NCCN指南专业知识讲座

NSCLC2023NCCN更新第1页NCCN指南推荐级别1级：基于高水平证据，专家组达成共识一致推荐。2A级：基于低水平证据，专家组一致推荐。2B级：基于低水平证据，专家组推荐但尚存争议。3级：基于多种水平证据，专家组存在较大争议。除尤其标注外，所有推荐级别默以为2A。第2页2023

NCCN指南更新重点早期姑息治疗：姑息治疗取代支持治疗(2A)肺癌诊断：获取足够样本量主要性（再次活检）(2A)ALK检测证据级别提升(2A→1)

强调Multiplex/next-generationsequencing(2A)一线治疗：阿法替尼用于EGFR基因突变一线治疗(1)二线治疗：厄洛替尼可用于敏感突变软脑膜转移(2A)维持治疗：移除“继续现有方案化疗直到进展”吉西他滨原药维持证据级别减少(2A→2B)

培美/厄洛替尼换药维持证据级别减少(2A→2B)增加靶向药品表格：Dabrafenib用于BRAF突变(2A)第3页2023

NCCN指南更新重点早期姑息治疗：姑息治疗取代支持治疗(2A)肺癌诊断：获取足够样本量主要性（再次活检）(2A)ALK检测证据级别提升(2A→1)

强调Multiplex/next-generationsequencing(2A)一线治疗：阿法替尼用于EGFR基因突变一线治疗(1)二线治疗：厄洛替尼可用于敏感突变软脑膜转移(2A)维持治疗：移除“继续现有方案化疗直到进展”吉西他滨原药维持证据级别减少(2A→2B)

培美/厄洛替尼换药维持证据级别减少(2A→2B)增加靶向药品表格：Dabrafenib用于BRAF突变(2A)第4页早期姑息治疗：姑息治疗取代支持治疗第5页早期姑息治疗:姑息治疗取代支持治疗TemelJS,etal.NEngiJMed.2023Aug19;363(8):733-42第6页早期姑息治疗：姑息治疗取代支持治疗TemelJS,etal.NEngiJMed.2023Aug19;363(8):733-42第7页早期姑息治疗：整体姑息治疗取代支持治疗TemelJS,etal.NEngiJMed.2023Aug19;363(8):733-422组OS数据（K-M分析）早期姑息治疗组mOS11.6m标准组mOS8.9mP=0.02第8页早期姑息治疗：整体姑息治疗取代支持治疗TemelJS,etal.NEngiJMed.2023Aug19;363(8):733-42对于转移性非小细胞肺癌，早期姑息治疗较标准治疗能改善生活质量和患者情绪。与标准支持治疗相比，接收早期姑息治疗患者在疾病末期接收激进治疗更少，且有更长总生存期。第9页2023

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强调Multiplex/next-generationsequencing(2A)一线治疗：阿法替尼用于EGFR基因突变一线治疗(1)二线治疗：厄洛替尼可用于敏感突变软脑膜转移(2A)维持治疗：移除“继续现有方案化疗直到进展”吉西他滨原药维持证据级别减少(2A→2B)

培美/厄洛替尼换药维持证据级别减少(2A→2B)增加靶向药品表格：Dabrafenib用于BRAF突变(2A)第10页第11页54%(280/516)肺腺癌肿瘤标本中检测到驱动基因突变(CI50–59%)Kris,etal.ASCO2023肺癌突变联盟(LCMC)：

单驱动因子突变发生率（白种人）第12页腺癌中驱动基因：中国和日本ALK=间变性淋巴瘤激酶；EGFR=表皮生长因子受体；Her2=人表皮生长因子受体2；

PIK3CA=磷酸肌醇-3-激酶，催化亚基，α多肽1.Wu,etal.JSMO20232.Mitsudomi,etal.JJCO2023日本2中国1第13页腺癌中驱动基因：法国生物标志物项目BariesiF,etal.2023ASCOAbstract8000.9.50.80.9271.72.63.753.8EGFR活化突变EGFR耐药突变HER2突变KRAS突变BRAF突变PI3K突变ALK重排未知/其他第14页不一样肿瘤中发生ALK融合ALK

