焦虑症的药物治疗课件

第二十章

焦虑症的药物治疗第二十章焦虑症的药物治疗1

第一节

焦虑症定义：是一种具有持久性焦虑、恐惧、紧张情绪和自立神经活动障碍的脑动能失调。（焦虑是多种精神失常的常见症状，患者多有恐惧、紧张、忧虑、失眠并伴有心悸、出汗、震颤等症状。）第一节焦虑症定义：是一种具有持久性焦虑、恐惧2

急性焦虑症：又称惊恐发作，突然出现强烈恐惧，伴有自立神经动能障碍为主要表现。

慢性焦虑症：又称普通性焦虑症或广泛性焦虑。是一种自己不能控制的，没有明确对象或内容的恐惧，觉得有某种实际不存在的威胁将至，而紧张不安，提心吊胆样的痛苦体验急性焦虑症：又称惊恐发作，突然出现强烈恐惧，伴有自立神3发病机制

1.

-氨基丁酸（GABA）受体和5-HT1A受体功能的失调。

GABA通过激活GABAA和GABAB受体而发挥中枢神经的抑制作用。绝大部分的焦虑患者的GABAA受体功能出现异常,对苯二氮卓药物敏感性↓。发病机制4

可能是由于5-HT1A受体功能的失调，引起GABAA的构成与表达水平的异常，结果导致焦虑及对BZ类药物的不敏感。2.神经类固醇学说

神经系统也可合成、分泌类固醇激素。在脑内合成的中枢源性类固醇，经BBB进入神经系统发挥作用的外周类固醇及其他代谢衍生物，统称为神经类固醇。神经类固醇通过作用于GABA受体，NMDA受体等膜受体，快速改变神经元的兴奋性，参与焦虑，抑郁等应激情绪反应的调控。可能是由于5-HT1A受体功能的失调，引起GAB5

3.促皮质激素释放因子（CRP）学说

作为神经递质的CRP调控兰斑核NE系统与背缝核5-HT系统。CRF通过诱导兰斑核功能的改变，影响NE与5-HT系统活性，并通过下丘脑-垂体-肾上腺轴的调控在焦虑与抑郁疾病中发挥作用。实验表明CRF1受体介导CRF的致焦虑作用，CRF1受体阻断药CP215426在动物模型上具有抗焦虑作用。3.促皮质激素释放因子（CRP）学说6

4.神经肽受体阻断药

出现焦虑症动物脑内的缩胆囊素（CCK）分泌增加，外源性给予CCK有致焦虑作用，但CCK受体阻断药在动物模型上的抗焦虑作用结果有很大差异。4.神经肽受体阻断药7第二节治疗焦虑症药物苯二氮卓类1957年合成氯氮卓以来，已合成约2000种衍生物，临床应用数十种。[药理作用]●小剂量即有抗焦虑作用，显著改善紧张，忧虑和失眠等症状。 ●抗焦虑作用选择性高，作用持久 ●与对脑边缘系统的影响有关第二节治疗焦虑症药物苯二氮卓类8机制

对CNS有高度选择性作用部位：CNSGABA神经末梢的突触部位中枢作用：易化GABA神经突触的传导 增强GABA神经的抑制效应 对兴奋性突触传导无抑制作用机制9BZ的作用通过其受体介导BZ1-R大脑皮质最多

中枢型受体边缘系统及中脑次之，脑干、脊髓最少BZ2-R 外周型受体

BZ的作用通过其受体介导BZ1-R大脑皮质最多中枢型10BZ受体－GABAA－Cl通道组成超分子复合体含14个不同亚单位，按其AA排列次序分为α，β，，γ，δ四族。 BZ与其受体结合后--→改变GABA调控蛋白的构成--→解除GABA调控蛋白对GABAA受体高亲和力部位抑制--→加强GABA与其受体的亲和力。 在BZ作用下，主要突触前有少量GABA释放，即可激活GABA受体，使Cl-通道开放，大量Cl-内流，产生超级化，增强GABA的实验后膜效应。BZ受体－GABAA－Cl通道组成超分子复11现认为BZ受体的内源性配体有3类：激动剂，反向激动剂和阻断剂BZ受体的反向激动剂（地西泮结合抑制剂DBI）：作用与地西泮相反，引起焦虑，促发惊厥。BZ受体阻断剂：氟马西尼，竞争结合BZ受体，阻断BZ作用。用于治疗急性BZ过量或BZ中毒，酒精中毒，肝性脑病。现认为BZ受体的内源性配体有3类：激动剂，反向激动剂和阻断剂12二态学说（二态模型）BZ受体Ａ型 BZ受体Ｂ型GABAA与GABA结合

