噬血细胞综合症课件

儿童噬血细胞综合征儿童噬血细胞综合征1噬血细胞综合征亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH)一种以淋巴细胞、巨噬细胞非恶性增生伴噬血细胞增多。多器官、多系统受累，呈进行性加重。临床表现为发热、肝脾肿大、全血细胞减少为特征的综合征。病情常发展迅速，若不及时诊断及治疗则预后很差。7天—5年，平均存活时间8周。噬血细胞综合征亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症2嗜血细胞综合征2）是一组由于细胞因子风暴引起的淋巴细胞、巨噬细胞增生和活化，伴随吞噬血细胞现象的一类综合征。（2019版诊疗方案）3）是一类免疫调节异常综合征，通常与穿孔素依赖的细胞毒功能缺陷有关。临床特点包括极度的炎症反应、肝脏损害和中枢神经系统异常，病情严重，甚至危及生命。取名由于多数病例中大量组织细胞浸润组织器官并吞噬血细胞。（8版实用儿科学）嗜血细胞综合征2）是一组由于细胞因子风暴引起的淋巴细胞、巨噬3分类根据触发噬血细胞综合征的病因不同分为两类型原发性噬血细胞综合征，或称家族性噬血性淋巴组织细胞增生症(FHL)继发性噬血细胞综合征1.感染相关性噬血细胞综合征2.肿瘤相关性噬血细胞综合征3.药物相关性噬血细胞综合征4.风湿免疫相关性噬血细胞综合征分类根据触发噬血细胞综合征的病因不同分为两类型4原发性噬血细胞综合征

原发性噬血细胞综合征，或称家族性噬血细胞综合征。为常染色体或X连锁隐性遗传，伴有相关基因异常。多（70-80%）于1岁内发病，高峰为1-6个月。

已知基因缺陷：穿孔素(perfrin)基因、

Munc13-4基因、syntaxin11

基因

免疫缺陷：

Chediak-Higashisyndrome（白细胞颗粒异常综合征）

Griscellisyndrome(部分白化伴有多种免疫异常)

X-linkedprliferativeSyndrme,XLP

（X-连锁淋巴增殖综合征）

原发性噬血细胞综合征原发性噬血细胞综合征，或称家族性噬5继发性噬血细胞综合征外源性因素（病原微生物、毒素）（感染相关性噬血细胞综合症，IAHS）（病毒相关性噬血细胞综合症，VAHS)内源性因素（组织损害、代谢产物）（儿童风湿病：巨噬细胞活化综合征ＭＡＳ）（肿瘤相关性噬血细胞综合征，MAHS）继发性噬血细胞综合征外源性因素（病原微生物、毒素）6感染病毒：EB病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、巨细胞病毒、登革热病毒、水痘病毒、腺病毒、流感病毒、人细小病毒B19、乙肝病毒等；细菌：布氏杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、结核杆菌、金黄色葡萄球菌、草绿色链球菌、粪链球菌、肺炎球菌、色素杆菌、β-溶血性链球菌；真菌：念珠菌、隐球菌、荚膜组织胞浆菌；立克次体：恙虫病、Q热等；原虫：利什曼原虫、疟原虫；感染病毒：EB病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、巨细胞病毒、7肿瘤急性非淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、T/B/NK细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、血管内淋巴瘤病、骨髓增生异常综合征恶性畸胎瘤、乳腺癌、胃癌、转移性肿瘤等；肿瘤急性非淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、8非肿瘤疾病自身免疫性疾病：系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、结节病、炎性肠病等、川崎病、自身免疫性淋巴细胞增多征；免疫缺陷状态：艾滋病、免疫抑制剂和（或）细胞毒药物治疗、脾切除等；其他：成人Still病、坏死性淋巴结炎、慢性肾衰、肾移植术后等；非肿瘤疾病自身免疫性疾病：系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、结9药物苯妥英钠药物苯妥英钠10

