芳香胺类药物分析-芳伯胺类药物的的分析（药物分析课件）

芳香胺类药物的分析

本章主要内容

第一节芳胺类药物的的分析第二节苯乙胺类药物的分析第三节苯丙胺药物的分析基本要求练习与思考基本要求

一、掌握芳胺类、苯乙胺类药物的鉴别和含量测定的基本原理与方法。二、熟悉苯丙胺类药物鉴别和含量测定的基本原理与方法。第一节芳胺类药物的分析芳胺类药物分为两类芳伯氨基未被取代芳伯氨基被酰化一、对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构与主要化学性质（一）基本结构与典型药物对氨基苯甲酸酯母体苯佐卡因盐酸普鲁卡因第一节芳胺类药物的分析盐酸丁卡因盐酸普鲁卡因胺第一节芳胺类药物的分析1.芳伯氨基特性：重氮化－偶合反应；芳醛缩合成Schiff碱；易

氧化变色等。盐酸丁卡因无此特性。（二）主要理化性质水解特性：分子结构中的酯键或酰胺键易水解，除盐酸丁卡因外水产物为对丁基苯甲酸外，上述均为对氨基苯

甲酸。弱碱性：除苯佐卡因外，其余均含有叔胺氮的侧链，故具有弱碱性。4.其它特性：因结构中有芳伯氨基或同时具有脂烃胺侧链，游离碱多为碱型油状液体或低熔点固体，难溶于水，可溶于

有机溶剂。其盐酸盐则易溶于水。

第一节芳胺类药物的分析五、含量测定Ch.P中的苯佐卡因、盐酸普鲁卡因和盐酸普鲁卡因胺及其制剂可直接采用本法；醋氨苯砜及注射液水解后用本法。Ar-NH2;Ar-NHCOR;Ar-NO2均可采用此法。即：具游离芳伯氨基的药物可用本法直接测定。具潜在芳伯氨基的药物，也可用本法测定。（一）亚硝酸钠滴定法

第一节芳胺类药物的分析还原1.原理：Ar-NHCOR+H2OAr-NH2+RCOOHH+Ar-NH2+NaNO2+2HClAr-N2+Cl-+NaCl+2H2O五、含量测定（一）亚硝酸钠滴定法

测定主要条件：(1)加KBr增加反应速度重氮化的反应历程为：NaNO2+HClHNO2+NaClHNO2+HClNOCl+H2OKHCl（一）亚硝酸钠滴定法

五、含量测定重氮化的反应历程为：控速步骤KBr+HClHBr+KClHNO2+HBrNOBr+H2OKHBr∵KHBr比KHCl大300倍∴生成NOBr量大得多∴加快反应速度重氮化的反应历程为：

(2)加过量HCl加速反应：①重氮化速度加快；②重氮盐在酸性介质中稳定；③防止生成氨基偶氮化合物。

Ar-N2+Cl-+H2N-ArAr-N=N-NH-Ar+HCl

一般摩尔比为Ar-NH2:HCl=1:2.5~6。（一）亚硝酸钠滴定法

五、含量测定(3)室温条件下滴定:

温度高反应速度快；每升高10℃加快2.5倍但太高,可使Ar-N2+Cl-+H2OAr-OH+N2+HCl(4)滴定管尖端插入液面下滴定（一）亚硝酸钠滴定法

五、含量测定五、含量测定

3.指示终点的方法：

(1)永停滴定法

电极应为铂-铂电极系统终点前：无HNO2

无电流电流计指针指向零点

终点时：有

HNO2有电流电流计指针偏离零永停在某一位置）

(2)外指示剂法用KI-淀粉做指示剂指示终点的原理：

2NaO2+2KI+4HCl2NO+I2+2KCl+2NaCl+2H2O滴定到达终点时，稍过量的亚硝酸钠在酸性溶液中氧化碘化钾，析出的碘遇淀粉即显蓝色。（3）内指示剂法

中性红不可逆指示剂(二）非水溶液滴定法

基于盐酸丁卡因、盐酸利多卡因和盐酸布比卡因侧链叔胺氮具有弱碱性，因此采用非水溶液滴定法测含量。在滴定盐酸丁卡因时，因其在冰醋酸中碱性弱，加醋酐可增加其碱性。因醋酐合乙酰氧离子比醋酸和质子的酸性强，可增加碱性。2(CH3CO)2O(CH3CO)3O++CH3COO-2［B]HCl+Hg(Ac)22[B]HAc+HgCl2[B]HAc+HClO4[B]HClO4+HAc五、含量测定盐酸利多卡因非水溶液滴定法反应过程如下：

1.对乙酰基酚原料的含量测定在0.4%NaOH介质中；257nmD%＝［E1%1cm]样／［E1%1cm]标×100％；E1%1cm＝715

含量应为98.0%～102.0%

2.对乙酰基酚片溶出度测定（测定条件同上）

1片＋稀HCl24ml+H2O1000ml精密量取5ml+0.4%NaOH10ml+H2O100mlλ257nm测定A。

W×1／1000×5／100×100＝C（g/100ml)W(g)=200×C;C=A/715∴溶出度＝W／标示量×100％＞80％为合格（三）分光光度法五、含量测定

此法主要用于盐酸普鲁卡因注射液的测定。因该注射液中常含有降解产物对氨基苯甲酸；可以苯甲酸为内标同时测定两者的含量，该法简单准确。

色谱条件：色谱柱为μBondapakC18300mm×4mm

流动相为甲醇－1％HAc(40:60);UV检测器250nm.

