药物对肝脏的毒性作用

第三章

药品对肝脏毒性作用药物对肝脏的毒性作用第1页第一节肝脏结构、功效与毒性关系药物对肝脏的毒性作用第2页(一)肝小叶hepaticlobule

肝基本结构单位

中央静脉

肝板肝血窦

窦周隙

胆小管药物对肝脏的毒性作用第3页图

肝小叶微细结构药物对肝脏的毒性作用第4页胆小管(bilecanaliculi)（镀银法）药物对肝脏的毒性作用第5页123门周区带中区小叶中心区肝小叶三区肝腺泡三带门管区中央静脉图3-1肝小叶和肝腺泡简图药物对肝脏的毒性作用第6页肝脏特点1.肝脏是机体最大器官，占总体积5％。2.药品或其它化学物质不论经过什么路径吸收，进入体循环后，都将被肝脏提取和(或)被肝脏代谢。3.肝脏能容纳30％心排血量，在任何给定时间都有10％、15％总血量存在于肝脏中。4.因为肝脏是经口服或腹腔给药后，含药血液第一个分布器官，尤其能受这些药品影响。5.肝脏对药品代谢首过效应，与其它组织相比，肝脏通常处于含有潜在毒性药品最高浓度中。6.体内药品生物转化初级器官。在生物转化中，药品主要经过灭活代谢并由此增加极性；但也有少数药品在生物转化中形成毒性活化物或短暂活性物质，肝脏可由此而受损害。药物对肝脏的毒性作用第7页肝脏主要生理功效

肝脏是人体主要器官，有很多功效。有些人把肝脏比作体内化工厂，肝内进行生物化学反应达500种以上，其主要生理功效主要表达在以下几个方面：

序言药物对肝脏的毒性作用第8页1、代谢功效序言肝脏主要生理功效

2、解毒作用3、吞噬作用4、合成制造和贮存功效5、分泌和排泄功效药物对肝脏的毒性作用第9页第二节

肝脏毒物分类和特点药物对肝脏的毒性作用第10页第二节肝脏毒物分类及特点能引发肝脏损害物质称为肝脏毒物。肝脏是外源性物质代谢中心器官，故极易受到损害。肝脏毒物可依据其起源、用途、化学结构类型、病因学等进行不一样分类。依据病因学对肝脏毒物分类，有利于我们对其毒性性质和特点进行认识，从而更加好地进行预防和治疗。药物对肝脏的毒性作用第11页第二节肝脏毒物分类及特点依据病因学，将肝脏毒物分为真性与体质依赖性。真性即接触后肝损害发生率高，潜伏期短，与剂量大小有直接关系，并能在试验动物中复制出相同肝损害。对于药品来说，真性对肝脏毒性，是其药理作用延伸，或者是由药品或其代谢产物引发肝脏毒性，通常可在动物试验中发觉，成为预测人体可能发生肝脏毒性依据。药物对肝脏的毒性作用第12页第二节肝脏毒物分类及特点真性肝脏毒物，又可依据其作用机理，将其分为直接和间接肝脏毒物。直接肝脏毒物能直接损伤肝细胞胞浆膜、内质网或其它细胞器。药物对肝脏的毒性作用第13页第二节肝脏毒物分类及特点间接肝脏毒物首先干扰一些代谢路径或细胞内大分子代谢，因为这些代谢紊乱造成细胞结构改变。肝脏毒物直接和间接两种作用也不能截然分开。药物对肝脏的毒性作用第14页第二节肝脏毒物分类及特点体质依赖性多为药品，他们肝脏毒性主要决定于病人性状,表现为对药品反应发生质改变，可能是遗传原因引发，或者是取得性药品变态反应。这类药品肝损害主要表现为胆汁郁积，且仅在小部分接触者中发生，潜伏期长短不一，与剂量无关，不易在试验室复制出来，因而难以在首次用药时预防其肝脏毒性。药物对肝脏的毒性作用第15页肝脏毒物评价标准四氯化碳是公认经典肝脏毒物，毒性较强，对各种试验动物和人均能造成肝损害，常以它毒性指数来比较其它肝脏毒物毒性．毒性指数四氯化碳:l，亚硝基二甲胺(DMN):200，黄曲霉毒素B1(AFB1):1000。第二节肝脏毒物分类及特点药物对肝脏的毒性作用第16页分类预测性发生率试验复制与剂量关系机理组织学表现举例防治方法