发病机制-先天性或获得性免疫缺陷PRF1基因缺陷与穿孔素功能异常相关。MUNC13-4、STX11、STXBP2、RAB27A、LYST、AP3B1基因缺陷可导致NK细胞和CTL脱颗粒异常，细胞表面CD107a表达水平降低。NK细胞和CTL细胞数量与功能受到损害，导致溶细胞颗粒（穿孔素和颗粒酶）释放障碍，不能“杀死”受感染的靶细胞，使感染持续存在并不断加重以及多脏器损伤（uncontrolledinflammatoryprocess）；由于巨噬细胞的过度活化、增殖，致巨噬细胞侵润和吞噬作用“泛化”，导致持续性的全血细胞减少、感染、出血和多脏器功能障碍。发病机制-先天性或获得性免疫缺陷PRF1基因缺陷与穿孔素11淋巴细胞介导溶细胞作用示意图靶细胞杀伤性T细胞穿孔素“打孔”介导性颗粒（穿孔素、颗粒酶）细胞膜损伤细胞凋亡或坏死调亡或坏死淋巴细胞介导溶细胞作用示意图靶细胞杀伤性穿孔素介导性颗粒细胞12穿孔素(Perforin)

的作用机制

穿孔素(Perforin)的作用机制

13噬血细胞综合征时溶解细胞效应缺失示意图噬血细胞综合征时溶解细胞效应缺失示意图14

遗传缺陷

T细胞、NK细胞功能缺陷

病原体来源的抗原持续刺激淋巴细胞

感染因素

活化的T细胞、NK细胞持续增多Th1细胞活化分泌细胞因子肿瘤细胞

(IFN-γ、GM－CSF）

活化巨噬细胞

活化的T细胞、巨噬细胞浸润组织同时分泌细胞因子（TNF－α、IL－1、IL－6等）组织损伤

15“细胞因子风暴导致所有临床表现”干扰素-γ（IFN-γ）白介素-6，-10，-12，-16，-18sIL-2R（sCD25）肿瘤坏死因子-α(TFN-α)这些细胞因子源自过度活化的T细胞和巨噬细胞，又进一步促进巨噬细胞的持续性激活、增殖、侵潤、吞噬现象，同时进一步造成杀伤T细胞和NK细胞功能缺陷；受感染的细胞（靶细胞）不能溶解和清除而持续存在，导致多脏器功能损害，产生一系列临床症状。“细胞因子风暴导致所有临床表现”16临床表现发热：早期多见发热，为高热-稽留热、驰张热或不规则热。体温峰值>38.5℃，持续7天以上，可自行下降。肝、脾肿大：明显肿大，且进行性加重；可出现黄疸、腹水。皮疹：20%患者可有一过性皮疹，无特征性，常伴有高热。淋巴结肿大：约一半患儿淋巴结肿大，甚至为巨大淋巴结。出血：因血小板减少，纤维蛋白原降低及肝功能损害。本病常有出血，可表现为皮肤出血、紫癜、淤斑、鼻衄及其他出血。临床表现发热：早期多见发热，为高热-稽留热、驰张热或不规则热17临床表现中枢神经系统症状：晚期多见，表现为兴奋、抽搐、小儿前囟隆起，颈强直、肌张力增高或降低，第6、7对颅神经麻痹、共济失调，偏瘫或全瘫，失明和意识障碍颅内压增高。肺部症状：与肺部淋巴细胞和巨噬细胞浸润有关；其它：可有乏力、厌食、体重增加、关节痛、胃肠道症状。临床表现中枢神经系统症状：晚期多见，表现为兴奋、抽搐、小儿前18实验室检查

全血细胞减少

转氨酶胆红素铁蛋白甘油三酯纤维蛋白原

巨噬细胞吞噬现象

(吞噬RBC、WBC、PLT)

注：输血、外科术后亦可见吞噬RBC现象实验室检查全血细胞减少19吞噬现象吞噬现象20实验室检查凝血检查:纤维蛋白原降低、部分凝血活酶时间(APTT)延长，肝功能损害者，凝血酶原时间(PT)延长。脑脊液:压力升高，细胞数增多，5-20×106/L，但以淋巴细胞为主，可有单核样细胞，蛋白升高，但也有脑炎症状明显而脑脊液正常者。

