KLK02凯力康科室会教学课件(临床篇)课件

凯力康

®—注射用尤瑞克林开启侧支循环点亮生命之光凯力康®—注射用尤瑞克林开启侧支循环点亮生命之光商品名：凯力康通用名：注射用尤瑞克林化学名：人尿激肽原酶适应症：缺血性脑卒中剂型：粉针剂规格：0.15PNA单位/瓶1PNA单位：在37℃﹑pH值8.0的条件下，1分钟水解1μmolVal-Leu-Arg-PNA的尤瑞克林量为1PNA单位。（PNA—对硝基苯胺）（激肽原酶3D模拟图）商品名：凯力康1PNA单位：在37℃﹑pH值8.0的条件下，中国脑血管病防治指南——脑梗死是缺血所致，恢复或改善缺血组织的灌注成为治疗的重心，应贯彻于全过程，以保持良好的脑灌注压。ASA/ESO指南均将改善脑血流灌注做为脑梗死治疗的主要策略。改善脑血流灌注的三条途径改善血液流变学开启侧支循环溶解血栓抗血小板药/抗凝药/降纤药凯力康rtPA/尿激酶中国脑血管病防治指南——脑梗死是缺血所致，恢复或改善缺血组织试验分期启止时间试验目的

I

期2

年04月～2

年06月健康志愿者的人体安全性试验Ⅱa期2000年10月～2001年12月探索最佳临床试验剂量的研究Ⅱb期2002年06月～2003年11月符合试验方案患者的有效性和安全性研究Ⅲ期2003年09月～2004年12月在Ⅱb期基础上扩大病例数的研究IV期2006年04月～2008年06月临床常规使用状况下的安全性和有效性研究凯力康

完成的临床研究试验分期启止时间试验目的I期2年04月～2年凯力康

III期临床试验试验设计：多中心﹑随机﹑双盲﹑安慰剂平行对照试验试验分组：凯力康治疗组330

例安慰剂对照组116

例治疗方法：凯力康

（注射用尤瑞克林）（0.15PNAU/日，治疗21天）两组均给予基础治疗（维脑路通200mg/日，治疗21天）临床效果的评价：21天疗效：神经功能缺损评分(ESS)，ADL评分(BI)90天疗效：ADL评分(BI)安全性评价：从三个方面进行分析：血压波动、实验室检查指标、不良事件\严重不良事件的发生。《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》急性期脑卒中规范化治疗技术方案（卫生部“十年百项计划”）推荐用药凯力康III期临床试验《中国急性缺血性脑卒中诊治指南201主要研究者浙江大学医学院附属第二医院国家药品临床研究基地丁德云教授临床研究牵头单位和参加单位及负责人牵头单位：浙江大学医学院附属第二医院神经内科丁美萍教授宋水江副教授参加单位：复旦大学附属华山医院神经内科吕传真教授董强教授北京友谊医院神经内科王得新教授武汉大学人民医院神经内科李承晏教授王国瑾教授四川大学华西医院神经内科何俐副教授苟婴如教授青岛大学医学院附属医院神经内科谭兰教授上海第二医科大学附属瑞金医院陈生弟教授刘建荣教授第二军医大学附属长征医院赵忠新教授江苏省人民医院丁新生教授南京医科大学附属南京第一医院姜建东教授南京大学医学院附属鼓楼医院倪秀石教授华中科技大学同济医学院附属同济医院张苏明教授中南大学附属湘雅医院杨期东教授杨杰教授浙江省中医院陈眉教授广州医学院附属第二医院徐恩教授数据管理与统计分析单位及负责人上海第二医科大学生物统计学教研室苏炳华教授南京医科大学卫生统计学系陈峰教授

Ⅲ期临床试验研究单位与负责人Ⅲ期临床试验研究单位与负责人III期临床试验：总体有效性FAS：全分析集；PPS：符合方案集

组

别FAS(446)PPS(421)有效无效有效率有效无效有效率试验组2359571.21%2347775.24%对照组615552.59%614955.45%组间比较的Fisher确切概率P=0.000376P=0.000158III期临床试验：总体有效性FAS：全分析集；PPS：符10%15%16%★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

P<0.01,★★

P<0.005治疗后各时点ESS疗效等级的比较近期疗效明显，快速改善神经功能缺损10%15%16%★★★★★★★★★★★★★★★11%20%19%★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★P<0.01,★★

P<0.005治疗后各时点ADL疗效等级的比较近期疗效明显，促进日常生活能力恢复11%20%19%★★★★★★★★★★★★★★★13.2%18.4%远期疗效显著，促进日常生活能力恢复获得远期临床良好预后患者（ADL≥95分）的比例13.2%18.4%远期疗效显著，促进日常生活能力恢复获得远凯力康

上市后IV期临床试验试验设计：多中心﹑开放性临床试验试验病例数：计划2400例，共入组2875例，其中237人不符合入选标准，19人无法进行疗效评价。进入FAS﹑PPS和SAS的受试者分别为2872﹑2620和2874例。治疗方法：凯力康

