帕金森病培训专家讲座

帕金森病

(Parkinson’sdisease)神经病学教研室帕金森病培训第1页帕金森病概念帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又名震颤麻痹(paralysisagitans)。本病由Parkinson(1817)首先描述。帕金森病培训第2页ANESSAYONTHESHAKINGPALSYCHAPTERIDEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVECASESSHAKINGPALSY.(ParalysisAgitans.)MonographbyJamesParkinson1817帕金森病培训第3页

帕金森病培训第4页帕金森病临床特点主要表现：静止性震颤运动迟缓肌强直姿势步态异常帕金森病培训第5页流行病学PD在60岁以上人群中患病率为1000/10万，并随年纪增加而增高，两性分布差异不大是一个常见中老年人神经系统变性疾病帕金森病培训第6页病因及发病机制

本病病因迄今未明---原发性PD(idiopathicParkinson'sdisease)。发病机制十分复杂，可能与以下原因相关：帕金森病培训第7页病因及发病机制1．年纪老化黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶(TH)和多巴脱羧酶(DDC)活力、纹状体DA递质随年纪增加逐年降低。但老年人发病者仅是少数，所以，只是PD发病促发原因。

帕金森病培训第8页病因及发病机制2．环境原因80年代初美国加州一些吸毒者因误用一个吡啶类衍生物，1-甲基4-苯基1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)给猴注射后出现酷似人类原发性PD病理改变、行为症状、生化改变和药品治疗反应。MPTP在脑内经过一系列生化反应，造成DA能神经元变性。环境中与MPTP分子结构类似工农业毒素可能是PD病因之一

帕金森病培训第9页病因及发病机制3．遗传原因PD在一些家族中呈聚集现象约10%PD患者有家族史，呈不完全外显率常染色体显性遗传细胞色素P4502D6基因可能是PD易感基因之一少数家族性PD与a-突触核蛋白(a-synuclein)基因、Parkin基因突变亲密相关帕金森病培训第10页病理主要病理改变是含色素黑质致密部DA能神经元变性、缺失出现症状时DA能神经元常丢失50%以上，症状显著时神经元丢失严重，残留者变性，黑色素降低帕金森病培训第11页病理改变帕金森病培训第12页病理胞浆内出现特征性嗜酸性包涵体--Lewy小体，a-突触核蛋白基因是Lewy小体中主要成份类似改变也见于蓝斑、中缝核、迷走神经背核等，程度较轻

帕金森病培训第13页病理特点总之，经典病理特点是：进行性黑质和蓝斑核含黑色素多巴胺神经元大量丧失(50%~70%)路易(Lewy)小体有a-突触核蛋白沉积帕金森病培训第14页病理改变a.黑质萎缩b.与正常对照比较

Parkinson病a.黑质致密部Lewy体，H&Eb.改良Bielschowsky银染技术帕金森病培训第15页病理生理基础黑质-纹状体多巴胺系统功效紊乱，多巴胺含量显著降低(80%~99%)该生化异常与临床症状严重程度成正比帕金森病培训第16页生化病理脑内存在多条DA递质通路，最主要为黑质-纹状体通路左旋酪氨酸TH↓→L-DOPADDC↓→DA↓该通路DA神经元在黑质致密部，正常时自血流摄入左旋酪氨酸，经细胞内酪氨酸羟化酶(TH)转化为左旋多巴(L-DOPA)再经过多巴脱羧酶(DDC)转化为DADA经过黑质-纹状体束作用于壳核和尾状核细胞帕金森病培训第17页生化病理黑质中DA最终被MAO(神经元内)COMT(儿茶酚-氧位-甲基转移酶，胶质细胞内)分解成高香草酸(HVA)帕金森病培训第18页帕金森病—生化病理帕金森病培训第19页多巴胺合成和代谢

DADADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneDDC-多巴脱羧酶TH-酪氨酸羟化酶NQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosine左旋多巴VMT司吉宁SODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受体激动剂帕金森病培训第20页生化病理-基底节神经生化解剖简图DA神经元对纹状体GABA源性递质释放起抑制作用ACh神经元对纹状体GABA源性递质释放起兴奋作用帕金森病培训第21页生化病理-帕金森病基底节神经生化病理学DA神经元变性(黑圈及虚线)破坏纹状体GABA神经元多巴胺抑制与ACh兴奋平衡净效应是增加纹状体GABA释放帕金森病培训第22页生化病理

瑞典ArvidCarlsson因发觉DA信号转导功效及其在控制运动中作用，成为年诺贝尔医学奖三个得主之一他研究使人们认识到大脑特定部位DA缺乏可造成帕金森病，并推进了该病治疗药品研制