免疫学检查:家族性HPS常有自然杀伤细胞及T细胞活性降低。ANA、Coomb’stest可阳性实验室检查凝血检查:纤维蛋白原降低、部分凝血活酶时间(APT21实验室检查骨髓检查：骨髓多数增生活跃，在骨髓涂片的尾部可发现单独存在或成团分布的噬血细胞性组织细胞增生，阳性率为75％。但有少数病例早期仅表现为增生活跃，并无嗜血细胞，病程晚期出现增生低下。影像检查：部分病人胸片可见间质性肺浸润，晚期病人头颅CT或MRI检查可发现异常，其改变为陈旧性或活动性感染，脱髓鞘，出血，萎缩或（及）水肿。有时亦可通过CT检查发现脑部钙化。B超提示肝脾肿大。实验室检查骨髓检查：骨髓多数增生活跃，在骨髓涂片的尾部可发现22实验室检查病理学检查：肝、脾、淋巴结、骨髓、N-S、甲状腺、肺、心、肠、肾和胰腺均可受累。在单核-巨噬细胞系统良性的淋巴组织细胞浸润、组织细胞有吞噬现象，以吞噬红细胞为主。实验室检查病理学检查：肝、脾、淋巴结、骨髓、N-S、甲状腺、23诊断诊断24诊断指南（HLH-2004）符合下列2项中1项者即可诊断:1.

分子生物学诊断符合HPS2.符合下列8项中5项者以上者

1.发热；2.脾肿大；3.全血细胞减少（外周血2或3系细胞减少）Hb＜90g/L,新生儿＜100g/L；血小板＜100×109/L；中性粒细胞＜1.0×109/L；诊断指南（HLH-2004）符合下列2项中1项者即可诊断:254.高甘油三脂血症和(或)低纤维蛋白原血症，甘油三脂≥3.0mmol/L或纤维蛋白原＜1.5g/L;5.骨髓、肝、脾、淋巴结组织细胞非恶性增生伴嗜血细胞现象;6.NK细胞活性降低或完全缺少;7.血清铁蛋白≥500mg／L；8.可溶性CD25(IL-2受体)≥2400u／ml；4.高甘油三脂血症和(或)低纤维蛋白原血症，甘油三脂≥3.026噬血细胞综合症ppt课件27鉴别诊断鉴别诊断28原发与继发鉴别原发：家族遗传性，（近亲结婚）基因缺陷，2岁前发病多见，病情重，易于反复，NK细胞活性进行性减低，HSCT为目前唯一根治性治疗手段。在2岁前发病者多提示为家族性HPS，而8岁后发病者，则多考虑为继发性HPS。继发：无家族史，无基因缺陷，多有明确诱因或基础疾病，8岁后发病者多，病情轻，NK细胞活性阶段性减低一般不需要HSCT治疗。注意：在2-8岁之间发病者，则要根据临床表现来判断，如果还难肯定，则应按家族性HPS处理。其次要与恶性组织细胞病（恶组）相鉴别，二者在骨髓片上很难鉴别，但HPS要比恶组常见得多。但如临床上呈暴发经过、严重肝功能损害、骨髓中组织细胞恶性程度高，特别是肝、脾或其他器官发现异常组织细胞浸润，则先考虑为恶组为宜；否则应诊断为HPS。原发与继发鉴别原发：家族遗传性，（近亲结婚）基因缺陷，2岁前29与其他疾病鉴别—与全血细胞减少相关疾病鉴别：恶性组织细胞病：骨髓见异常组织细胞，多无血脂改变。再生障碍性贫血：肝脾不大，骨髓无噬血细胞。白血病：骨髓及外周血可见原始细胞其他疾病：传染性单核细胞增多症败血症类风湿关节炎系统性红斑狼疮等。以上疾病均可合并继发HLH疾病，需鉴别。与其他疾病鉴别—与全血细胞减少相关疾病鉴别：30传染性单核细胞增多症传染性单核细胞增多症31恶性组织细胞病（MH）本病无血脂改变，外周血或骨髓中可发现异常组织细胞：外周血、骨髓、淋巴结、肝、脾等组织中可找到恶性组织细胞，支持MH；恶性组织细胞对乙酸