（四）HPLC法五、含量测定二、酰胺类药物的基本结构与主要化学性质第一节芳胺类药物的分析（一）基本结构与典型药物酰化NHCO对乙酰氨基酚（扑热息痛）醋氨苯砜（一）酰胺类药物的基本结构与典型药物盐酸布比卡因盐酸利多卡因（一）酰胺类药物的基本结构与典型药物（一）酰胺类药物的基本结构与典型药物盐酸罗哌卡因盐酸妥卡尼

1.水解后显芳伯氨基特性：分子结构中含有芳酰氨基，酸水解后显芳伯氨基的特性反应,可用重氮化—偶合反应鉴别或亚硝酸钠滴定法测定含量，可与芳醛发生缩合反应，易氧化变色。注意空间位阻的影响。

2.水解产物易酯化：对乙酰基酚和醋氨苯砜，酸水解生成醋酸，在硫酸中与乙醇反应，发出醋酸乙酯香味。

（二）主要化学性质二、酰胺类药物的基本结构与主要化学性质3.酚羟基特性：对乙酰基酚有游离酚羟基，可与FeCl3发生显色反应。4.弱碱性：利多卡因和布比卡因烃胺侧链有叔胺氮，显碱性，可与生物碱沉淀剂发生沉淀反应。

5.与金属离子发生沉淀反应：利多卡因和布比卡因酰氨基上氮与

Cu2+,Co2+生成有色配位化合物沉淀。二、酰胺类药物的基本结构与主要化学性质三、鉴别试验（一）重氮化-偶合反应

分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物，均可发生此反应。Ar-NH2HClNaNO2重氮盐OH--萘酚橙黄~猩红色第一节芳胺类药物的分析生成偶氮染料

直接反应：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸普鲁卡因胺、对氨基水杨酸钠等间接反应：对乙酰氨基酚、醋氨苯砜、贝诺酯

（一）重氮化-偶合反应

但盐酸利多卡因、盐酸布比卡因由于它们的空间位阻效应，很难发生重氮化-偶合反应。【应用实例】苯佐卡因和盐酸普鲁卡因[鉴别]（1）本品显芳香第一胺类的鉴别反应（附录Ⅲ）取供试品约50mg，加稀盐酸1m1，必要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性β-萘酚试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄到猩红色沉淀。（一）重氮化-偶合反应【应用实例】对乙酰氨基酚[鉴别]（2）取本品约0.1g，加稀盐酸5m1，置水浴中加热40分钟，放冷；取0.5m1，滴加亚硝酸钠试液5滴，摇匀，用水3ml稀释后，加碱性β-萘酚试液2m1，振摇，即显红色。（一）重氮化-偶合反应对氨基酚对乙酰氨基酚、¾¾®¾DHClH2O（一）重氮化-偶合反应

丁卡因虽无芳伯氨基，但分子中的芳香仲胺在酸性溶液中可与NaNO2反应生成N－亚硝基化合物的乳白色沉淀。特例：盐酸丁卡因（二）与三氯化铁反应对乙酰氨基酚+FeCl3蓝紫色化合物三、鉴别试验3+

1.与铜和钴离子反应：（芳酰氨的特征）

利多卡因与硫酸铜生成蓝紫色配位化合物，该有色物质溶入氯仿显黄色；

与氯化钴生成亮绿色细小钴盐沉淀。（三）与重金属离子反应三、鉴别试验具体反应如下：2.羟肟酸铁盐反应基于普鲁卡因胺分子中的芳酰胺结构。（三）与金属离子反应芳酰胺羟肟酸3.与汞离子反应盐酸利多卡因+H2NO3+Hg(NO3)2黄色对氨基苯甲酸酯＋H2NO3+Hg(NO3)2红色或橙黄色（三）与金属离子反应1.盐酸普鲁卡因的鉴别

(四)水解产物反应盐酸普鲁卡因+NaOH普鲁卡因

油状物

对氨基苯甲酸钠+二乙氨基乙醇（使湿润的红色石蕊试纸变兰色）对氨基苯甲酸钠+HCl对氨基苯甲酸（白色）（白色沉淀）具体的化学反应：2.苯佐卡因的鉴别

苯佐卡因+NaOH

乙醇乙醇+I2+NaOHCHI3（碘仿臭气，黄色沉淀）

(四)水解产物反应(五)制备衍生物测熔点1.三硝基苯酚衍生物的制备：盐酸利多卡因和盐酸布比卡因黄色沉淀黄色沉淀

2.硫氰酸盐衍生物的制备：盐酸丁卡因

(五)制备衍生物测熔点白色结晶强酸制弱酸(六)紫外特征吸收光谱法

1.在λmax处测定供试液的吸光度。例如：盐酸布比卡因在0.01mol/L盐酸中于λmax=263nm和λmax=271nm测定最大吸收，其吸光度分别为0.53～0.58与0.43～0.48

2.在规定的浓度测定λmax

例如：醋氨苯砜5μg/ml;在λmax=256nm;284nm处有最大吸收。(七)红外吸收光谱法

盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因胺[鉴别]本品的红外光吸收图谱与对照的图谱一致。四、特殊杂质检查（一）对乙酰氨基酚中特殊杂质检查对硝基氯苯