融合发生率ALCL（间变性大细胞淋巴瘤）NPM-ALK60-80%TPM3-ALK12-18%TGF-ALK很少CLTC1-ALK很少ATIC-ALK很少TPM4-ALK很少MSN-ALK很少ALO17-ALK很少MYH9-ALK很少IMT（炎性肌纤维母细胞瘤）TPM3-ALK50-60%TPM4-ALK50-60%CARS-ALK很少RANBP2-ALK很少CTLC1-ALK很少SEC31L1-ALK很少ALK

融合

发生率肺癌EML4-ALK3-5%KIF5B-ALK很少TGF-ALK很少乳腺癌EML4-ALK0-2.4%结直肠癌EML4-ALK0-2.4%DLBCL（弥漫大B细胞淋巴瘤）CTLC1-ALK很少NPM-ALK很少食管癌TPM4-ALK-肾癌VCL-ALK-鼻咽癌TBD14/51(27.5%)非典型骨髓(髓系)增殖性白血病RANBP2-ALK-Grandeetal.,MolCancerTher2023;10:569-579Barrecaetal.,JMolecEndocrinol2023;47:R11-R23Garber,JNatlCancerInst2023;102:672-675Röttgersetal.,Leukemia2023;24:1197-1200Dataonfile,第15页EML4-ALK：驱动性致癌基因Mock（0/8）

ALK（0/8）

EML4-ALK（8/8）

EML4-ALK（K589M）（0/8）

EML4（0/8）

NPM-ALK（8/8）

v-Ras（2/2）

Soda,etal.Nature2023EML4-ALKNPM-ALKv-Ras具有致癌性第16页非小细胞肺癌中EML4-ALK易位流行率根据目前估计，EML4-ALK融合出目前大约3-5%非小细胞肺癌中，详细因研究人群和使用ALK检测办法不一样而有所差异目前，中国初步ALK流行病学研究显示，张绪超等利用RACE-coupledPCRsequencing法对广东省人民医院、广东省肺癌研究所2023～2023年通过手术切除及穿刺活检等伎俩取得103例NSCLC冷冻组织标本进行EML4-ALK融合基因检测发觉，EML4-ALK在103例肺癌中发生率为11.6%，在腺癌发生率为16.13%(10/62)，在非吸烟者为19.23%(10/52),在不伴有EGFR或KRAS突变腺癌中高达42.80%。Garber,JNatlCancerInst2023;102:672-675ZhangX,ZhangS,YangX,etal.FusionofEML4andALKisassociatedwithdevelopmentoflungadenocarcinomaslackingEGFRandKRASmutationsandiscorrelatedwithALKexpression.MolCancer2023;9:188.第17页NSCLC：8020

