肠道微生物专题知识

肠道微生物专题知识肠道微生物专题知识第1页动物肠道内微生物区系组成丰富且多样，除细菌外，还包含古细菌、病毒、真菌和原虫。双歧杆菌乳酸杆菌肠道微生物专题知识第2页胃肠道是机体与外界接触最为广泛器官之一。它不但是消化吸收营养物质场所，而且是机体阻止肠道细菌移位一道主要防线。肠道是一个开放生态系统，其中栖居着大量微生物。历经长久进化，这些微生物与宿主之间建立了稳定共生关系，直接影响着宿主健康。正常生理状态下，肠道微生物能够促进宿主免疫系统发育，并可经过脂多糖、脂蛋白以及代谢产物等特定组分调控宿主免疫反应，形成一道肠道生物屏障。肠道微生物专题知识第3页肠道细菌90.0%--99.9%是厌氧菌，它们有是有益菌，有是有害菌，也有是中性菌，组成了肠道正常菌群。肠道细菌种群多达500种，但这些种仅归属于少数几个门。其中人类和小鼠肠道中以厚壁菌门和拟杆菌门为主，因为消化道不一样部位蠕动速度和微环境显著不一样，所以其中定植细菌数量与组成存在着显著差异。从消化道近端到远端细菌数量和多样性逐步递增。肠道微生物专题知识第4页一.肠道微生物组成产生影响原因1.基因型是决定肠道微生物区系组成首要原因。研究发觉小鼠后代与母亲肠道微生物区系组成亲密相关。与非亲缘关系个体相比，来自同一个家族个体（双胞胎之间和双胞胎与母亲之间）含有更相同细菌结构和功效。肠道微生物专题知识第5页2.饲粮和生活环境

饲喂低脂高糖和高脂高糖饲粮对成年小鼠盲肠内容物中微生物影响时发觉，2种饲粮下其盲肠内容物中细菌多样性不一样，饲喂低脂高糖饲粮小鼠盲肠菌群组成以厚壁菌为主，而饲喂高脂高糖饲粮小鼠盲肠菌群组成以柔膜菌门为主。这一研究结果与人类膳食中随碳水化合物含量降低，肠道细菌中罗氏菌属所占百分比降低研究结果一致。肠道微生物专题知识第6页L

利用荧光定量PCR技术对饲喂不一样饲粮肉鸡肠道微生物进行了分析，发觉从7~42日龄，饲喂玉米饲粮肉鸡回肠黏膜中肠球菌数量逐步降低，而饲喂高粱饲粮肉鸡却没有发生任何改变。另外，断奶应激会改变仔猪肠道菌群结构。

所以，在动物个体发育过程中，基因型、饲粮和环境等原因相互作用使得肠道菌群含有多样性和宿主特异性。肠道微生物专题知识第7页二、肠道微生物促进宿主免疫系统发育2.1刺激杯状细胞分泌黏蛋白，保障黏液层完整

粘液层：肠道黏液层由杯状细胞分泌黏蛋白组成，覆盖于上皮细胞之上。

黏液层不但含有润滑剂功效，有利于肠道蠕动，而且其网状结构可有效阻止细菌穿过肠黏膜上皮，经淋巴管抵达肠系膜淋巴结，再进入其它脏器和血液循环，为宿主提供保护屏障。黏液层存在可有效预防细菌移位，而肠道微生物存在则可激发杯状细胞分泌黏蛋白，保障黏液层结构完整，从而发挥屏障作用。肠道微生物专题知识第8页很多无菌动物肠黏膜均会变薄，比如在无菌鸡中，肠道黏蛋白产生和分泌下降造成小肠黏膜发育不成熟；无菌小鼠结肠杯状细胞降低，黏液层变薄，而受细菌LPS或肽聚糖刺激后，杯状细胞分泌黏蛋白，使黏液层恢复到普通小鼠厚度。2.2诱导淋巴组织发育集合淋巴小结（PP),孤立淋巴滤泡(ILF)和肠系膜淋巴结(肠系膜淋巴结)共同组成肠道黏膜相关淋巴组织(MLN)。集合淋巴小结和肠系膜淋巴结发育起始于出生前，由形成于胎儿肝脏淋巴组织诱导细胞诱导。肠道微生物专题知识第9页而出生后二者发育则要依赖于肠道微生物定植。肠道菌群是一个主要抗原，可刺激肠道粘膜相关淋巴组织发育成熟，而肠道粘膜相关淋巴组织产生免疫反应又受控于肠道菌群组成及其代谢活性。

