OOBA检验规范致命缺陷

OOBA检验规范致命缺陷00S意思是检验结果偏差（outofspecification）。OOS属于偏差范畴，但是与偏差有所区别。意思是超标结果，是指实验室结果不符合法定质量标准或企业内控标准的结果，包括稳定性研究中产品在有效期内不符合质量标准的结果。任何超出法定质量标准的产品都不能被放行，超出内控标准但仍符合法定标准的产品，应经过质量调查评估后由受权人决定是否放行。FDA下一阶段更加关注OOS调查FDA药品审评与研究办公室（CDER）国际药品质量处处长CarmeloRosa于去年11月4-7日在费城召开的ISPE年会上表示，随着FDA对制药行业数据可靠性检查的结果开始显现，在其中发现了更多关于超标（OOS）调查的问题。一些公司不再掩盖分析实验室的超标结果，使得最容易出问题之处显露出来。Rosa表示：“现在我们要做的是调查，但是调查本身却有缺陷。”多位行业顾问表示，OOS调查使他们非常忙碌。一个原因在于，正如Rosa所说的，由于已经加强了数据可靠性，一些客户必须进行更多的此类调查，或许还要学习如何开展这些调查。但问题同样也出现在数据可靠性方面被视为强项的大型制药公司。虽然可能存在人员流动率与员工胜任程度等方面的问题，但目前尚不清楚具体原因。有猜测认为，一些制药商可能会将这些OOS调查的责任推到企业内较低层级员工身上，这些层级的员工可能是不具备高学历的工程师或技工，他们缺乏找到根本原因所需的分析架构。2016年，瑞士St.Gallen大学在开展FDA资助的一项研究发现OOS调查问题的一些线索。领导这一研究项目的ThomasFriedli教授2018年11月7日在费城ISPE年会上所作的报告中，讨论了一个重要研究结果：就质量来讲，制药设施与其分析实验室并不总是处于同一条轨道上。Friedli表示，在差劲的工厂中可以有非常好的实验室，而在表现强劲的工厂中，也会有差劲的实验室。OOS调查相关缺陷汇总1、频繁将OOS归因为人为因素缺陷报告提到调查归因为人为失误的00S结果达数百个之多，而没有科学和可追溯的根本原因分析。检查人员认为该公司的偏差和00S管理（包括相关方案和回顾体系）未能有效记录异常，并进一步确定为严重缺陷。将00S结果归因为人员不遵守SOP,但未解释人员为何不遵守SOP你公司未能彻底调查你们的OTC药品XX膏批号XX、XX和XX的OOS含量检测结果。你们复测了样品，然后宣布OOS结果无效，却并无任何科学论证。你们将这些批次于2017年9月放行到了美国市场。在你们的回复中，你们声称你们的化验员未能遵守你们的OOS检查清单程序。你们承诺会修订适用的程序并重新培训化验员。你们的回复是不充分的，因为你们并未延伸你们的调查，包括回顾性评估所有被宣布无效而没有科学论证的OOS结果。你们并未确定原始OOS结果的根本原因，亦未解释为何你们化验员未能遵守你们的程序。在回复此函时，请提交一份回顾所有销售至美国市场产品被宣布无效的OOS结果的综述报告。如果你们的调查显示出你们放行的药品并不符合质量标准，请写明你们已采取和将要采取的纠正措施，如通知客户或召回药品。韩国KolmarKoreaCo.Ltd.2、OOS归因为人员因素（实验员错误）后，未对该实验员所做所有实验进行回顾你们的OOS调查编号310016652/310016653，是关于某片剂含量OOS，启动日期20190107，关闭日期XX,识别根本原因为化验员使用了错误的稀释剂。你们没有通过验证该化验员所报告结果的准确性彻底评估由该化验员执行的其它检查。你们的CAPA计划不包括对该化验员报告的其它结果的准确性的验证。你们的影响性评估得出结论说你们“验证了该化验员之前的分析，没有因为分析错误发生的OOS/OOT结果。因此对该化验员之前的分析没有影响”。你们的验证只是证明了该化验员与其它OOS/OOT调查没有关联。如果你们没有验证该化验员报告的结果的准确性，所有由该化验员执行的检测和结果均是可疑的。你们没有数据证明你们对该化验员所检测的样品进行了检测并确认其结果在分析方法的已知波动范围内，证明该化验员所报告的结果是可靠的。3、OOS归因后，评估不充分你们的OOS310016465记录了某胶囊6个月长期稳定性试验中含量OOS。你们使用的是2008年2月验证过的内控方法。该方法要使用XX粒胶囊溶于XXML的XX微生物/ML的溶液中。你们进行了假设性测试，作为此OOS调查的一部分，并修改了方法将XX粒胶囊溶于XXML的XX微生物/ML的溶液中。该方法修订了原始方法中的浓度，所得结果符合质量标准。你们没有检测美国市场上有其它XX批次，只是进行了影响性评估。你们没有科学有效理由来重新计算原来检测并批准发货的批次的结果。