Clinicalnextgenerationsequencing(NGS)torevealhighfrequencyofalterationsto

guidetargetedtherapyinlungcancerpatients.通过临床下一代测序(NGS)揭示基因变异

高发生率以指导肺癌靶向治疗第18页材料与办法(1)386个肺癌患者；4张10微米切片FFPE样本接收完全测序碱基置换短插入/缺失(shortsinsertions/deletions[INDELs])纯合子缺失基因融合/重排局灶扩增(focalamplification)提取后最少有50ngDNA，从肺癌中最少取得20%细胞核182个癌症有关基因3320个外显子和经常在癌症中发生重排14个基因37个内含子AliSM,etal.2023ASCOAbstract8020.NGS=下一代测序第19页材料与办法(1)采取FoudnationOneTM检测可作为靶点基因变异，主要提成三类：AliSM,etal.2023ASCOAbstract8020.NGS=临床下一代测序在同一类肿瘤中预测靶向治疗敏感性或耐药1在不一样类型肿瘤中预测靶向治疗敏感性或耐药2NCI注册临床研究中满足特定试验性药品或联合药品入组或排除标准3第20页材料与办法(2)AliSM,etal.2023ASCOAbstract8020.FoudnationOneTM:完全以NGS为基础基因特性描绘工作流程(14-17天)第21页肺癌患者临床病理学表型386例中NSCLC367例(95%)中位年纪~65岁(22-82岁)女性：男性=55%:45%样本部位分布：肺/肺外=78%/22%转移性疾病>50%根据不完整临床病史估计AliSM,etal.2023ASCOAbstract8020.组织学类型百分比腺癌57.5%NSCLC(NOS)23%鳞癌9%SCLC4.7%大细胞癌3.6%取样部位百分比切除/切除活检48切开活检43针吸活检/细胞学9第22页研究成果：可作为靶点基因变异可作为靶点基因变异(ActionableGenomicAlteration,GA)：定义为与已经获批或者正在临床研究中进行评定抗肿瘤靶向药品有关基因变异85%肺癌样本携带有

1个可作为靶点基因变异每个肿瘤平均1.79个GA(0-6)排名前三基因变异是：TP53、EGFR、KRASAliSM,etal.2023ASCOAbstract8020.第23页研究成果：可作为靶点基因变异AliSM,etal.2023ASCOAbstract8020.050100150200排名前三基因变异是：TP53、EGFR、KRAS局灶扩增、插入/缺失、重排、碱基置换第24页研究成果：肺癌基因变异类型AliSM,etal.2023ASCOAbstract8020.Hotspot27%替代19%Indels19%CNAs41%重排3%基因变异率(%)EGFR6.7ER3B31.3EGFR家族估计8%STK1111PI3KCA10NF110AKT1/2/34PTEN4mTOR/PI3K通路估计30%BRAF2C-KIT1PTCH1/SMO/SUFU1第25页ALK重排在一组NSCLC中出现ALK重排，主要出目前年轻、不吸烟、女性*2023年克唑替尼获批治疗ALK重排NSCLC1通过度离FISH探针(Vysis)可检测该重排标准重排为EML4-ALK，但通过NGS也发觉了其他搭档但对于部分患者2，FISH为阴性，但以NGS为基础诊断性基因特性描绘检测却显示有ALK重排1例43岁不吸烟男性，出现心脏压塞积液细胞学检查诊断为肺腺癌，ALKFISH重排为阴性FoundationOneTM检测显示为复杂EML4-ALK重排，基因组碎片插入干扰了FISH检测成果该患者接收克唑替尼治疗并在在治疗早期数周内取得缓和2AliSM,etal.2023ASCOAbstract8020.1.ShawandEngelmanJCO2023.2.Peledetal.JTO2023.第26页结论85%肺癌样本能找到可作为靶点基因变异以NGS为基础诊断性基因特性化描绘对于靶向治疗选择具有重要作用，尤其是NSCLCALKFISH-NSCLC也许携带通过基因特性描绘检测到ALK重排通过诊断性以NGS为基础基因特性描绘可有效地发现不一样模式RET重排，RET融合搭档是否具有预后意义仍有待深入摸索采取以NGS为基础诊断性基因特性描绘研究正在进行之中AliSM,etal.2023ASCOAbstract8020.第27页2023

NCCN指南更新重点早期姑息治疗：姑息治疗取代支持治疗(2A)肺癌诊断：获取足够样本量主要性（再次活检）(2A)ALK检测证据级别提升(2A→1)

强调Multiplex/next-generationsequencing(2A)一线治疗：阿法替尼用于EGFR基因突变一线治疗(1)二线治疗：厄洛替尼可用于敏感突变软脑膜转移(2A)维持治疗：移除“继续现有方案化疗直到进展”吉西他滨原药维持证据级别减少(2A→2B)

培美/厄洛替尼换药维持证据级别减少(2A→2B)增加靶向药品表格：Dabrafenib用于BRAF突变(2A)第28页第29页LUX-Lung6：比较阿法替尼与吉西他滨/顺铂

