药剂学一一药物制剂的稳定性

第十一章药品制剂稳定性

第二节药品稳定性试验方法

第一节药品制剂稳定性影响原因及稳定化方法药剂学一一药物制剂的稳定性第1页

定义：药品制剂稳定性（stability）是指药品制剂从制备到使用保持稳定以及疗效和体内安全性能力。

分类第十一章药品制剂稳定性第一节药品制剂稳定性影响原因及稳定化方法

影响药品制剂稳定性处方原因及处理方法

影响药品制剂稳定性外界原因及处理方法

药品制剂稳定化其它方法药剂学一一药物制剂的稳定性第2页影响药品制剂稳定性处方原因及处理方法

pH

溶剂易水解药品，可选择非水溶剂以提升其稳定性

表面活性剂

辅料

广义酸碱催化影响离子强度影响第十一章药品制剂稳定性药剂学一一药物制剂的稳定性第3页

pHpH较低时主要是H+催化，pH较高时主要是OH－催化，pH中等时为H+与OH－共同催化或与pH无关。

酯类、酰胺类药品常受H+与OH－催化水解，又称专属酸碱催化或特殊酸碱催化。药品氧化反应也受溶液pH影响。

调整pH应注意综合考虑稳定性、溶解度、药效三个方面。pH调整剂普通是盐酸、氢氧化钠或与药品本身相同酸或碱。第十一章药品制剂稳定性药剂学一一药物制剂的稳定性第4页表面活性剂

表面活性剂可增加一些易水解药品制剂稳定性。表面活性剂也可加紧一些药品分解，降低药品制剂稳定性。对详细药品制剂应经过试验来选取表面活性剂。广义酸碱催化影响

磷酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐、硼酸盐等惯用缓冲液都是广义酸碱，要注意它们对药品催化作用。第十一章药品制剂稳定性药剂学一一药物制剂的稳定性第5页影响药品制剂稳定性外界原因及处理方法第十一章药品制剂稳定性温度

光线

空气湿度与水分金属离子包装材料①可采取选取较高纯度原辅料②制备中不使用金属器具③加入金属螯合剂等附加剂①预防光、热、水汽和空气等原因影响②防止包装材料与药品制剂间相互作用原料药品水分含量普通控制在1%左右药剂学一一药物制剂的稳定性第6页空气

预防氧化根本办法是除去氧气：①通入惰性气体以置换其中氧②固体药品制剂可采取真空包装③加入抗氧剂也是经常使用方法④抗氧剂协同剂第十一章药品制剂稳定性光线

①光敏感药品制剂在制备及贮存中应避光，②在处方中加入抗氧剂③在包衣材料中加入遮光剂④使用棕色玻璃瓶或容器内衬垫黑纸避光药剂学一一药物制剂的稳定性第7页第十一章药品制剂稳定性药品制剂稳定化其它方法改进药品剂型或生产工艺

制成难溶性盐药剂学一一药物制剂的稳定性第8页第二节药品稳定性试验方法第十一章药品制剂稳定性

药品稳定性试验基本要求稳定性试验方法

加速试验

长久试验

稳定性重点考查项目

经典恒温法

课堂活动药剂学一一药物制剂的稳定性第9页稳定性试验包含用于进行稳定性试验原料药供试品及药品制剂供试品。

供试品质量标准所用供试品包装采取药品分析与相关物质检验方法从放大试验转入大规模生产时，对最初经过生产验证三批大规模生产产品仍需进行稳定性试验。第十一章药品制剂稳定性药品稳定性试验基本要求影响原因试验：用一批原料药进行加速试验：用三批供试品进行长久试验：用三批供试品进行药剂学一一药物制剂的稳定性第10页稳定性试验方法加速试验

加速试验是在加速条件下进行，其目标是经过加速药品制剂化学和物理改变，探讨药品制剂稳定性，为新药研究、申报、生产提供必要资料。供试品要求三批，按市售包装，在温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%条件下放置6个月。