GABAA不能与GABA结合

Cl－通道开放，抑制作用

GABA不能发挥递质作用

二态学说（二态模型）13BZ激动剂：只与Ａ型受体结合，发挥BZ作用。并使BZ受体的二态的动态平衡向Ａ型移动。提高复合体对GABA的敏感性。BZ激动剂：14反向激动剂：只与Ｂ型受体结合。并促使二态向Ｂ型移动减弱BZ的作用，引起与BZ相反的生理效应反向激动剂：15阻断剂：与Ａ型和Ｂ型都能结合竞争性地分别阻断激动剂和反向激动剂的作用但不影响二态动态平衡BZ的耐受性，依赖性，停药反应可能与BZ受体平衡向Ｂ型移动有关。阻断剂：16[PK]

口服吸收良好口服吸收快慢有差异Im吸收不稳定血浆蛋白结合率差异大脂渗性高，迅速分布至脑和其他组织再分布：再分布至脂肪和肌肉组织Ｖd大，１Ｌ／ｋｇ易通过胎壁影响胎儿易经乳汁分泌[PK]17代谢氧化（羟化，去甲基）

还原（硝基还原）

结合（葡？？结合）

氧化产物仍有活性：去甲西泮ｔ１／２长达１００ｈ易蓄积代谢氧化（羟化，去甲基）还原（硝基还原）结合（葡？？结18不良反应：一般不良反应后遗效应过敏过量中毒 较少危及生命致畸，妊娠期尤其妊娠前三个月应禁用依赖性和成瘾性：徐缓抑药（１ｗ内），连续应用数周或数月可以产生依赖性。突然停药可产生戒断症状。重症肌无力，青光眼，孕妇哺乳妇禁用。不良反应：19作用于5-HT系统的药物（一）5-HT１Ａ受体激动药丁螺环酮药理作用5-HT１Ａ的部分激动剂抗焦虑作用与激活5-HT神经元的5-HT１Ａ受体--→抑制5-HT神经递质转换--→降低5-HTNS功能有关与ＢＺ不同：无镇静和肌松，抗惊厥作用。为一类新型抗焦虑药，作用显著，疗效与ＢＺ相当，抗焦虑作用选择性高作用于5-HT系统的药物（一）5-HT１Ａ受体激动药20适应症１、焦虑 对记忆影响小，无成瘾性起效慢（２－４Ｗ）２、抑郁症 对伴有焦虑的抑郁症疗效优于丙米嗪３、迟发性运动障碍４、小脑共济失调适应症21（二）5-HT再摄取抑制剂帕罗西丁（5-HT再摄取抑制剂）FDA批准的抗焦虑药文法拉辛（5-HT、NE再摄取抑制剂）

较ＢＺ抗焦虑作用强良好的耐受性，依赖性和停药反应发生率低起效慢（1-3W）疗效更显著（二）5-HT再摄取抑制剂22与丁螺环酮比较，文法拉辛在治疗伴随抑郁的广泛性焦虑障碍（GAD）疗效更显著对焦虑抑郁的疗效优于氟西汀，且不良反应小为一种安全有效的抗抑郁和抗焦虑药SSRIs无镇静作用，初期可与BZ和用，1-3W后SSRIs，其效后再抑BZ与丁螺环酮比较，文法拉辛在治疗伴随抑郁的广泛性焦虑障碍（GA23三、其他抗焦虑药曲唑酮既有抗抑郁作用又有抗焦虑作用除有对5-HT系统的作用外，