巴瑞替尼的合成研究进展

巴瑞替尼的合成研究进展

巴巴列尼，又名巴巴基尼，化合物1，分子：c。对化合物1进行逆合成分析,见图1。由图1可见,巴瑞替尼有3种有效的逆合成切断方式。按照切断1和切断2的组合,可将目标分子分为片段A,B,C+D;按照切断2和切断3的组合,可将目标分子分为片段A+B,C,D或A+B,C+D;按照切断3、切断2和切断1,可将目标分子分为片段A,B,C,D。其中片段C+D和片段A+B是合成巴瑞替尼的关键中间体。按照不同的切断方式组合和片段合成方法,本文对关键中间体(A+B,C+D)及化合物1的合成方法进行归纳总结。实验部分1重要水体2-1-硝基磺酸-3-亚硝酸根乙腈55巴瑞替尼中间体5的合成,主要包括2种路径(见图2)。1.1以2-1-叔丁氧基氮杂环丁-3-亚基乙腈为原料构成化合物5在碱作用下,原料1-Boc-3-氮杂环丁酮与氰甲基磷酸二乙酯(化合物2)发生Horner-Emmons反应得化合物2-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁-3-亚基)乙腈(化合物3),收率84%;化合物3再脱去Boc基团得化合物4:2-(氮杂环丁-3-亚基)乙腈;化合物4不经纯化直接在碱性条件下,与乙基磺酰氯发生磺酰胺反应得关键中间体5,收率81%。该路线中第一步和最后一步都需要柱层析纯化且总产率66%。1.2环丁烷-3-醇化合物7的合成以氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(化合物6)为原料,与乙基磺酰氯发生偶联反应得到化合物1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-醇(化合物7),收率95%;化合物7被氧化得到化合物1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-酮(化合物8),收率93.9%;化合物8在碱存在下和膦试剂反应得到关键中间体5,收率90.7%。比较可知,路线1.2合成得到的关键中间体5反应条件容易控制,产率高,后处理简单产物纯度高,更加适合工业化生产的要求。216是主介质的合成16=段a和b巴瑞替尼中间体16的合成,主要包括2种(见图3)。2.1化合物的合成该路线以4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物9)为原料,在DMAC和NaH中经2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(SEM-Cl)保护获得SEM保护的吡咯[2,3-d]嘧啶(化合物10)。化合物10与1-(1-乙氧基乙基)-4-吡唑基硼酸频哪醇酯(化合物11)在K2.2吡咯/2-2,3-d]吡啶基化合物化合物1与k-乙氧基乙基2-1-2,3-d]吡啶基苯甲酸乙氧基苯甲酸化合物2的合成与路线2.1类似,以4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物9)为原料,在NaH和DME中经特戊酸氯甲酯(POM-Cl)保护获得POM保护的吡咯[2,3-d]嘧啶(化合物14),再与1-(1-乙氧基乙基)-4-吡唑基硼酸频哪醇酯(化合物11)在K比较可知,路线2.2原料易得,价格低廉,后处理方便,适合工业化生产。3ba雷西酯的合成3.1巴瑞替尼aninib的合成当R为SEM基团时,中间体16和中间体5在DBU催化下经迈克尔加成反应制得(化合物17)。化合物17经LiBF当R为POM基团时,在DBU催化下中间体16和中间体5制得(化合物17)后,只要在NaOH溶液中一步就可获得最终产物巴瑞替尼(化合物1)。两步反应总收率约52%,相对偏低3.2化合物193-羟基苯基磺酸盐基丁尼的合成该路线以关键中间体5为初始原料,在1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)存在下,与4-吡唑硼酸频哪醇酯(化合物13)发生亲核取代反应得化合物19。化合物19在钯催化剂和氟化铯存在下与4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物9)进行suzuki偶联反应得到巴瑞替尼(化合物1)。该路线优点:利用得到的新的化合物进行Suzuki偶联反应时,化合物9不需要进行氨基基团保护和最后脱保护,从而很大程度上缩短了反应时间,提高整体反应效率。反应只有两步,且每步都有较高的收率,所得产品总收率可达90%。工艺步骤简单,反应条件温和,可控性强,因而不需要繁琐的后处理过程且成本低、产物纯度高,适合工业化生产3.3以-2,3-d]吡啶为原料的巴瑞替尼化合物1的合成以4-吡唑硼酸频哪醇酯(化合物13)为起始原料,与3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(化合物3)在催化剂存在下经迈克尔加成反应制得3-(氰基亚甲基)-3-(4-吡唑硼酸频哪醇酯)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(化合物20)。化合物20再与受Boc保护的4-氯-7-(1-甲酸叔丁酯)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物21)经偶联反应制得受Boc双保护的3-(氰基亚甲基)-3-(1-(甲酸叔丁酯)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(化合物22)。化合物22经脱两分子甲酸叔丁酯制得3-(氰基亚甲基)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷(化合物23)。最后,再与乙基磺酰氯在有机溶剂中经磺酰化反应得到终产物巴瑞替尼(化合物1),总收率约83%,HPLC纯度99.97%。该路线有原料易得、工艺简单、操作方便、收率高、纯度高、原子利用率高和易于工业化生产的优点3.4按照段a、b和cd的顺序建立3.4.1氮杂环丁烷衍生物的合成以关键中间体16为起始原料,与2-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁-3-亚基)乙腈(化合物3)发生偶联反应得到乙腈衍生物(化合物24),之后在二氯甲烷的盐酸溶液或1,4二氧六环的盐酸溶液中脱去N上的Boc保护基得到氮杂环丁烷衍生物(化合物25)。化合物25在THF/EtOAc中使用DIEA做催化剂,与乙磺酰氯发生缩合反应得到(化合物26),最后在二氯甲烷中用TFA脱去化合物26上的SEM基团得到最终产物巴瑞替尼(化合物1)。该路线反应路线长,副产物多,不利于工业生产3.4.2化合物24的合成该路线和路线3.4.1类似,都是以关键中间体16为起始原料,和化合物3偶联后得到化合物24。区别在于,该路线是同时脱去化合物24上的2个保护基,节省了反应步骤,从而提高了产率4影响药物稳定性、生物利用度及疗效的因素同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有