一线治疗EGFR突变阳性亚裔晚期肺腺癌一项仅在亚洲地域开展多中心随机开放III期临床研究EGFR突变阳性亚裔肺腺癌IIIB/IV期PS0-1既往未化疗(N=364)A:阿法替尼40mg/d(n=242)GC:吉西他滨1000mg/m2d1,8+顺铂75mg/m2q3w最多6周期(n=122)主要终点PFS(中心独立评定)R2:1患者特性A组(%)GC组(%)女性64.068.0不吸烟74.881.1外显子19缺失51.250.8L858R38.037.7WuYL,etal.2023ASCOAbstract8016.第30页LUX-Lung6：PFS－独立评定（主要终点）WuYL,etal.2023ASCOAbstract8016.阿法替尼(n=242)中位PFS：11.0个月吉西他滨/顺铂(n=122)中位PFS：5.6个月HR(95%CI)=0.28(0.20-0.39)P<0.0001时间(月)PFS0121800.20.40.60.81.0242%47%627931521第31页LUX-Lung6：PFS－研究者评定WuYL,etal.2023ASCOAbstract8016.阿法替尼(n=242)中位PFS：13.7个月吉西他滨/顺铂(n=122)中位PFS：5.6个月HR(95%CI)=0.26(0.19-0.36)P<0.0001时间(月)PFS0612182400.20.40.60.81.0304%56%第32页LUX-Lung6：不良事件WuYL,etal.2023ASCOAbstract8016.阿法替尼(n=239)Gem/cis(n=113)药品有关不良事件(%)98.799.1≥3级药品有关不良事件(%)36.060.2造成剂量减少药品有关不良事件(%)32.226.5造成停药药品有关不良事件(%)5.939.8药品有关严重不良事件(%)5.47.0造成死亡有关不良事件(%)0.40.916%患者将Afatinib剂量提升至50mg，27%患者接收1次剂量减低，6%患者接收2次剂量减低Afatinib中位治疗时间为398天，GC方案中位治疗时间为89天36%GC组患者给药延迟>=6天；2%afatinib停药由于皮疹，无由于腹泻停药患者；有关死亡事件：afatinib组1例突然死亡，GC组1例心血管疾病第33页LUX-Lung6：最常见不良事件WuYL,etal.2023ASCOAbstract8016.阿法替尼(n=239)Gem/cis(n=113)所有级别(%)3级(%)4级(%)所有级别(%)3级(%)4级(%)腹泻88.35.4010.600皮疹/粉刺80.814.20.48.800口炎/黏膜炎51.95.405.300甲沟炎32.600000ALT升高20.11.7015.91.80.9呕吐9.60.8080.515.93.5恶心7.50075.27.10.9神经病变2.10.4054.017.78.8白血病3.30.4051.313.31.8食欲减退10.01.3040.71.80疲劳10.00.4036.30.90贫血5.40.4027.47.11.8中性粒细胞减少0.80025.77.12.7WBC减少0.80023.96.20第34页LUX-Lung6：总结与结论在亚裔EGFR突变患者中，阿法替尼较吉西他滨/顺铂显著延长PFS独立评审成果：mPFS11.0vs.5.6月，HR=0.28，p<0.0001PFS获益见于所有预设亚组阿法替尼较化疗显著改善ORR、DCR，症状控制和生活质量更加好两组安全性如预期，但阿法替尼相对化疗安全性更有优势阿法替尼组EGFR调整有关事件如皮肤不良事件、腹泻更高化疗组恶心/呕吐、骨髓抑制和乏力发生率更高LUX-Lung6是迄今为止一线治疗EGFR突变肺癌规模最大前瞻性研究，验证了LUX-Lung3研究成果并支持阿法替尼用于既往未经治疗EGFR突变阳性NSCLC治疗策略总之，LUX-Lung6证明阿法替尼治疗有效且安全性可管理，临床获益多于标准化疗WuYL,etal.2023ASCOAbstract8016.第35页2023