可高可相关直接损害肝细胞成份致结构破坏，代谢紊乱坏死和（或）脂肪变性四氯化碳氯仿控制染毒剂量可高可相关干扰特异性代谢路径，致结构损害脂肪变性或坏死四环素霉菌毒素可高可相关胆汁排泄路径受损，致胆汁淤积胆汁郁积同化类固醇避孕药难低难无关药品过敏胆汁郁积或坏死黄胺氟烷避免染毒难低难无关代谢异常引发胆汁郁积或坏死异烟肼真性直接间接体质依赖性3-1按病因学分类肝脏毒物性质和特点药物对肝脏的毒性作用第17页所属类别药品名称解热阵痛药和抗风湿药、抗痛风药对乙酰氨基芬、布洛芬、消炎痛、羟基保泰松、丙黄舒、别嘌醇抗生素与合成抗菌药灰黄霉素、四环素、金霉素、氯霉素、红霉素、庆大霉素、两性霉素B等抗生素、呋喃坦啶、呋喃妥因、磺胺药、青霉素、羧苄青霉素、氨苄青霉素、黄苄青霉素、苯甲异恶唑青霉素、头孢氨苄、克林霉素、克霉唑、氟胞嘧啶抗结核病与抗麻风药对氨基水杨酸、异烟肼、氨苯砜、氨硫脲、乙硫异烟胺、利福霉素类抗寄生虫病药阿平、左旋咪唑抗癌药与免疫抑制药氨甲喋呤；5-氟胞嘧啶、硫唑嘌呤、白消安、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、L-门冬酰胺酶、光芒霉素、丝裂霉素、放线菌素D。激素与内分泌病用药类固醇同化激素、雄激素、口服避孕药、棉酚、氯磺丙脲、丙基硫氧嘧啶、甲苯磺丁脲、甲巯咪唑3-2常见易致肝损伤药品

药物对肝脏的毒性作用第18页所属类别药品名称心血管病用药与其它内脏系统用药Α-甲基多巴、硫酸亚铁、呋噻米、氯噻酮、普鲁卡因酰胺、苄丙酮香豆素、甲氰咪胍、维拉帕米、烟酸、安妥明、奎尼丁安定药与抗癫痫药巴比妥类、本妥英钠、卡马西平、三甲双酮、异丙基眠尔通、利眠宁、地西泮、氟胺安定、丙戊酸抗精神病药与抗震颤麻痹药氯丙嗪、左旋多巴、氟哌啶醇、单胺氧化酶抑制剂、吩噻嗪、三环类抗抑郁药麻醉药氟烷、氨基甲酸乙酯、甲氧氟烷金属药及解毒药青霉胺、双硫醒、金、汞、铁、锌中药及其它药雷公藤、黄药子、苍耳子、川楝子、蓖麻子、草乌、千里光、桑寄生、姜半夏、蒲黄、天花粉、乙醇、乙二醇甲酚常见易致肝损伤药品