帕金森病培训第23页临床表现--普通特点多在60岁后发病，偶有20多岁发病者起病隐袭，迟缓进展，逐步加剧帕金森病培训第24页临床表现--普通特点症状常自一侧上肢开始---涉及同侧下肢--对侧上肢及下肢，呈“N”字型进展(65%~70%)25%~30%病例自一侧下肢开始，两侧下肢同时开始者极少见帕金森病培训第25页主要临床表现主要症状静止性震颤肌强直运动迟缓姿势步态异常初发症状：震颤最多(60%~70%)，步行障碍(12%)、肌强直(10%)、运动迟缓(10%)帕金森病培训第26页临床表现--1．静止性震颤(statictremor)拇指与食指“搓丸样”(pill-rolling)动作，节律4~6Hz，平静时出现，随意运动减轻或停顿，担心时加剧，入睡后消失常为首发症状(60%~70%)，一侧上肢远端(手指)开始，逐步扩展到同侧下肢及对侧肢体，下颌、唇、舌及头部最终受累帕金森病培训第27页静止性震颤帕金森病培训第28页临床表现--1．静止性震颤(statictremor)少数患者尤其70岁以上发病者，可不出现震颤部分患者可合并姿势性震颤帕金森病培训第29页临床表现--2．肌强直(rigidity)肌强直表现屈肌与伸肌同时受累，被动运动关节阻力一直增高，似弯曲软铅管(铅管样强直)若伴震颤，检验感觉在均匀阻力有断续停顿，似转动齿轮(齿轮样强直)，是肌强直与静止性震颤叠加所致帕金森病培训第30页临床表现--2．肌强直(rigidity)肌强直须与锥体束受损肌张力增高(spasticity)区分被动运动关节开始阻力显著，随即快速减弱(折刀样强直)，常伴腱反射亢进和病理征后者视部位不一样只累及部分肌群(屈肌或伸肌)帕金森病培训第31页临床表现--3．运动迟缓(bradykinesia)

因肌张力增高、姿势反射障碍，使起床、翻身、步行、变换方向等运动迟缓帕金森病培训第32页临床表现--3．运动迟缓(bradykinesia)表情肌活动少，双眼凝视，瞬目降低，呈面具脸(maskedface)，流涎帕金森病培训第33页临床表现--3．运动迟缓(bradykinesia)手指精细动作(扣纽、系鞋带等)困难，僵住做序列性动作困难，不能同时做多个动作随意动作降低，始动困难帕金森病培训第34页临床表现--3．运动迟缓(bradykinesia)小写症(micrographia)帕金森病培训第35页临床表现--4．姿势步态异常

站--屈曲体姿行--步态异常转弯--平衡障碍早期下肢拖曳；之后小步态、开启困难、行走时上肢摆动消失帕金森病培训第36页临床表现--4．姿势步态异常屈曲体姿帕金森病培训第37页临床表现--4．姿势步态异常转弯时躯干僵硬，用连续小步使躯干与头部一起转动晚期自坐位、卧位起立困难，小步前冲(慌张步态festination)帕金森病培训第38页辅助检验血、CSF常规无异常，CT、MRI无特征所见高效液相色谱(HPLC)检测CSF、尿HVA降低DNA印迹技术(southernblot)、PCR、DNA序列分析在家族性PD可发觉基因突变PET或SPECT可发觉PD脑内DAT功效显著降低帕金森病培训第39页PET显示PD脑内DAT功效显著降低帕金森病培训第40页帕金森病临床诊疗标准

存在以下最少2个主征：静止性震颤运动迟缓齿轮样肌强直姿势反射障碍但最少包含前2项其中之一帕金森病培训第41页帕金森病临床诊疗标准无引发继发性帕金森病(Pakinsonism)病因，如脑外伤、脑血管疾病、病毒感染、金属中毒、一氧化碳中毒等无以下体征：眼外肌麻痹、小脑征、体位性低血压、锥体系损害和肌萎缩症状不对称，左旋多巴治疗有效帕金森病培训第42页判别诊疗---1.特发性震颤特征是姿势性或运动性震颤发病年纪早饮酒或服心得安后震颤显著减轻无肌强直和运动迟缓1/3患者有家族史帕金森病培训第43页判别诊疗---2.其它神经变性病伴帕金森征(1)弥散性路易体病(diffuseLewybodydisease)临床特征：出现早且快速进展痴呆、幻觉帕金森综合征为主锥体外系运动障碍可有肌阵挛对左旋多巴反应不佳

帕金森病培训第44页判别诊疗---2.其它神经变性病伴帕金森征(2)肝豆状核变性发病年纪小，常有其它类型不自主运动有肝脏损害角膜K-F环血清铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶活性降低，尿铜增加