NCCN指南更新重点早期姑息治疗：姑息治疗取代支持治疗(2A)肺癌诊断：获取足够样本量主要性（再次活检）(2A)ALK检测证据级别提升(2A→1)

强调Multiplex/next-generationsequencing(2A)一线治疗：阿法替尼用于EGFR基因突变一线治疗(1)二线治疗：厄洛替尼可用于敏感突变软脑膜转移(2A)维持治疗：移除“继续现有方案化疗直到进展”吉西他滨原药维持证据级别减少(2A→2B)

培美/厄洛替尼换药维持证据级别减少(2A→2B)增加靶向药品表格：Dabrafenib用于BRAF突变(2A)第36页第37页EunyoungLee,etal.JThoracOncol.2023;8:1069-1074.控制NSCLC软脑膜转移:厄洛替尼疗效显著回忆性分析2004-2023年25例TKI治疗NSCLC软脑膜转移患者其中9例患者有21点突变，8例患者19删失突变TKI治疗：14例患者接收厄洛替尼治疗（厄洛替尼组10例突变），11例患者接收吉非替尼治疗（吉非替尼组7例突变）其他治疗：25例患者接收TKI治疗同步还联合了化疗（如甲氨蝶呤等）,厄洛替尼组有3例接收WBRT，吉非替尼组有3例接收WBRT10例患者细胞学检测转阴（软脑膜转移得到控制）厄洛替尼组细胞学检测显示软脑膜转移得到控制占64.3%(9/14),吉非替尼组细胞学检测显示软脑膜转移得到控制占9.1%(1/11),组间有显著统计学差异，p=0.012第38页厄洛替尼用于NSCLC软脑膜转移25个软脑膜转移患者使用TKI治疗11位患者使用吉非替尼14位患者使用厄洛替尼成果：（缓和率）吉非替尼：1/11（9.1%）厄洛替尼：9/14（64.3%）厄洛替尼缓和率显著优于吉非替尼EunyoungLeeet.al.JThoracOncol.2023第39页高剂量(脉冲式)厄洛替尼治疗标准剂量

EGFR-TKI失败后难治性软脑膜转移患者高剂量厄洛替尼给药方案患者人数(n)200mg，每隔1天给药一次2300mg，每隔1天给药一次6300mg，每3天给药一次1450mg，每3天给药一次3600mg，每4天给药一次1从279例EGFR敏感突变患者中筛查出软脑膜转移NSCLC(N=31)标准剂量EGFR-TKI治疗(吉非替尼/厄洛替尼)n=21疗效耐受性EGFR-TKI失败后来高剂量厄洛替尼治疗n=10*回忆性研究KawamuraTetal.2023ASCOAbstract8098.第40页高剂量(脉冲式)厄洛替尼治疗标准剂量

EGFR-TKI失败后难治性软脑膜转移患者KawamuraTetal.2023ASCOAbstract8098.1.00.80.60.40.20.00246810时间(月)至CNS进展时间至CNS进展时间高剂量厄洛替尼中位：3.5个月1.00.80.60.40.20.00700600500400300200100OS自诊断LM起时间(天)高剂量厄洛替尼(n=13)中位：6.5个月标准剂量EGFR-TKI

(n=23)中位：5.9个月P=0.51第41页高剂量(脉冲式)厄洛替尼治疗标准剂量

EGFR-TKI失败后难治性软脑膜转移患者KawamuraTetal.2023ASCOAbstract8098.高剂量厄洛替尼治疗治疗获益和副作用患者厄洛替尼剂量MRI缓和

PS/神经症状改善OS(月)高剂量厄洛替尼治疗期间主要毒性#1300mg/2天缓和良好是/改善12.4无#2200mg/2天进展否/恶化6.2+无#3200mg/2天缓和良好否/稳定12.8+厌食(2)#4300mg/3天稳定是/改善2.5胆红素升高(1)#5300mg/2天较小缓和

