药物化学抗生素

抗生素定义抗生素发展史抗生素起源分类抗生素作用机理概述药物化学抗生素第1页

抗生素定义

抗生素是指一些微生物在代谢过程中产生次级代谢产物，或用化学方法合成相同结构化合物，这些物质只要极低浓度就能够抑制或杀灭其它病原微生物或者肿瘤细胞。药物化学抗生素第2页

抗生素发展史1929年，Fleming汇报当葡萄球菌培养平板上污染了青霉菌以后，有部分溶解葡萄球菌落现象1940年，Florey和Chain联合相关基础和临床研究结果，发觉能够供临床使用青霉素以后，不停有新抗生素问世，链霉素（1944年），氯霉素（1947年），金霉素（1948年），土霉素（1950年），红霉素（1952年），卡那霉素（1957年），庆大霉素（1964年）1962年研制出第一代头孢菌素药物化学抗生素第3页

抗生素起源微生物合成（发酵，提取纯化）为我国抗生素主要起源化学方法全合成少数，如氯霉素半合成在起源上所占百分比逐步上升。药物化学抗生素第4页β–内酰胺类抗生素如青霉素，头孢菌素

四环素类抗生素如四环素、土霉素

氨基糖苷类抗生素如链霉素、卡那霉素

大环内酯类抗生素如红霉素

氯霉素类如氯霉素其它类抗生素分类药物化学抗生素第5页抗生素作用机理干扰细菌细胞壁合成（β–内酰胺类抗生素，磷霉素，万古霉素）损害细菌细胞膜（多粘菌素B，两性霉素B）抑制细菌蛋白质合成（氨基糖苷类，大环内酯类，氯霉素）抑制细菌核酸合成（利福平，灰黄霉素）药物化学抗生素第6页第一节β–内酰胺类抗生素药物化学抗生素第7页ββ–内酰胺环（一）概述药物化学抗生素第8页β–内酰胺类抗生素基本结构类型药物化学抗生素第9页β–内酰胺类抗生素

基本结构类型药物化学抗生素第10页β–内酰胺类抗生素基本结构类型药物化学抗生素第11页β–内酰胺类抗生素

基本结构类型药物化学抗生素第12页β–内酰胺类抗生素

基本结构类型药物化学抗生素第13页β–内酰胺类抗生素

基本结构类型药物化学抗生素第14页（二）、青霉素类药物化学抗生素第15页发展1929年，Fleming汇报当葡萄球菌培养平板上污染了青霉菌以后，有部分溶解葡萄球菌落现象1940年，Florey和Chain联合相关基础和临床研究结果，发觉能够供临床使用青霉素1941年广泛用于临床1960年左右，半合成青霉素工作成功1962年研制出第一代头孢菌素药物化学抗生素第16页1、概述药物化学抗生素第17页结构特点青霉素类由β–内酰胺环与氢化噻唑环骈合而成，头孢菌素类是由β–内酰胺环与氢化噻嗪环骈合而成青霉素类母核中由3个手性C（C2，C5，C6），头孢菌素类有2个（C6，C7）天然产物构型：青霉素类：2S，5R，6R头孢菌素类：6R，7R立体化学：β–内酰胺环与氢化噻唑（噻嗪）环折叠成L型药物化学抗生素第18页天然青霉素有７种

青霉素是霉菌属青霉菌所产生一类抗生素总称，一共有7种，其中以青霉素G效用很好，产量最高药物化学抗生素第19页各种天然青霉素结构和抗菌活性（IU/mg）药物化学抗生素第20页苄青霉素抗革兰氏阳性菌感染首选药品药物化学抗生素第21页2、性质（1）酸性普通羧酸Pka4-6PGPka2.7药物化学抗生素第22页（2）不稳定性β–内酰胺环是青霉素中最不稳定部分，原因是1、四元环和五元环稠合，环张力大2、两个环不在同一平面，产生了一个亲电中心（羰基碳）和一个亲核部分（N）药物化学抗生素第23页药物化学抗生素第24页青霉二酸药物化学抗生素第25页药物化学抗生素第26页（3）重金属离子催化重金属离子如Zn2+、Cu2+、Pd2+不但在碱性条件下催化PG失活，而且也能够在中性条件下催化失活药物化学抗生素第27页青霉素过敏原因：1、外源性杂质如青霉噻唑酸（半抗原）2、内源性过敏源：高聚物3、抗原决定簇是青霉噻唑基药物化学抗生素第28页3、结构改造或修饰

