钙调磷酸酯联合他克莫司治疗狼疮肾炎的进展

钙调磷酸酯联合他克莫司治疗狼疮肾炎的进展

2019年4月5日至8日，第13条国际系统性血液抑郁症协会（国际网络抑郁协会，1979年）在美国旧金山举行。本次大会的主题为“LUPUS:GatewaytotheFuture”,涉及SLE基础研究、临床研究以及药物临床试验等各个方面。此次大会由加州大学旧金山分校举办,邀请全球近60位著名学者进行大会发言,共收集近250篇会议论文展示,近1000名临床医师、科研工作者、学生、患者代表以及企业代表参会。来自全球各地的参会代表热烈讨论,碰撞出新的学术的火花。联合治疗的必要性来自香港屯门医院的CCMok教授介绍了钙调磷酸酶及mTOR抑制剂在系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus,SLE)治疗中的进展。首先回顾了钙调磷酸酶抑制剂(calcineurininhibitor,CNI)在狼疮肾炎治疗中的几项重要研究。Austin等治疗V型狼疮肾炎的随机对照临床试验(randomizedcontrolledtrial,RCT)研究结果表明,环孢素(cyclosporinA,CsA)联合糖皮质激素的治疗缓解率优于环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)联合激素以及单用激素治疗方案。Mok等比较霉酚酸酯(mycophenolatemofetil,MMF)和他克莫司(tacrolimus,TAC)治疗狼疮肾炎的结果显示,MMF治疗6个月时的无效患者多于TAC组,但TAC组在5年随访中出现更多的病情复发,而两组治疗随访10年的病情复发及长期预后均无显著差异。Liu等比较MMF联合TAC与静脉CTX治疗狼疮肾炎的结果表明,MMF联合TAC(多靶点治疗)在1年内的治疗反应优于静脉CTX组。TAC在治疗狼疮肾炎中的优势包括:能够更好地稳定足细胞、控制蛋白尿,无生育影响,妊娠患者使用较为安全,对于血象影响较小,可以联合MMF治疗LN或对于MMF治疗反应不佳患者升级为联合治疗(add-on)。其劣势包括:需要监测血药浓度,研究证据仅局限于观察6～18个月,感染风险增加,可能引起慢性肾脏损伤及长期使用增加心血管及肿瘤事件风险需进一步评价。同时,介绍了新型CNI-voclosprin(VSP)。VSP在结构上与环孢素相似,但疗效是环孢素的4倍,不需要监测血药浓度,不良反应较环孢素少。一项Ⅱ期临床试验(AURA-LV)结果表明,大剂量VSP治疗24及48周完全缓解率显著高于低剂量VSP及传统MMF联合糖皮质激素治疗组,目前针对VSP的Ⅲ期临床试验正在进行中。Mok教授在报告的第二部分介绍了mTOR抑制剂。mTOR是一种调节细胞增殖、自噬等作用丝氨酸/苏氨酸激酶。同时,对于调节性T细胞具有抑制作用。雷帕霉素(西罗莫司)是一种mTOR抑制剂,通过抑制mTOR及其下游通路,实现免疫抑制功能。相比CNI而言,具有较小的肾毒性。与CNI同时使用时增加高血糖、糖尿病、TMA等风险。Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果表明,西罗莫司可以显著控制狼疮疾病活动。近期的一项临床研究表明,西罗莫司用于治疗狼疮肾炎也具有显著疗效。但仍需要更多高质量临床研究,明确药物使用剂量及方案,以帮助更多SLE患者获益。来自南卡罗莱纳医科大学的Oates教授报告了贝利木单抗(Belimumab)治疗非裔系统性红斑狼疮患者的有效性及安全性研究(EMBRACE研究)的结果。贝利木单抗是一种B淋巴细胞刺激因子(BLyS)特异性抑制剂,能够减少导致SLE患者病情加重的异常B淋巴细胞的数量。EMBRACE研究为Ⅲ/Ⅳ期多中心双盲随机对照临床试验,研究对象为活动性且自身抗体阳性的SLE非裔患者,观察期为52周。试验组治疗方案为静脉贝利木单抗10mg/kg,第0,14,28天及之后每28天给药1次,同时联合传统方案;对照组为传统方案治疗组(糖皮质激素联合免疫抑制剂)。结果表明,相比对照组,试验组具有更好的临床疗效。亚组分析结果表明,在高疾病活动度患者中,试验组的疗效显著优于对照组。两组均出现一定比例的药物不良反应,主要包括感染、骨骼肌肉异常、肾功能不全等。但试验组没有显著增加药物不良反应,且没有出现与贝利木单抗治疗直接相关的不良反应。因而认为,贝利木单抗作为一种新型生物制剂,在未来SLE治疗中将会具有重要意义。来自阿姆斯特丹大学医学中心的Vollenhoven教授进行了乌司奴单抗(Ustekinumab)对于SLE疗效的专题报告。白介素(interleukin,IL)-12及IL-23在SLE的发病过程中具有重要作用。乌司奴单抗是一种IL-12和IL-23共有的p40亚基的单克隆抗体,能够抑制IL-12和IL-23功能。该药目前已批准治疗活动性银屑病关节炎、中重度克罗恩病等疾病。但目前尚未批准治疗SLE。