否/改善7.1肢体水肿(2)，厌食(2)#6300mg/2天缓和良好否/稳定6.3皮疹(2)，厌食(2)#7600mg/4天进展是/改善6.5肝功能不全(2)，皮疹(2)，腹泻(1)#8300mg/2天N/E否/恶化3.9(感染)#9300mg/2天N/E否/改善4.1皮疹(2)，厌食(1)，恶心(1)#10300mg/2天N/E否/稳定2.5皮疹(2)#11450mg/2天进展否/稳定2.7+无#12450mg/3天较小缓和

是/改善2.3+无#13450mg/3天较小缓和

是/改善0.6+肝功能不全(2)第42页脉冲式给药小结小样本，回忆性研究，研究中高剂量厄洛替尼在难治性脑膜转移瘤安全性和有效性尚可。可成为难治性脑膜转移瘤治疗选择之一,不过详细剂量和用药时间还需要深入研究摸索。第43页2023

NCCN指南更新重点早期姑息治疗：姑息治疗取代支持治疗(2A)肺癌诊断：获取足够样本量主要性（再次活检）(2A)ALK检测证据级别提升(2A→1)

强调Multiplex/next-generationsequencing(2A)一线治疗：阿法替尼用于EGFR基因突变一线治疗(1)二线治疗：厄洛替尼可用于敏感突变软脑膜转移(2A)维持治疗：移除“继续现有方案化疗直到进展”吉西他滨原药维持证据级别减少(2A→2B)

培美/厄洛替尼换药维持证据级别减少(2A→2B)增加靶向药品表格：Dabrafenib用于BRAF突变(2A)第44页第45页2023

NCCN指南更新重点早期姑息治疗：整体姑息治疗取代支持治疗(2A)肺癌诊断：获取足够样本量主要性（再次活检）(2A)ALK检测证据级别提升(2A→1)

强调Multiplex/next-generationsequencing(2A)一线治疗：阿法替尼用于EGFR基因突变一线治疗(1)二线治疗：厄洛替尼可用于敏感突变软脑膜转移(2A)维持治疗：移除“继续现有方案化疗直到进展”吉西他滨原药维持证据级别减少(2A→2B)

培美/厄洛替尼换药维持证据级别减少(2A→2B)增加靶向药品表格：Dabrafenib用于BRAF突变(2A)第46页第47页BRF113928中期成果：Dabrafenib治疗

BRAFV600E突变阳性NSCLCII期研究PlanchardD,etal.2023ASCOAbstract8009.PlanchardD,etal.2023ASCOAbstract8009.第48页研究设计IV期BRAFV600E-突变阳性NSCLCECOG0-2既往最少接收过一线化疗且失败N=20第一阶段N=20第二阶段PlanchardD,etal.2023ASCOAbstract8009.单臂、II期、开放研究首要终点：研究者评定ORR次要终点：PFS，缓和连续时间，OS，安全性和患者药代动力学Dabrafenib150mgBIDPlanchardD,etal.2023ASCOAbstract8009.第49页基线特性PlanchardD,etal.2023ASCOAbstract8009.年纪(岁)中位(最小-最大)66(28-77)性别(%)男/女9(36%)/16(64%)ECOGPS(%)05(20%)116(64%)24(16%)吸烟史(%)不吸烟8(32%)吸烟，≤40包年a12(48%)吸烟，≥40包年a5(20%)诊断时组织学类型(%)腺癌25(100%)既往系统治疗次数117(68%)24(16%)≥34(16%)距最初诊断时间(月)中位(最小-最大)12(1-71)距初始治疗时间(月)中位(最小-最大)8.9(2-50)a17例吸烟者中，只有1例正吸烟，16例为曾吸烟者PlanchardD,etal.2023ASCOAbstract8009.第50页20例最佳疗效：病灶直径总和之最大减少50403020100-1