萘酚脂酶、酸性磷酸酶染色阳性，免疫组化是细胞内

链及

链均阳性；HPS的中性粒细胞碱性磷酸酶活性可增高；MH血清铁蛋白和血管紧张素转换酶增高，组化染色见巨噬细胞中大量抗核蛋白酶；部分MH含有特异性染色体异常，如t(2；5)等；恶性组织细胞病（MH）本病无血脂改变，外周血或骨髓中可发现异32郎格汉斯细胞组织细胞增生症LCH发病是以婴儿多见，2岁以上少见。表现为发热、皮疹、肝脾淋巴结肿大、肺部浸润、N-S受累，但LCH的皮疹为特异性皮疹，多分布于躯干、胸腹部、发际、耳后及颈部，可与HPS的一过性皮疹鉴别，LCH常出现骨骼破坏，活检组织在电镜下见到含有Birbeck颗粒的郎格汉斯细胞是诊断LCH的主要依据。郎格汉斯细胞组织细胞增生症LCH发病是以婴儿多见，2岁以上少33并发症出血感染多脏器功能衰竭弥散性血管内凝血并发症出血34治疗治疗35治疗原则原发性或病因不明、未检出明显潜在疾病者

1.支持治疗

2.并发症治疗

3.同种异体造血干细胞移植继发性噬血细胞综合征

1.查明病因

2.治疗基础病与噬血细胞综合征并重治疗原则原发性或病因不明、未检出明显潜在疾病者36原发性噬血细胞综合征一旦确诊，尽早HLH-2004（1994）方案治疗。有条件尽早行HSCT(造血干细胞移植)方能根治原发性噬血细胞综合征一旦确诊，尽早HLH-2004（199437继发性噬血细胞综合征病情稳定、症状轻，先选择糖皮质激素，如不能控制再加用CSA及VP-16.EBV相关者早期使用VP-16效果较好持续病毒感染者每4周输注丙球0.5g/(kg.次)重症病例行血浆置换巨噬细胞活化综合征相关者建议强免疫抑制治疗（大剂量甲泼尼龙、CSA/DEX方案）大剂量丙球效果好，无效采用HLH-2004（1994）对HLH-2004/1994方案无效或者复发，建议尽早行HSCT继发性噬血细胞综合征病情稳定、症状轻，先选择糖皮质激素，如不38HSCT指征原发性HLHNK细胞活性持续降低无明确阳性家族史或基因突变，但诱导治疗8周未缓解停药后复发者是否疾病缓解后移植成功率高于疾病活动期移植尚有争议HSCT指征原发性HLH39HLH-2004方案早期治疗：地塞米松（Dex）：每日10mg/m2，每2周减半量，第7周每日1.25mg/m2，第8周后间歇疗法。足叶已甙（VP16）：150mg/m2，每周2次共2周，以后每2周一次，共6周。环孢菌素A：每日4～6mg/kg（注意血药浓度监测），共一年甲氨蝶呤（MTX）鞘内注射：第3～6周每周1次，共4次。维持治疗：足叶已甙（VP16）：150mg/m2，每2周1次，共一年。地塞米松（Dex）：每日10mg/m2，每2周用3天，共一年。HLH-2004方案早期治疗：40作用机制足叶已甙较好的细胞凋亡始动因子环孢菌素A：降低T细胞活性地塞米松：抗炎、促凋亡及很强的脑膜穿透作用作用机制41噬血细胞综合症ppt课件42

HLH-1994方案

(一)早期治疗HLH病情凶险，进展迅速。不及时治疗其生存时间很少超过2个月，所以早期、恰当和有效的治疗非常重要。疑诊HLH，需尽快(24～48小时内)完成所有LH确诊检査及相关病因学检查，一旦符合诊断标准，应立即开始治疗。(二)分层治疗HLH是一类综合征，可由多种原因引起，治疗应相对个体化，并非所有患者均严格按照HLH-1994方案完成全部疗程，对一些较轻的HH患者(包括pHLH)单用激素可能控制病情。治疗过程中应密切观察病情变化，有条件的单位，可以监测细胞因子谱，随时评估，根据临床表现、细胞因子谱变化情况等评估结果及时调整治疗方案。对于难治复发病人在治疗过程中仍需不断查找原发病。

