文案文件申代码h1102

男民族男民族每年工作时间（月6传真工作单位名称联系人jhk-单位 POFUT1突变导致色素异常分子机制研byPOFUT1亚类说明20151—201812中文英文POFUT1gene;melaninmetabolism;Notchsignaling(限400字)：色素异常性疾病是一类较高的皮肤病，针对色素异常代谢的分子机制研 外显子组技术，发现了泛发性屈侧网状色素异常的致病为蛋白O岩藻糖基转移酶1（POFUT1，它是高度保守的Notch信号通路的重要组成部分，同时利用反义啉基3000Characters)mentationdisordersbelongtoacommontypeofskindisease.Studiesonthegicmechanismsofmentmetabolismbringbenefittoourunderstandingofthepathogenesisatthemolecularlevelofthisgroupofdiseases.Usingagenome-widelinkageysisandexomesequencing,ourpreviousstudyhasidentifiedthatproteinO-fucosyltransferase1(POFUT1)geneisthepathogenicgeneforgeneralizedDowling-Degosdisease.Moreover,proteinO-fucosyltransferase1ysanimportantroleintheconservedNotchsignalingpathway.WehavealsoconstructedazebrafishmodelforgeneralizedDowling-Degosdiseasebyusingmorpholinoensepofut1genesilencingtechnique.ThecurrentprojectnstoconstructrecombinantsofPOFUT1geneandshRNAtargetingofkeratinocyteandmelanocyteco-culturesystemisthenestablishedforstudyingtheroleofPOFUT1geneanditsNotchsignalingpathwayyedongrowthanddifferentiationofmelanocytesandkeratinocytes,aswellassynthesisandtransportationofmelanosomes.Meanwhile,wewillusetheconstructedzebrafishmodeltoinvestigatetheimpactofdown-regulationofpofut1expressiononintercellularconnectionofkeratinocytes,aswellastheamount,distribution,differentiation,andmigrationofmelanocytes.Thefundamentalpurposeoftheresearchistorevealthepossiblemolecularmechanismofmentationanomaliesandprovidenewideasforpreventionandtreatmentofthementationdisorders. 1女1女医（月6qRT-PCR测透射电镜与斑马鱼原位644666892女3女4程4程女5男6女7女细胞培养及蛋白表达检测生8221030说明 经费申请 qRT-PCR、WesternBlot、酶活性测定、电镜、共 1、请先选定"项目基本信息"中的"资助类别"2（如误删可点击“查看报告正文撰写提纲”按钮，通过"/粘贴"恢复；4、对于正文中出现的各类图形、图表、、化学分子式等请先转换成JPG格式，再粘贴到科学研究发展趋势来论述科学意义；或结合国民经济和社会迫切需 色素性皮肤病是皮肤科常见的一类疾病，主要是由于黑素细胞功能或者数皮肤病中，有很多是由于单突变所致，如遗传性对称性色素异常症、性进行性响患者的身心健康。近年来，国学者在遗传性色素障性疾病的分子遗传学方面作出了色体1q11-1q21区域内[1]，RNA特异性的腺苷脱氨酶（RNA-SpecificAdenosineDeaminase，ADAR）进行 术明确了屈侧网状色素异常(Dowling-Degosdisease,DDD)的致病 为蛋白O岩藻糖基转移酶 病的致病及其致病机制进行研究，不仅对阐明此类疾病的发病机制、诊断和产病的治疗奠定基础。同时对单病致病机制的研究，也会给一些多色素代谢网状色素沉着，主要表现为网状色素异常性斑疹，分布于腋窝、、股内侧、和等部位[7]，而泛发性DDD患者皮肤的色素异常往往累及背部、胸部以及腹部，而且同时表现为色素减退和色素沉着（图1）[8-9]DDD患者组织病理表现为表化过度，毛囊角栓多见，表皮突向下延长呈狭窄质形成细胞内的黑素颗粒，但黑素细胞黑素小体数目明显减少。不论在光随着分子生物学实验技术的发展以及相关的统计学的发展，特别是二代技术的快速发展，很多单病已经通过连锁分析和二代的方法定位并克隆出其致病基D2006tz全病于1q记D12S368处取OD4.42[1]I（5为K5为5突变导致色素转运的，从而表现为网状的色素沉着，至于为什么会出现特定的发病部位还有待于进一步的研究。