测定MTX的血药浓度,若42h时MTX血药浓度小于本院机器最低监测范围,可不予测定66hMTX血药浓度;用HD-MTX之前及之后42、66h分别检查血常规、尿常规、肝肾功能、心肌酶谱及进行其它常见不良反应的指标,比较不同MTX血药浓度患儿CF解救次数、解救剂量及不良反应发生率1.4统计学处理采用SPSS18.0统计软件进行数据分析,计量资料用t检验,计数资料采用卡方检验或确切概率法,以P<0.05为差异有统计学意义。2结果2.1观察指标及结果MTX的不良反应主要为骨髓抑制、心功能损害、肝肾功能损害、黏膜损害等,在本次研究过程中,经血浆MTX浓度监测并及时调整CF解救剂量,多数患儿治疗顺利,无严重及致死性不良反应发生,见表1。2.1.1骨髓抑制表现为外周血白细胞(WBC)和中性粒细胞下降(WBC<4.0×102.1.2mtx血药浓度与心率的关系表现为肌酸激酶同工酶(CK-MB)升高2倍或脑钠肽(BNP)、肌钙蛋白(CTnT)升高2倍,或(和)有心电图异常、持续明显心率增快等表现;用药后42hMTX血药浓度>1.0μmol/L的20例患儿发生心脏损害,心电图异常者3例,心率明显增快者5例;MTX≤1.0μmol/L的5例患儿发生心脏损害,不同MTX血药浓度患儿心脏损害发生率差异有统计学意义(P<0.05)。用药后66hMTX>0.3μmol/L有18例患儿发生心脏损害,心电图异常2例,心率明显增快5例;MTX≤0.3μmol/L的7例患儿发生心脏损害,心电图异常1例,不同MTX血药浓度患儿心脏损害发生率差异有统计学意义(P<0.05)。2.1.3mtx血药浓度患儿各疾病反应情况表现为转氨酶(ALT)升高(ALT升高2倍以上),用药后42hMTX血药浓度>1.0μmol/L的患儿有27例次发生肝功能损害,其中3例有胆红素升高,1例有黄疸表现;MTX≤1.0μmol/L的患儿有21例次发生肝功能损害,有2例次有胆红素升高,不同MTX血药浓度患儿肝功能损害发生率差异无统计学意义(P>0.05)。用药后66hMTX>0.3μmol/L的患儿有23例次发生肝功能损害,其中4例有胆红素升高,1例有黄疸表现;MTX≤0.3μmol/L的患儿有25例次发生肝功能损害,1例有胆红素升高,不同MTX血药浓度患儿肝功能损害发生率差异无统计学意义(P>0.05)。2.1.4mtx血药浓度患者肾功能损害发生率比较表现为肌酐、尿素、尿酸3项指标中有两项同时高于正常范围,用药后42、66h,不同MTX血药浓度患者肾功能损害发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。2.1.5mtx血药浓度患者黏膜损害发生率的比较表现为口腔溃疡、鹅口疮、肛周黏膜损害,用药后42、66h,不同MTX血药浓度患者黏膜损害发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。2.1.6mtx血药浓度患者肠道反应的比较表现为恶心、呕吐、纳差、呕吐、腹泻等,用药后42、66h,不同MTX血药浓度患者胃肠道反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。2.1.7mtx1.0.3mol/l患儿感染情况用药后42h血药浓度MTX>1.0μmol/L患儿有4例次发生感染,有2例呼吸道感染,2例尿路感染;MTX≤1.0μmol/L患儿有5例次发生感染,均为呼吸道感染;用药后66hMTX>0.3μmol/L患儿有5例次发生感染,其中有3例呼吸道感染,2例尿路感染;MTX≤0.3μmol/L患儿有4例次发生感染,均为呼吸道感染。2.2血浆mtx浓度对患儿不良反应发生率的影响在本次研究中,反映MTX在患儿体内排泄情况的指标分别是用药后42h和66h所对应的MTX血药浓度。42h血浆MTX浓度≤1.0μmol/L的患儿,解救次数、解救剂量及不良反应发生率均较42h血浆MTX浓度>0.3μmol/L的患儿低,差异具有统计学意义(P<0.01);用药后66h血浆MTX浓度≤0.3μmol/L的患儿,解救次数、解救剂量及不良反应发生率均较66h血浆MTX浓度>3.0μmol/L的患儿低,差异具有统计学意义(P<0.01)。同一时间监测的血药浓度较高的患儿,临床上发生不良反应的情况也多,反之不良反应则较少。但是经血浆MTX的浓度监测,及时调整CF解救剂量及结合其他对症治疗,多数患儿不良反应可减轻,无严重及致死性不良反应发生(表2、表3)。3血药浓度与不良反应的关系MTX是预防髓外白血病的特异性较强的药物,能抑制叶酸代谢途径,使二氢叶酸胸腺核苷酸合成酶(TYMS)和亚甲基四氢叶酸还原酶(MTH-FR)活性降低,从而使二氢叶酸还原受阻,造成胸腺嘧啶和嘌呤合成障碍,DNA合成缺陷,对肿瘤细胞产生明显的抑制作用HD-MTX除了能够抑制白血病细胞的生长和增殖以外,对所有快速分裂的正常细胞也会产生毒性作用从而引起各种不良反应本研究82例使用HD-MTX治疗的ALL患儿,发生不良反应的居多,但大多数可耐受,无治疗相关性死亡事件发生,常见的不良反应有骨髓抑制、心肌损害、肝功能损害、肾功能损害、皮肤黏膜损害、胃肠道反应等,心、肝、尤其是肾的损害往往呈一过性,经对症处理后能较快较好的恢复,而骨髓抑制及黏膜损害持续时间比较长;部分患儿用药后血药浓度超过中毒水平,并且出现严重的毒性反应,经过加大CF解救剂量和解救次数安全度过危险期,不良反应的发生可能与个体代谢差异有关,同时,治疗过程常规应用保肝、护心、黏膜保护等治疗及适量碱化、水化,这在一定程度上阻止了不良反应的发生。因此,MTX血药浓度监测是重要的也是必要的临床指标,根据动态监