（注射用尤瑞克林）（0.15PNAU/日，治疗7～21天）临床效果的评价：主要疗效指标：NIHSS评分（给药结束当日）次要疗效指标：mRS评分（给药结束当日和治疗后3个月）安全性评价：从三个方面进行分析：血压波动、实验室检查指标、其它不良事件\严重不良事件的发生。凯力康上市后IV期临床试验试验设计：多中心﹑开放性临床试验IV期临床试验扩大了患者人群和合并用药范围II、III期IV期实施时间药品上市前药品上市后试验目的观察在限定患者人群和限制用药条件下药物有效性和安全性观察在扩大患者人群和合并用药条件下药物安全性和有效性试验设计多中心﹑随机﹑双盲﹑安慰剂平行对照多中心，开放试验脑梗类型轻度和中度，颈动脉系统不限定颈动脉系统患者年龄18～75岁≥18岁发病时间≤48小时不限定用药疗程21天7～21天合并用药严格限定，排除已知的对脑梗治疗有效的药物不限定合并用药（除禁忌用药）IV期临床试验扩大了患者人群和合并用药范围II、III期IV临床疗效评价：总体有效性FAS：全分析集；PPS：符合方案集

组

别FASPPS有效无效有效率有效无效有效率试验组243939486.09%229432687.56%临床疗效评价：总体有效性FAS：全分析集；PPS：符合方不同开始给药时间的临床疗效比较87.51%85.53%67.24%%治疗有效率组间比较P<0.01临床疗效评价：尽早给予凯力康®治疗，疗效更明显不同开始给药时间的临床疗效比较87.51%85.53%67.1.530.90.57mRS下降分数末次随访mRS下降的情况组间比较P<0.01临床疗效评价：尽早给予凯力康®治疗，疗效更明显1.530.90.57mRS下降分数末次随访mRS下降的情况69.76%73.37%83.85%组间比较P<0.01%治疗有效率临床疗效评价：连续使用2周以上，疗效更明显不同治疗疗程的临床疗效比较69.76%73.37%83.85%组间比较P<0.01%治临床疗效评价：对中﹑重度患者的疗效更明显1.131.581.41治疗前NIHSS评分mRS下降分数末次随访mRS下降的情况组间比较P<0.01临床疗效评价：对中﹑重度患者的疗效更明显1.131.581.临床疗效评价：对伴高血压患者的疗效更明显治疗有效率%87.06%82.79%不同基础病情患者的临床疗效比较组间比较P=0.0078临床疗效评价：对伴高血压患者的疗效更明显治疗有效率%87.0临床疗效评价：对伴高血糖患者的疗效同样显著不同基础病情患者的临床疗效比较治疗有效率%86.26%86.87%组间比较P=0.6975临床疗效评价：对伴高血糖患者的疗效同样显著不同基础病情患者的凯力康III期与IV期临床研究不良反应发生率比较7.741.22%临床研究者及医生在用药过程中积累了使用经验，发现了凯力康与ACEI的合并禁忌，并认识到控制静脉滴注速度的重要性凯力康III期与IV期临床研究不良反应发生率比较7.741.尤瑞克林治疗急性缺血性脑卒中随机对照试验的系统评价中国循征医学中心（中国Cochrane中心）四川大学华西医院神经内科Effectsandsafetyofhumanurinarykallidinogenaseinjectionforacuteischemicstroke:AsystematicReview.JournalofEvidence-BasedMedicine,2011,4.数据来源：共纳入25个试验（2477例患者），2个安慰剂随机对照试验和23个非安慰剂随机对照试验；发病时间：2个试验纳入发病7天内患者，其余试验纳入发病72小时内患者；结局指标：主要指标——随访至少三个月的死亡或依赖（日常生活能力状态）；

次要指标——1.治疗末的神经功能缺损的改善情况2.不良反应3.任何原因引起的死亡4.生存质量评价统计分析：采用Cochrane协作网提供的Revman5.0.2软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）作为疗效分析统计量；计量资料采用均数差（MD）或标准化均数差（SMD）作为疗效分析统计量尤瑞克林治疗急性缺血性脑卒中随机对照试验的系统评价数据来源：主要结果：2个试验（418例）报告了随访3个月的死亡情况，Meta分析显示凯力康组与对照组之间无统计学差异[RR=0.20,(95%CI0.02-1.75)]；4个试验（601例）报告了随访3个月的依赖情况，Meta分析显示凯力康组与对照组比较有显著改善[MD=18.95,(95%CI11.65-26.26)]；24个试验对治疗末的神经功能缺损进行了评价，其中21个试验（2220例）采用有效率作为判效指标，22个试验（2093例）采用神经功能评分的改善情况，不论采用何种神经功能缺损评分量表（NIHSS/ESS/MESSS），Meta分析显示凯力康组神经功能改善均明显优于对照组；主要结果：2个试验（418例）报告了随访3个月的死亡情况，M纳入的25个研究中，有16个研究发现有不良反应，一过性血压下降是主要的轻微不良反应，与联合使用了ACEI类降压药物有关。此外还包括面部潮红、心慌、心悸、恶心、呕吐等，但一般症状轻微，停药后可自行恢复；4个研究报告了梗死后脑出血，Meta分析显示凯力康与梗死后脑出血无关[RR=1.10,(95%CI0.28-4.3)]；3个研究报告了6例死亡事件。其中2个研究的对照组在用药结束后3个月随访时有3例死亡，未说明原因；1个研究的对照组在治疗期间有1例死亡，未说明原因；1个研究的治疗组在