2006者i等在对例屈侧网状色素异常家系进行全组扫描，将该于17p13.3记D17S831和D176大D为3.61有21和16测病克本课题组开展对1例DDD家系进行全组关联分析研究，排除了该家系的致病与12号和17号关联，并成功的将其致病定位于20p11.21-20q13.1214.79cM区域内(rs1293713rs244123之间)253收集了另外1例泛发型DDD家系，证实POFUT1存在移码突变，以上2种POFUT1突变在600例正常对照检测并未发现（图2（MorpholinoM34872hpf分别下降33%45%.以上的家系研究及动物模型建立均显示 图2患者携带POFUT1突变：c.430G>Tp.Glu144X和c.482delA 图 增殖、分化以及迁移有关，但其具体机制仍未阐明，所以有必要进一步对其进行研究，这不仅能够明确泛发型的DDD的发病机制，同时对于色素的代谢以及研究其他色素异常性疾病的致病或易感提供新的思路。Notch信号通路是一条高度保守的信号传导途径，广泛存在于从无脊椎动物到脊椎 结合蛋白3部分构成。在哺乳动物中胞外区含有29-36个表皮生长因子样重复序列，其中包含一段O-岩藻糖基化序列。POFUT1蛋白使Notch受体糖基化，在其相邻细胞上的Notch受体和Notch配体结合，受体构象改变出蛋白水解酶的酶切位点，随后经过2次蛋白水解后释放出具有核定位信号的胞内段(Notchintracellular，NICD)，并进入细胞核内，激活其下游 ，如：Hes等，从而参与调控细胞的分化、增殖和凋亡等（图4）[15]。因此，POFUT1蛋白是高度保守的Notch信号通路的一个必须的组成部分。图 1991年至今，Notch信号通路的组成部分功能的异常或丧失已经发现同数种人类遗传性疾病相关[16]。NOTCH1的突变可以导致包括法洛氏症在内的几种心脏疾病以及皮肤或肺的鳞状细胞癌[17-19]。NOTCH2和NOTCH3的突变分别可以导致Hajdu-Cheney综合症和CADASIL综合症（adultonsetdisordercerebralautosomaldominantarteriopathywithsubcorticalinfarctsandleukoencephalopathy）[20-22。配体Delta-like-3(DLL3)突变引起常隐性遗传的spondylocostal骨发育不良[23]JAG1NOTCH2突变可以导致Alagille综合症I型[24-25]。最近，Hassedetal研究发现RBPJ突变可以导致变均导致较为严重的疾病。最近，在本研究小组发现POFUT1DDD发病，和德国两个研究小组相继发现ADAM10和POGLUT1突变导致进行性谢中起到十分重要的作用[27-28]。样Schouwey等也发现Notch1和Notch2复合杂合突变后小鼠毛发的颜色变灰，但要。对于Notch1和Notch2DDD患者中除了皮肤色素的异常以外，其他系统，见明显改变。POFUT1功能不足的患者的皮损在电镜下，可以见到黑素细胞的数目型剂量不足影响黑素细胞合成黑素的能力。而且前期研究发现POFUT1在黑素细胞中的表达较角质形成细胞、HaCat细胞系及正常皮肤7倍，所以对原代的黑以有必要在两者进行POFUT1调控的情况共培养进行进一步研究。综上所述，对于泛发型DDD致病POFUT1的功能研究可提供进一步研究色素异常性疾病的发病机制的线索和思路，有助于发现色素异常性疾病的遗传易感因素，为未来该疾病的分子诊断、预防、新药物开发和治疗奠定理论基础。ZhangXJ,GaoM,LiM（ ）,LiCR,CuiY,HePP,XuSJ,XiongXY,WangZX,YuanWT,YangS,HuangW.Identificationofalocusfordyschromatosishereditariaatchromosome1q11-1q21.JInvestDermatol2003;120(5):776-Li ）,YangL,LiC, 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E,BurtonBK,KimKH,PauliRM,AftimosS,StewartH,KimCA,Holder-EspinasseM,RobertsonSP,DrakeWM,TrembathRC.MutationsinNOTCH2causeHajdu-Cheneysyndrome,adisorderofsevereandprogressiveboneloss.NatG2011;43(4):303-5.JouA,CorpechotC,DucrosA,VahediK,ChabriatH,MoutonP,AlamowitchS,DomengaV,CécillionM,MarechalE,MaciazekJ,VayssiereC,CruaudC,CabanisEA,RuchouxMM,WeissenbachJ,BachJF,BousserMG,Tournier-LasserveE.Notch3mutationsADASIL,ahereditaryadult-onsetconditioncausingstrokeanddementia.Nature1996;383(6602):707-10.BulmanMP,KusumiK,FraylingTM,McKeownC,GarrettC,LanderES,KrumlaufHattersleyAT,EllardS,TurnpennyPD.Mutationsinthehumandeltahomologue,DLL3,causeaxialskeletaldefectsinspondylocostaldysostosis.NatG2000;24(4):438-41.McElhinneyDB