帕金森病培训第45页Wilson病病理改变壳核空洞形成及变色，伴尾状核及苍白球较轻度改变帕金森病培训第46页判别诊疗---2.其它神经变性病伴帕金森征(3)亨廷顿舞蹈病主要症状为舞蹈-手足徐动样不自主运动家族史(常显遗传)、痴呆及精神症状可帮助判别遗传学检验能够确诊

帕金森病培训第47页判别诊疗---2.其它神经变性病伴帕金森征

(4)多系统萎缩(MSA)主要累及基底节、脑桥、橄榄、小脑及自主神经系统表现锥体外系、锥体系、小脑和自主神经症状依据主要症状分为：

①纹状体黑质变性(SND)②Shy-Drager综合征(SDS)③橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)帕金森病培训第48页判别诊疗---

2.其它神经变性病伴帕金森征(4)多系统萎缩(MSA)

①纹状体黑质变性(SND)累及尾状核、壳核和苍白球，较罕见兼有锥体系、小脑、自主神经症状运动迟缓、肌强直及震颤不显著左旋多巴疗效差帕金森病培训第49页判别诊疗---

2.其它神经变性病伴帕金森征(4)多系统萎缩(MSA)

②Shy-Drager综合征(SDS)自主神经症状最突出直立性低血压性功效障碍和排尿障碍帕金森病培训第50页判别诊疗---

2.其它神经变性病伴帕金森征(4)多系统萎缩(MSA)

③橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)小脑及锥体系症状最突出MRI显示小脑和橄榄体萎缩帕金森病培训第51页治疗目标缓解症状和生活残疾防止、推迟或减轻药品治疗并发症/不良反应神经保护性治疗，减缓或阻断神经变性过程帕金森病培训第52页药品治疗PD仍以药品治疗为主疾病早期无须特殊治疗，勉励患者多主动运动若疾病影响患者日常生活和工作能力，则需药品治疗帕金森病培训第53页帕金森病培训第54页药品治疗原理：恢复纹状体DA与ACh递质系统平衡。包含抗胆碱能药、各种改进DA递质功效药品药品治疗只能改进症状，不能阻止病情发展，需终生服用帕金森病培训第55页帕金森病对症治疗：抗胆碱能药品震颤显著、年纪较轻患者，震颤和强直有一定效果，运动迟缓疗效较差。惯用：安坦(artane)：1~2mg，3次/d口服副作用：口干、视物含糊、便秘和排尿困难，严重者幻觉、妄想青光眼及前列腺肥大患者禁用帕金森病培训第56页药品治疗--多巴胺合成和代谢

DADADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneAADCTHNQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosine左旋多巴VMT司吉宁SODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受体激动剂帕金森病培训第57页帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂机制：补充外源性多巴胺前体左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是当前最有效控制症状药品--“金标准”帕金森病培训第58页帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂作用：对各期病人都有效，对运动迟缓解肌强直疗效好，对震颤亦有效药品：左旋多巴+苄丝肼=美多芭、HBS控释剂、美多芭快左旋多巴+卡比多巴=帕金宁、息宁

帕金森病培训第59页帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂治疗标准从小剂量开始，迟缓递增剂量。剂量应个体化，依据患者年纪、症状类型、严重程度、就业情况、经济承受能力等选择药品饭前或后1小时服用帕金森病培训第60页帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂

剂型：普通剂型：美多芭控释剂：HBS、息宁(Sinemet)弥散型制剂或水剂：美多芭快

帕金森病培训第61页左旋多巴和存活率流行病学研究显示，长久左旋多巴治疗显著延长PD患者寿命期望值自左旋多巴应用后，PD患者寿命期望值增加了一倍(从<10年到平均20年)帕金森病培训第62页帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂副作用：消化道症状体位性低血压、心律失常幻觉、焦虑、错乱剂未现象、开-关现象和异动症等并发症帕金森病培训第63页您将怎样选择？早还是晚使用左旋多巴？并发症出现生活质量帕金森病培训第64页延迟使用左旋多巴可能不利较差生活质量活动能力下降(因跌倒和受伤)较早失去工作能力可能增加死亡率药品反应及疗效减低帕金森病培训第65页左旋多巴与药品引发并发症药效并发症病程

5-剂未现象开关现象异动症僵住现象DA储存2.01.37认知功效障碍1.47帕金森病培训第66页药品治疗并发症分类运动症状波动(MotorFluctuations)剂末效应(Wearing-off)：疗效减退“开-关”现象(On-off)：症状在突然缓解与加重中波动僵住(Freezing)帕金森病培训第67页运动症状波动发生机制时间

疾病晚期

时间

纹状体多巴胺浓度

疾病早期

纹状体多巴胺浓度

时间增加服药次数帕金森病培训第68页药品治疗并发症分类异动症(Dyskinesia)关期肌张力不全(Early-morningdystonia)峰期不自主舞蹈样运动(Peak-dose