①与丙磺舒适用②与有机胺成盐（普鲁卡因青霉素）③青霉素羧基酯化药物化学抗生素第29页4、半合成青霉素

半合成青霉素工作，是基于1959年从PG发酵液中分离到6-氨基青霉烷酸（6-APA）药物化学抗生素第30页（1）、耐酸青霉素药物化学抗生素第31页返回药物化学抗生素第32页

耐酸青霉素结构特点-碳原子上引入吸电子基药物化学抗生素第33页(2)、耐酶青霉素

早在1940年，人们就发觉一些微生物能够产生一个酶，使PG失效，这种酶以后被通称为β–内酰胺酶，在寻找耐酶青霉素研究中，首先发觉三苯甲基青霉素对β–内酰胺酶稳定。药物化学抗生素第34页三苯甲基青霉素药物化学抗生素第35页返回药物化学抗生素第36页异恶唑类青霉素返回药物化学抗生素第37页

耐酶青霉素结构特点侧链靠近母核，有一定空间位阻，空间位阻决定耐酶活性侧链上如为芳环，应有两个邻位取代基（取代基能够任意大小），如为五元环，则两个取代基中必须有一个有较大体积异恶唑青霉素类中，如芳环上引入卤素，活性增强，且能够口服药物化学抗生素第38页(3)、广谱青霉素1948年从头孢霉菌发酵液中分离得到，发觉PN对于革兰氏阳性菌作用低于PG，但对革兰氏阴性菌作用强于PG药物化学抗生素第39页药物化学抗生素第40页药物化学抗生素第41页

α–取代氨苄青霉素体外抗菌活性药物化学抗生素第42页

广谱青霉素结构特点α–碳原子发生取代，其抗G+作用略有下降当引入亲脂性基团时，如Cl，CH3，降低对G-作用，但对G+影响不大当引入亲水性基团如OH，NH2，COOH时，对G-作用显著增强，当引入SO3H时，抗绿脓杆菌作用加强当α引入基团时，形成新不对称中心，D-型作用强。药物化学抗生素第43页双酯结构修饰（前体药品，改进口服吸收性质）6-位修饰（增加耐酶作用）药物化学抗生素第44页二、头孢菌素类

头孢菌素是从青霉菌近源头孢菌属真菌中分离得到含β–内酰胺并氢化噻嗪环抗生素，天然头孢菌素有3种，即头孢菌素C、N、P。其中头孢菌素C抗菌谱广，毒性小。药物化学抗生素第45页D-a-氨基己二酸7-氨基头孢烷酸（7-ACA）1956年，从发酵液中分离得到头孢菌素C药物化学抗生素第46页特点

（1）、头孢菌素C：1、G+作用只有PG百分之一，但对G-作用较强2、对酶和酸稳定3、过敏反应只有PG四分之一（2）比青霉素稳定，原因：1、四元并六元环，张力小2、β–内酰胺酶稳定药物化学抗生素第47页头孢菌素结构改造目标扩大抗菌谱，提升抗菌效力增加稳定性，尤其对酶改进口服吸收效果药物化学抗生素第48页头孢菌素结构改造着手点Ⅰ

Ⅱ

Ⅲ

Ⅳ药物化学抗生素第49页1、7位取代基，3位杂环引入药物化学抗生素第50页第一代药物化学抗生素第51页2、具氨苄侧链头孢菌素药物化学抗生素第52页第二代药物化学抗生素第53页3、氨噻肟类药物化学抗生素第54页增加亲和力耐酶氨噻肟结构药物化学抗生素第55页第三代最好药代动力学性质药物化学抗生素第56页顺反异构药物化学抗生素第57页药物化学抗生素第58页第四代药物化学抗生素第59页4、甲氧头孢菌素类药物化学抗生素第60页对β–内酰胺酶尤其稳定药物化学抗生素第61页药物化学抗生素第62页5、氧头孢菌素类药物化学抗生素第63页药物化学抗生素第64页6、碳头孢烯类