1.原发病的治疗:根据引起HIH的不同原发病给子相应治疗。2.化疗:目前以国际组织细胞协会的HLH-1994方案为基础，主要包括足叶乙甙、糖皮质激素和环孢素。

HLH-1994方案

(一)早期治疗43HLH-1994方案(1)诱导治疗(8周)甲泼尼龙(MP):静脉滴注，10mg/(kg・d)x3d，5mg/(kg・d)×3d，2mg/(kg・d)×8d，1mg/(kg・d)×2周，0.5mg/(kg・d)×2周，0.25mg/(kg・d)×1周，继于1周内减停，疗程共8周VP-16（足叶已甙）:静脉滴注，100mg/(m2:次)，2次/周x1周，1次/周×7周。CSA（环孢菌素A）:口服，5mg/(kg・d)，分2次，每12小时1次，自化疗第15天起。血药浓度(谷浓度)不超过200ug/L鞘注:化疗前(患儿凝血功能允许的情况下)和化疗2周时(化疗前CSF异常)行腰穿，如2周后中枢神经系统症状加重或CSF异常无改善(包括细胞数和蛋白)，开始鞘注治疗，每周1次，共4周，具体剂量见附表2注:诱导治疗过程中需每1～2周评估病情及HLH诊断相关指标HLH-1994方案(1)诱导治疗(8周)44HLH-1994方案(2)维持治疗(9～40周):除外pHLH和MAS，第8周评估CR者不需要继续维持治疗，维持治疗的目的是为了需要移植的病人等待造血干细胞移植，诊断MAS的病人可按照相应的疾病进行维持治疗Dex（地塞米松）:ロ服，10mg/(m2・d)x3d，每2周1次，第9周起。VP-16（足叶已甙）:静脉滴注，100mg/(m2・次)，每2周1次，第10周起CSA:继续口服，血药浓度(谷浓度)不超过200μg/L。注:维持治疗中需要每4周评估HLH诊断相关指标，对于继发HLH(除外MAS)，病情完全缓解可停止HLH相关化疗。但如停药后出现HLH复发，则应及时控制病情后尽早开展造血干细胞移植治疗。HLH-1994方案(2)维持治疗(9～40周):除外pHL45HLH-1994方案

3.支持治疗:及时处理出血、感染和多脏器功能衰竭等并发症是降低死亡率的重要因素。4.造血千细胞移植:对于pHLH、反复复发或者经一线和二线治疗效果不佳的难治性HLH患儿应尽早接受造血干细胞移植。HLH-1994方案

3.支持治疗:及时处理出血、感染和多脏46腰穿药物剂量腰穿药物剂量47疾病状态的定义(一)临床反应(Clinicalresponse)满足以下5个条件，用于诱导治疗期，判断是否按该方案继续进行化疗1.无发热;2.脾脏缩小；3.血小板＞100×x109/L；4.纤维蛋白原正常;5.铁蛋白下降＞25％。疾病状态的定义(一)临床反应(Clinicalrespo48疾病状态的定义

(二)疾病无活动或完全缓解(Non-activediseaseorresolution用于判断8周诱导治疗后是否需要维持治疗1.无发热;2.无牌肿大(部分病人可单独存在中度脾肿大);3.没有血细胞减低(血红蛋白＞90g/L，血小板＞100×109/L，中性粒细胞＞1×109/L4.甘油三酯正常;5.铁蛋白＜500ug/L;6.脑脊液正常(对于病初脑脊液不正常的患儿)7.可溶性CD25正常疾病状态的定义

(二)疾病无活动或完全缓解(Non-acti49疾病状态的定义(三)疾病活动(Activedisease)治疗后未达到上述疾病无活动条件的病人疾病状态的定义(三)疾病活动(Activedisease50(四)疾病再激活(Reactivationofdisease)已达到完全缓解，又出现以下8条中的3条及以上的病1.发热2.脾肿大;3.血小板＜100×10°/L;4.甘油三酯＞3mmo1/L纤维蛋白原＜1.5g/L6.骨髓发现噬血现象;7.铁蛋白＞500ug/L;8.可溶性CD25＞2400U/L注:如果出现新的CNS症状(除外其他疾病)便可诊断再激活。(四)疾病再激活(Reactivationofdise51挽救治疗挽救治疗52挽救方案挽救方案53抗人胸腺球蛋白（ATG）根据病情轻重给予总剂量25mg/kg或50mg/kg，分5d给予。初始剂量逐渐加量至患儿能完全耐受。同时给予甲泼尼龙4mg/(kg.d)连用5d后缓慢减量一线和二线治疗一个疗程缓解率分别为82%和50%抗人胸腺球蛋白（ATG）根据病情轻重给予总剂量25mg/kg54COP方案诱导治疗：环磷酰胺0.3g/m2,1次/周，连用8周长春新碱1.4mg/m2,1次/周，连用8周泼尼松60mg/（m2.d),口