第十一章药品制剂稳定性药剂学一一药物制剂的稳定性第11页长久试验长久试验是在靠近药品实际贮存条件下进行，其目标是为制订药品使用期提供依据。

供试品三批，市售包装，在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%条件下考查36个月。

对温度尤其敏感药品，长久试验可在温度6℃±2℃条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按要求继续考查，制订在低温贮存条件下使用期。第十一章药品制剂稳定性药剂学一一药物制剂的稳定性第12页稳定性重点考查项目第十一章药品制剂稳定性剂型稳定性重点考查项目原料药性状、熔点、含量、相关物质、吸湿性以及依据品种性质选定考查项目片剂性状、含量、相关物质、崩解时限或溶出度或释放度胶囊剂性状、含量、相关物质、崩解时限或溶出度或释放度、水分，软胶囊要检验内容物有没有沉淀注射剂性状、含量、pH值、可见异物、相关物质，应考查无菌栓剂性状、含量、融变时限、相关物质软膏剂性状、均匀性、含量、粒度、相关物质乳膏剂性状、均匀性、含量、粒度、相关物质、分层现象药剂学一一药物制剂的稳定性第13页稳定性重点考查项目第十一章药品制剂稳定性剂型稳定性重点考查项目糊剂性状、均匀性、含量、粒度、相关物质凝胶剂性状、均匀性、含量、相关物质、粒度，乳胶剂应检验分层现象眼用制剂如为溶液，应考查性状、澄明度、含量、pH值、相关物质；如为混悬液，还应考查粒度、再分散性；洗眼剂还应考查无菌度；眼用丸剂应考查粒度与无菌度丸剂性状、含量、相关物质，溶散时限糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、相关物质、pH值口服溶液剂性状、含量、色泽、澄清度、相关物质口服乳剂性状、含量、检验有没有分层、相关物质药剂学一一药物制剂的稳定性第14页稳定性重点考查项目第十一章药品制剂稳定性剂型稳定性重点考查项目口服混悬剂性状、含量、沉降体积比、相关物质、再分散性散剂性状、含量、粒度、相关物质、外观均匀度气雾剂泄漏率、每瓶主药含量、相关物质、每瓶总揿次、每揿主药含量、雾滴分布粉雾剂排空率、每瓶总吸次、每吸主药含量、相关物质、雾粒分布喷雾剂每瓶总吸次、每吸喷量、每吸主药含量、相关物质、雾滴分布颗粒剂性状、含量、粒度、相关物质、溶化性药剂学一一药物制剂的稳定性第15页稳定性重点考查项目第十一章药品制剂稳定性剂型稳定性重点考查项目贴剂（透皮贴剂）性状、含量、相关物质、释放度、黏附力冲洗剂、洗剂、灌肠剂性状、含量、相关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型），冲洗剂应考查无菌度涂剂、涂膜剂、搽剂性状、含量、相关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型），涂膜剂还应考查成膜性耳用制剂性状、含量、相关物质；耳用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检验鼻用制剂性状、pH值、含量、相关物质；鼻用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检验药剂学一一药物制剂的稳定性第16页经典恒温法第十一章药品制剂稳定性理论依据Arrhenius方程K=Ae－E/(RT)，其对数形式为：化学动力学相关公式反应类型零级反应(伪)一级反应积分式C=－Kt+C0lgC=－Kt/2.303+lgC0t1/2t1/2=C0/(2K) t1/2=0.693/K

t0.9t0.9=0.1C0/K

t0.9=0.1054/K

药剂学一一药物制剂的稳定性第17页经典恒温法第十一章药品制剂稳定性试验方法试样分别在各种不一样温度下加热，通常不能少于4个，定时取样测定含量或浓度，依据同温度下含量与时间关系确定反应级数，求出各温度时反应速度常数K。将lgK对1/T作图为一直线，斜率为－E/2.303R，据此求出活化能E，进而可求K25℃，最终求出药品降解10%所需要时间（t0.9