药物对肝脏的毒性作用第19页第三节药品引发肝损害类型及机理药物对肝脏的毒性作用第20页第三节药品引发肝损害类型及机理药品引发肝损害，国外报道发生率为9.5％左右。多在用药后2—8周内出现临床症状：1.发烧、乏力、消化道症状、皮肤瘙痒、黄疽、皮疹和多型性红斑。2.肝肿大、压痛及叩击痛。慢性药品性肝损害时：肝、脾肿大，出血倾向，门脉高压症。试验室检验：白细胞总数、嗜酸性细胞数增高；肝功效检验：血清天门冬氨酸氨基转移酶(SALT)、血清碱性磷酸酶(SAKP)升高。药物对肝脏的毒性作用第21页肝损害类型诱发药品急性肝损害肝细胞毒型异烟肼、苯妥英钠、丙基硫氧嘧啶、氟烷、大剂量扑热息痛、维拉帕米等胆汁郁滞型氯丙嗪、同化类固醇、甲基睾丸素、红霉素脂化剂、复方新诺明等。混合型对氨基水杨酸、保泰松、黄胺类（如SD、SMZ）等慢性肝损害慢性活动性肝炎α-甲基多巴、异烟肼、黄胺类、呋喃坦啶等脂肪肝氨甲喋呤、四环素、α-甲基多巴、胺碘酮等胆汁性肝硬化吩噻嗪类（氯丙嗪等）、甲磺丁脲、同化类固醇等肝静脉栓塞野百合硷等肝瘤病变同化激素及口服避孕药3-3药品性肝损害类型及常见诱发药品药物对肝脏的毒性作用第22页药品性肝损害机理肝损害程度与用药量关系潜伏期发病率肝细胞毒作用相关短高特异体质性反应药品过敏反应药品代谢异常无关长低二、药品性肝损害机理药物对肝脏的毒性作用第23页二、药品性肝损害机理（一）肝坏死（二）脂肪肝（三）胆汁郁积（四）纤维化及肝硬变（五）慢性坏死性肝炎（六）肝瘤变药物对肝脏的毒性作用第24页死亡模式差异凋亡（apoptosis）坏死(necrosis)概念机体用于去除不再需要或不再有正常功效细胞正常生理过程。一个或多个细胞或组织器官一部分因为不可逆损害引发病理性死亡。形态学标志细胞萎缩、核染色质密集、质膜保持完整、形成凋亡小体及无炎症反应。细胞肿胀、核解离、质膜碎裂及炎症细胞迁入。(一)肝坏死药物对肝脏的毒性作用第25页引发肝坏死代表药品对乙酰氨基酚(扑热息痛）利尿药呋塞米硫酸亚铁半乳糖胺肝坏死部位肝小叶中央区坏死肝小叶中间区坏死周围区坏死多灶性弥漫性肝坏死(一)肝坏死药物对肝脏的毒性作用第26页123门周区带中区小叶中心区肝小叶三区肝腺泡三带门管区中央静脉图3-1肝小叶和肝腺泡简图药物对肝脏的毒性作用第27页(一)肝坏死胞浆水肿，内质网扩张，多聚核糖体解聚，脂滴从容等。线粒体进行性肿胀数量降低，胞体肿胀，细胞器和核消失；质膜破裂等。早期病理改变晚期病理改变肝细胞坏死药物对肝脏的毒性作用第28页肝细胞坏死核浓缩核碎裂药物对肝脏的毒性作用第29页肝坏死机理自由基形成学说活性氧形成学说共价结合学说蛋白质合成抑制学说溶酶体受损学说药物对肝脏的毒性作用第30页1.自由基形成学说肝坏死机理CCL4细胞色素P—450系统活性中间产物如三氯甲烷自由基(CCL3·)细胞质膜或亚细胞结构膜脂质发生过氧化作用，同时释放出另一个自由基内质网、线粒体等细胞器形态改变，功效紊乱细胞死亡还有些人认为脂质过氧化形成产物造成钙泵失效，肝细胞Ca+平衡失调，引发细胞死亡。GSH(谷胱苷肽)可参加消除自由基。NADPH(辅酶Ⅱ)在细胞色素P—450系统中，对自由基消除以及GSH补充等过程都有极其主要作用。很多研究已表明，CCL4染毒后，不但很快测出其脂质过氧化终产物(丙二醛)，而且也发觉GSH和NADPH等急剧耗竭。(一)肝坏死药物对肝脏的毒性作用第31页肝坏死机理2．活性氧形成学说肝脏毒物细胞色素P—450产生活性氧引发肝细胞损害肝细胞损害肝坏死(一)肝坏死药物对肝脏的毒性作用第32页肝坏死机理3．共价结合学说

对乙酰氨基酚α—甲基多巴呋塞米肝内代谢活性物质与DNA、RNA、蛋白质等生物大分子形成共价键结合发生烷化、芳基化、酰化反应。肝细胞结构和功效异常细胞坏死(一)肝坏死药物对肝脏的毒性作用第33页蛋白质合成抑制学说溶酶体受损学说肝坏死机理其它(一)肝坏死药物对肝脏的毒性作用第34页(二)脂肪肝概念：肝脏中脂质含量超出肝脏重量5％或在肝脏组织切片中有大量能够着色脂肪滴出现，即或称为脂肪变性或脂肪变，而发生脂肪变肝脏称为脂肪肝。特点可逆；不引发肝细胞坏死；不论急性或慢性肝损害，均可表现出肝脂肪变性；四环素：急性作用；乙醇和氨甲蝶呤：慢性作用；药物对肝脏的毒性作用第35页图正常肝脏药物对肝脏的毒性作用第36页图3-5脂肪肝图3-6药物对肝脏的毒性作用第37页肝细胞内脂肪代谢起源去路小肠吸收脂库动员肝细胞本身合成与类脂、蛋白相结合成为结构脂质，留在肝内。氧化供能。与蛋白、磷脂等结合，合成脂蛋白运出肝脏。膳食中脂肪在小肠分解成脂肪酸和甘油，被小肠粘膜上皮吸收，与蛋白结合，以乳糜微粒形式进入肝脏。