你们未验证你们原来的内控方法，亦未验证你们用来分析某胶囊的方法至少等同于USP各论方法。另外，目前美国市场上至少有XX批次该胶囊，你们没有将你们用于检测、批准和发货批次的内控方法与USP各论方法进行对比检测。Dr.Reddy'sLaboratoriesLtd4、OOS纠偏措施2年未实施你公司于2015年10月23日因含量不合格而拒收了XX批号。你们在同一天启动了调查，在几个月之后于2016年3月20日关闭了调查。你们在2016年3月确定不合格的根本原因是XX中的XX，但直到2017年12月检查时，在不合格发生2年之后，你们仍未实施纠正措施来解决你们所识别出的根本原因。在此期间，你们质量部门放行了至少XX批次的XX原料药成品。你们的回复声称你们会重新开启针对此不合格的调查。你们还声称之后放行的XX批次均符合质量标准，并且分析趋势与之前所生批次是一致的。但是你们并未包括数据来支持这一声明。在你们对本函的回复中，请提交一份详细的调查总结。评估你们并未执行任何纠正措施来解决你们在调查中发现认为是XX含量不合格根本原因的问题，就决定生产和放行其它XX批次的风险。在其中包括所有于2015年10月25至2017年12月期间的附加取样和检测来支持你们的放行决策。此外，请提交一份对你们在过去3年实施的纠正措施的全球评估时间表和行动计划。确保此评估能识别出所有调查和针对调查中的发现而启动的CAPA，以及显示你们如何确定你们延伸调查至其它潜在受影响批次的情况。5、将微生物超标OOS归因为生物安全柜污染，但无充分的证据说明你们质量部门在2015年4月30日放行了XX批次XX产品，但该批次总需氧菌计数大于XX菌落数/克（CFU/g）。质量标准是小于XXCFU/g。你们将此批次销给了一个生产无菌制剂产品用于治疗美国XX患者的公司。在你们于2015年4月15日发现此不合格结果时，你们启动Y00S调查。当你们于20150404关闭此调查时，你们得出结论说生物安全柜是潜在污染源，然后放行了此批次，但并无充分的证据。你们的回复声称你们修改了你们的00S结果处理SOP,写明重新取样和重新检测。但是，你们所发现的根本原因缺乏科学论证，你们并未提交证据支持你们放行XX批。在你们对此函的回复中，请评估你们在微生物检测不合格情况下，以及你们对不合格原因调查不充分情况下决定放行XX的风险。提交你们解决仍在销售中所有产品的质量和患者安全风险的计划，包括可能的召回或市场撤回。提交一份更新后的OOS程序，要求将微生物形态作为所有微生物分析的结果。6、频繁判定OOS结果无效你公司频繁地宣布初始的OOS化验室结果无效，却并无充分的调查来说明潜在的生产原因。7、含量不合格在检测某批次中某API组分放行测试时，你公司得到了一个不合格的含量结果为XX%（标准为YY%-ZZ%）。调查数据显示多次复测结果与初始的OOS结果具有可比性。首次复测得到从XX%至YY%的4个结果。这些结果包括一份新制备的样品，其检测结果为ZZ%。另一化验员测试了一系列的新样品，获得结果为XX%、YY%和ZZ%。于是你们重新进行了检测。只有最后的样品获得了有着显著差异的结果AA-BB%。尽管多个结果均接近原始OOS值，但你公司仍宣布初始不合格结果无效，声明初始结果“应作为离群值，复测结果应报告为最终结果”。尽管调查并未发现结论性的化验室根本原因，你们并未对你们供应商进行评估，而是报告了平均结果用于批放行。使用“离群检查”来宣布你们的API含量结果无效是不恰当的。此类统计学处理并不能识别出极端值的原因，在化学检测的调查中只能用作参考。另外，在此案例中，你们的调查包括了多次与原始OOS结果相同或非常相似的结果。我们的调查还发现有其它的不当使用离群检查。你公司通过复测并得出结论说原始的OOS结果为“离群值”从而放行了其它原料和药品批次。我们知晓你们公司在2017年1月18日的变更控制中删除了你们SOP《OOS检测结果处理程序》中的离群值检查。你们还推翻了你们原来放行XX批和YY批的决定，现在将其拒收了。但是，你们的回复并未说明可能会引起低含量的API质量问题，并且缺乏对采用离群值检查旅行的其它批准所做的充分的重新评估。8、含量均一性不合格你们对某批次XXmg片剂的含量均一性00S结果所做的调查是不充分的。该批次的2个单剂量和可接受值（AV）均为00S,这2个批次是你们XX申报中的批次。对00S结果的初始评估未发现证据证明化验员引起的化验室错误。对贮备液和重新超声的样品复测所得结果与原始00S结果一致，排除了超声和稀释错误的根本原因。尽管调查并未证明有结论性可归因原因，你们臆测“可能的化验室错误”是分析员对XX轴清洁不充分。然后你们宣布初始00