Vollenhoven教授研究组设计了一项乌司奴单抗治疗SLE的随机对照临床试验。试验组为乌司奴单抗治疗组,对照组采用传统治疗方案,观察期为24周,其后均采用乌司奴单抗治疗至56周。主要临床终点为SRI(SLEresponderindex)-4应答,需满足SLEDAI-2K下降超过4分,无新发BILAG(BritishIslesLupusAssessmentGroup,英国狼疮评估组)A项,无新发超过1个系统BILAGB项,医师全面评估(PhysicianGlobalAssessment,PGA)无恶化。结果表明,治疗24周后,乌司奴单抗治疗组疗效显著优于对照组,在关节和皮肤症状改善方面具有突出效果。同时对照组在治疗24周后通过更改治疗方案,疗效也出现显著改善。安全性方面,乌司奴单抗治疗组未出现死亡、恶性肿瘤、机会性感染等严重不良反应,与既往药物安全性研究一致。未来将针对乌司奴单抗进行全球范围III期随机对照临床试验以证实药物疗效。来自日本职业与环境卫生大学的Tanaka教授针对巴瑞替尼(Baricitinib)在SLE中的治疗作用进行了专题讲座。巴瑞替尼是一种选择性JAK1和JAK2的抑制剂,目前已在多国批准治疗类风湿关节炎。Tanaka教授课题组针对巴瑞替尼在SLE中的治疗进行了一项II期全球随机双盲临床试验,观察周期为24周,主要临床终点为关节或皮疹症状缓解(通过SLEDAI-2K评价)。试验组1为巴瑞替尼2mg每日一次联合传统治疗方案,试验组2为巴瑞替尼4mg每日一次联合传统治疗方案。对照组仅采用传统治疗方案。结果表明,治疗24周时巴瑞替尼4mg组在改善关节炎或皮疹方面显著优于对照组。同时在疾病复发、狼疮低疾病活动度(lupuslowdiseaseactivitystate,LLDAS)、PGA等方面,巴瑞替尼4mg均优于对照组。相比对照组,巴瑞替尼2mg组疗效并无显著差异。巴瑞替尼治疗组的药物不良反应高于对照组,不良反应主要包括泌尿系感染、上呼吸道感染、咽炎以及头痛等。未出现死亡、恶性肿瘤、心血管事件、严重感染等不良反应。该研究为巴瑞替尼作为新型小分子靶向药物治疗SLE提供了临床证据。狼胞肾不同细胞亚群及治疗反应来自哈佛大学医学院的Raychaudhuri教授以“LessonsfromRheumatoidArthritisAppliedtoSLE:UsingSingleCellGenomicstoDefinetheKeyComponentsofRheumaticDisease”为题进行了主题发言。单细胞技术已在类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)中用于发现引起炎症及关节破坏的致病性因素。该课题组通过使用单细胞RNA测序(scRNA-seq)、质谱流式(masscytometry)、大样本RNA测序(bulkRNA-seq)以及流式细胞分选等技术,探讨RA患者滑液组织中引起炎症反应的细胞亚群。研究共发现19类特殊的细胞亚群,在RA发生及发展方面具有重要作用。期待更加深入的研究精准分析不同细胞亚群参与疾病发生的机制,而应用于SLE的研究也未来可期。密西根大学的Berthier教授针对狼疮肾炎患者肾脏免疫细胞特点进行了专题发言。该课题组通过单细胞测序技术对比狼疮肾炎患者及健康对照的肾脏病理中的免疫细胞。结果发现,在狼疮肾炎患者的肾脏中,共存在21类活跃的免疫细胞,主要包括浆细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等,研究鉴定了不同免疫细胞的特点。同时发现,CXCR4及CX3CR1在肾脏中具有广泛的表达,可能作为新一代药物的潜在靶点。研究还发现患者尿液免疫细胞与肾脏病理中的免疫细胞具有相似的基因表达谱,因而未来可能使用尿液监测替代肾脏活检。非裔及高加索人种在SLE的发病、治疗反应等方面具有不同的流行病学特点。约翰霍普金斯大学的Fava教授报道了该课题组比较非裔及高加索人种狼疮肾炎中单细胞RNA测序的结果。结果表明,在非裔狼疮肾炎患者中,具有高度表达干扰素激活基因的T细胞及B细胞亚群,这两类细胞在不同人种中呈现截然不同的基因表达谱。因而表明,非裔狼疮肾炎患者肾脏浸润的免疫细胞具有更强的干扰素表达,可能作为精准治疗的一部分,成为未来治疗的预测指标。未来将会通过II期临床试验证明这一结果。狼疮肾炎的分型及治疗决策目前主要依赖肾脏病理。单细胞RNA测序可以在转录组层面准确分辨不同细胞类型,因而可能提供更加准确的治疗与预后信息。阿尔伯塔爱因斯坦医学院的Der教授课题组对于针对狼疮肾炎患者的肾脏及皮肤组织进行了单细胞RNA测序。结果表明,狼疮肾炎患者的肾小管以及皮肤角质细胞中均有干扰素反应基因的上调。且肾小管细胞中干扰素信号活跃的患者在治疗后6个月后治疗反应较差。同时研究发现,治疗反应较差的患者肾小管细胞上调了细胞外基质蛋白及纤维化相关基因,因而可作为未来预测肾脏治疗反应的生物标志物。治疗反应不良患者的皮肤角质细胞同样上调了细胞外基质蛋白细胞的表达。因而,单