脂肪组织中甘油三酯在脂酶作用下，分解成游离脂肪酸入血，进入肝内(二)脂肪肝药物对肝脏的毒性作用第38页脂肪肝发病机制①游离脂肪酸供给过多。如DDT、尼古丁与肼类。②甘油三酯合成增加。如异丙醇、巴比妥类。③脂蛋白合成障碍。如乙醇、四氯化碳或霉菌毒素。④脂肪酸氧化降低。如乙醇。(二)脂肪肝在正常情况下．肝脏中甘油三酯是在外源性供给、内源性脂肪酸合成或氧化、形成结构脂质或形成脂蛋白输出之间产生平衡。当上述某一步骤发生障碍时，便会造成肝细胞脂肪变性药物对肝脏的毒性作用第39页概念生化特征原因胆汁形成(三)胆汁郁积药物对肝脏的毒性作用第40页胆红素+血清白蛋白血浆肝脏胆红素+载体蛋白内质网胆红素+葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸胆红素排除体外+胆汁胆红素代谢药物对肝脏的毒性作用第41页代表药品：红霉素、氯丙嗪、口服避孕药、类固醇激素等。毒性表现：黄疸和瘙痒。试验室检验：血清胆红素、碱性磷酸酶、5-核苷酸酶和Υ-谷氨酰转肽酶显著升高(三)胆汁郁积药物对肝脏的毒性作用第42页作用机理

1、毛细胆管细胞膜损伤，造成胆汁酸分泌功效障碍。

2、胆小管管腔不畅，胆汁流动出现障碍。

3、胆管壁细胞膜通透性改变，水、电解质、胆汁酸重吸收增多，毛细胆管内胆汁浓缩、沉积和胆栓形成。(三)胆汁郁积药物对肝脏的毒性作用第43页药物对肝脏的毒性作用第44页胆汁郁积药物对肝脏的毒性作用第45页

(四)纤维化及肝硬变

纤维化:慢性或重复肝损害可造成纤维组织增生，引发成纤维细胞聚积，产生过量胶原蛋白，胶原蛋白沉积即形成纤维化。肝硬变:因为纤维化时胶原性中隔遍布几乎整个肝脏，肝细胞索被这些纤维分隔成为小结节(假小叶)，引发肝结构紊乱，最终造成肝硬变。药物对肝脏的毒性作用第46页药物对肝脏的毒性作用第47页异烟肼、α-甲基多巴肝坏死肝硬化乙醇脂肪变和肝肿大肝脏逐步缩小睾酮氯丙嗪长久胆汁郁积性肝损害肝硬化无机砷药品和氨甲蝶呤肝硬化代表药品药物对肝脏的毒性作用第48页（五）慢性坏死性肝炎由药品引发，但不一样病人之间个体差异较大，被认为是药品过敏所致。肝损害特征符合体质依赖性药品引发肝损害特点：不能在动物中证实(复制)；反应与剂量无关；潜伏期长短不一；仅在少数敏感者才有毒性。

代表药品

麻醉剂氟烷左旋多巴异烟肼磺胺药氯丙嗪呋喃妥因药物对肝脏的毒性作用第49页第四节药品对肝脏毒性试验方法及其检测指标药物对肝脏的毒性作用第50页第四节药品对肝脏毒性试验方法及其检测指标一、整体试验二、体外试验

整体试验因能全方面反应各方面毒性作用，并可长久观察慢性毒性反应，因而可用于评价危险度以及建立初步最高允许浓度等；体外试验可节约人力物力及时间，并能做机理探讨、代谢分析等深入研究。

在药品对肝脏毒性试验研究中，常以经典肝脏毒物CCL4、乙硫氨酸等作为阳性对照。药物对肝脏的毒性作用第51页1.试验动物2.给药路径第四节药品对肝脏毒性试验方法及其检测指标一、整体试验惯用动物为大白鼠，其优点在于生理状态与人比较靠近，价格廉价，易于操作和处理，结果较稳定。给药路径应尽可能选择与人用药路径相同特殊情况可酌情变通，勿吸入给药较为麻烦，动物试验时惯用腹腔注射、经口给药等路径代替。药物对肝脏的毒性作用第52页一、整体试验

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