药物化学抗生素第65页药物化学抗生素第66页头孢菌素类构效关系小结1、7位侧链部分决定抗菌谱2、7位a-取代基影响药品对β–内酰胺酶稳定性3、5位S用C、O代，影响抗菌效力4、3位取代基影响抗菌效力和药品动力学性质药物化学抗生素第67页三、β–内酰胺类抗生素抗菌增效剂（β–内酰胺酶抑制剂）药物化学抗生素第68页1、β–内酰胺类抗生素作用机理细菌细胞壁粘肽粘肽转肽酶抑制交联反应药物化学抗生素第69页1、1976年Brown首先从带棒链霉菌中分离到克拉维酸（棒酸）－－氧青霉素类2、β–内酰胺酶抑制剂药物化学抗生素第70页氧青霉烷类药物化学抗生素第71页2、碳青霉烯类发展于20世纪70年代，76年Merck科学家得到硫霉素，但稳定性差半合成修饰物—亚胺培南药物化学抗生素第72页（亚胺培南）碳青霉烯类药物化学抗生素第73页3、青霉烷酸类（青霉烷砜酸）特点：1、与苄青霉素、氨苄西林联合应用，能够显著增效2、与棒酸比，稳定性提升，抑制β–内酰胺酶活性稍差3、口服吸收较差药物化学抗生素第74页药物化学抗生素第75页四、单环β–内酰胺类抗生素药物化学抗生素第76页药物化学抗生素第77页药物化学抗生素第78页药物化学抗生素第79页第二节四环素类抗生素药物化学抗生素第80页概述

四环素类抗生素是由放线菌产生一类广谱抗生素，最早发觉是金霉素，其次为土霉素，最终是四环素。他们结构特点是都含有丁省烷结构，也称氢化骈四苯药物化学抗生素第81页1、结构特点药物化学抗生素第82页药物化学抗生素第83页

1）氢化骈四苯，A、B、C、D四个环不在同一个平面上，A和B、C、D形成褶皱2）分子内多个氢键3）6-OHβ型，CH3α型4-N（CH3）2α型药物化学抗生素第84页2、性质1）四环素类化合物为两性化合物，不溶于水，但能够溶于酸或碱PI5.3-5.5药物化学抗生素第85页2）稳定性药物化学抗生素第86页脱水物酸性条件（PH<2）下不稳定性药物化学抗生素第87页内酯物碱性条件下不稳定性药物化学抗生素第88页差向异构体弱酸性条件下（PH2-6）不稳定性差向异构化难易次序：土霉素，四环素，金霉素药物化学抗生素第89页和金属离子反应药物化学抗生素第90页3、半合成四环素类

四环素类是广谱抗生素，用于各种G+和G-感染，对一些滤过性病毒、原虫等也有作用。但临床广泛应用以后，细菌对这类抗生素产生了耐药，再者，结构对酸碱不稳定，所以开展了半合成四环素类工作药物化学抗生素第91页半合成四环素类C6β-羟基除去C6甲基除去C6β-羟基、C6甲基同时除去C6β-羟基、C6甲基同时除去，C7引入二甲氨基C2 取代基改变6位以S代替药物化学抗生素第92页1、C6β-羟基除去----

抗菌作用增强，对四环素耐药菌有效，长期有效药物化学抗生素第93页2、C6甲基除去----反抗菌活性影响不大药物化学抗生素第94页3、C6β-羟基、C6甲基同时除去药物化学抗生素第95页4、C6β-羟基、C6甲基同时除去，C7引入二甲氨基四环素类中作用最强药物化学抗生素第96页5、C2 取代基改变---增加药品亲水性药物化学抗生素第97页药物化学抗生素第98页药物化学抗生素第99页6、6位以S代替---抗菌活性增强，长期有效，能够口服药物化学抗生素第100页第三节氨基糖苷类抗生素药物化学抗生素第101页

氨基糖苷类抗生素是由氨基糖与氨基环醇（氨基环己多元醇）结合成碱性苷，多呈碱性，通常都形成结晶性硫酸盐或盐酸盐用于临床。药物化学抗生素第102页链霉素发觉于1944年，是第一代氨基糖苷类抗生素，由一分子链霉胍和一分子链霉双糖胺结合而成，临床上用于各种结核病，对泌尿道感染、败血症也有效，缺点对第八对脑神经损害。药物化学抗生素第103页

卡那霉素含有A，B，C三个组分，A组分为主要成份，常为硫酸盐。临床上用于败血症、心内膜炎和尿路感染等，对肾脏有一定毒性。为了克服耐药性，能够在氨基位置进行结构改造，将氨基羟丁酰基引入分子结构中，得到阿米卡星，对Kanamycin耐药绿脓杆菌、大肠杆菌和金葡菌都有显著作用。药物化学抗生素第104页第四节大环内酯类抗生素药物化学抗生素第105页

大环内酯类化合物是由链霉菌产生一类弱碱性抗生素，结构中有一个带有内酯结构十四或十六元环，经过内酯环上羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合而成碱性苷。概述药物化学抗生素第106页1952年临床使用第一个大环内酯类化合物是红霉素

红霉素由红色链丝菌产生，包含A、B、C，通常指成份A，