细菌刺激肠道粘膜相关淋巴组织发育主要是经过树突状细胞识别细菌及其代谢产物而实现。肠道微生物专题知识第10页树突状细胞对细菌识别主要有3条路径：1.经过集合淋巴小结肠腔面M细胞吞饮，传递给集合淋巴小结内树突状细胞；2.弥散分布于整个肠道上皮黏膜固有层树突状细胞从肠腔上皮细胞间伸出突触与细菌接触；3.细菌代谢产物直接经细胞旁路径进入肠黏膜固有层，进而与树突状细胞反应。肠道微生物专题知识第11页这一识别过程中，树突状细胞表面Toll样受体是微生物成份引发树突状细胞活化桥梁。1.TLR4能够识别革兰氏阴性菌LPS;TLR2配体较TLR4广泛，包含脂蛋白、脂多肽、脂壁酸、阿拉伯甘聚糖及酵母多糖等；2.TLR3特异识别病毒复制中间产物双链RNA；TLR9识别细菌胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤二核苷酸。肠道微生物专题知识第12页TLR识别细菌及其代谢产物后,深入激活髓样分化蛋白MTD88接头蛋白样蛋白和含白细胞介素-1受体结构域能诱导B型干扰素接头分子相关接头分子信号通路，使树突状细胞活化。

活化后树突状细胞诱导集合淋巴小结生发中心T细胞增殖,促使B细胞分泌免疫球蛋白IgA;经过传入淋巴血管迁移至肠系膜淋巴结,诱导效应细胞T增殖,使肠系膜淋巴结发育成熟;刺激B细胞和募集T细胞,造成隐窝小结发育成为成熟孤立淋巴滤泡。Hamada等报道无菌小鼠中孤立淋巴滤泡发育不完全,而革兰氏阴性菌PGN能够诱导无菌小鼠孤立淋巴滤泡形成。与此相同，淋巴组织如以及分泌IgA浆细胞在无菌仔猪中发育也不成熟，但ASF定植无菌仔猪肠道后，造成大个别ASF菌株形成，从中筛选出Bristol微生物，它们能够提升血清IgA和IgM水平,为深入研究微生物定植对宿主肠道黏膜和免疫系统发育提供了一个生物模型肠道微生物专题知识第13页TLR信号通路肠道微生物专题知识第14页三.肠道微生物调整机体免疫系统可能机制T细胞是维持肠道免疫稳态主要执行者。树突状细胞经过TLR识别肠道细菌过程中，不一样类型细菌被不一样家族TLR识别,激活髓样分化蛋白和TRAM-TRIF信号通路，产生不一样细胞因子，进而调整T细胞向不一样亚群分化，实现细菌耐受与免疫平衡。T细胞对肠黏膜免疫屏障调整主要表现在辅助性T细胞和调整性T细胞调整。Th细胞前体细胞在白细胞介素-12作用下定向分化为Th1细胞;白细胞介素-4作用下定向分化为Th2细胞;白细胞介素-6、白细胞介素-23和B型转化生长因子作用下定向分化为Th17细胞。肠道微生物专题知识第15页Th1和Th2细胞合成淋巴因子种类不一样,二者分别介导迟发型和速发型超敏反应。白细胞介素-17是Th17细胞主要效应因子，能有效介导机体炎症反应和本身免疫性疾病，如试验性本身免疫性脑炎、哮喘、类风湿性关节炎等。研究发觉，Th1和Th2细胞分别产生γ型干扰素和IL-4可共同下调细胞反应和可共同下调Th17细胞反应.。白细胞介素-27是一个新IL-12家族细胞因子，能够经过下调IL-6和TGF-β表示对Th17细胞分化起到抑制作用,但Th1细胞释放TFN可增强Th17细胞发育.肠道微生物专题知识第16页肠道微生物专题知识第17页Th细胞前体细胞在TFG-B单独诱导下分化为Treg细胞,分泌TGF-β并表示转录因子叉头/翼状螺旋转录因子3,抑制Th17和Th1细胞促炎反应。分节丝状菌已被证实是Th17细胞强有力诱导者.。SFB定植能够上调SAA表示,刺激CDLLc树突状细胞产生IL-6和IL-23,促进Th17细胞分化，而有害菌鼠伤寒沙门氏菌能诱导T细胞分化为产生IFN-YTh1细胞。脆弱型拟杆菌产生多糖A能刺激Treg细胞分化，分泌白细胞介素-10，反抗Th17和Th1细胞反应肠道微生物专题知识第18页肠道微生物专题知识第19页小结即使肠道微生物在宿主免疫系统成熟过程中饰演着主要角色，而且可经过LPS、脂蛋白以及代谢产物等特定组分调整宿主免疫反应，影响肠道内环境稳定，但肠道微生物调控宿主免疫反应确实切机制仍有待深入研究。其次，肠道内病毒、噬菌体等与宿主免疫系统之间相互作用也越来越成为研究热点，也值得深入探究。