,KrantzID,BasonL,PiccoliDA,EmerickKM,SpinnerNB,GoldmuntzE.ysisofcardiovascularphenotypeandgenotype-phenotypecorrelationinindividualswithaJAG1mutationand/orAlagillesyndrome.Circulation2002;106(20):2567-74.KamathBM,BauerRC,LoomesKM,ChaoG,GerfenJ,HutchinsonA,HardikarW,HirschfieldG,JaraP,KrantzID,LapunzinaP,LeonardL,LingS,NgVL,HoangPL,PiccoliDA,SpinnerNB.NOTCH2mutationsinAlagillesyndrome.JMedG2012;HassedSJ,WileyGB,WangS,LeeJY,LiS,XuW,ZhaoZJ,MulvihillJJ,RobertsonJ,WarnerJ,GaffneyPM.RBPJmutationsidentifiedintwofamiliesaffectedbyAdams-Oliversyndrome.AmJHumG2012;91(2):391-5.KonoM,SugiuraK,SuganumaM,HayashiM,TakamaH,SuzukiT,MatsunagaK,TomitaY,AkiyamaM.Whole-exomesequencingidentifiesADAM10mutationsasacauseofreticulateacromentationofKitamura,aclinicalentitydisttfromDowling-Degosdisease.HumMolG2013;22(17):3524-33.BasmanavFB,OprisoreanuAM,PasternackSM,ThieleH,FritzG,WenzelJ,GrößerL,WehnerM,WolfS,FagerbergC,BygumA,AltmüllerJ,RüttenA,ParmentierL,ElShabrawi-CaelenL,HafnerC,NürnbergP,KruseR,SchochS,HannekenS,BetzRC.MutationsinPOGLUT1,encodingproteinO-glucosyltransferase1,causeautosomal-dominantDowling-Degosdisease.AmJHumG2014;94(1):135-43.T,NatsugariH,KurokawaM,OgawaS,ChibaS.BothNotch1andNotch2contributetotheregulationofmelanocytehomeostasis.mentCellMelanomaRes2008;21(1):70-8.SchouweyK,DelmasV,LarueL,Zimber-StroblU,StroblLJ,RadtkeF,BeermannF.Notch1andNotch2receptorsinfluenceprogressivehairgrayinginadose-dependentmanner.DevDyn2007;236(1):282-9.；患者皮损中蛋白O岩藻糖基转移酶1及靶Hes、Hey、P21、CyclinD1和CyclinB的变化，分析Notch信号途蛋白O岩藻糖基转移酶1在正常人原代黑素细胞中过表达或RNA干扰敲除POFUT1，观察其对黑素NotchNotch1-Notch4、Jag1、Jag2、DLL1、DLL3和DLL4以及靶Hes、Hey、P21、CyclinD1和CyclinB的变化，蛋白O岩藻糖基转移酶1在正常人原代角质形成细胞中过表达或RNA干扰敲除POFUT1，观察其对Hes、Hey、P21、CyclinD1和CyclinB的变化。控HaCat细胞替代进行共培养。蛋白O岩藻糖基转移酶1过达或A干扰除POFUT1的黑素细胞与角质形成细胞共培养，观察其对黑素细胞、角质形成细胞形态，黑素转运的影响，测定黑素细胞黑素转运的指标（7、ia、a、h、2）的变化。调控的黑素细胞再次与正蛋白O岩藻糖基转移酶1在48hpf和72hpf时，收集样本，通过透射电镜和扫描电镜，观察空白对照组、对照MO组和pofut1MO组的表面细胞连接是否异常以及黑素颗粒和黑素细胞的数O1knockdown对黑素合成的影响，其中皮肤角质48hpf72hpfO岩藻1knockdown对黑素细胞系在斑马鱼皮肤中的数量、分布、发育和分化通过人源性和斑马鱼的mRNA的微注射，观察过表达对斑马鱼表型的影响，同时观察人源性的mRNA的挽救效率，以验证pofut1对黑素合成的重要作用。在功能上进一步阐明POFUT1为泛发性DDD的致病阐明POFUT1在黑素代谢中的作用机制，为研究色素异常性疾病提供新的通过明确POFUT1在黑素代谢以及黑素细胞分化、发育和迁移中的作用及分；患者皮损中蛋白O岩藻糖基转移酶1及Notch取患者新鲜组织(皮损和非皮损部位)以及正常对照组织，其中一部分利用采用AppliedBiosystemsTaqMan®MicroRNA检测试剂盒，qRT-PCRNotch1-Notch4Jag1、Jag2、DLL1、DLL3DLL4以及其下游靶Hes、Hey、P21、CyclinD1和CyclinB的表达情况，同时检测黑素利用Westernblot检测以上指标在蛋白水平的变化情况。蛋白O岩藻糖基转移酶1上调黑素细胞的POFUT1构建含全长POFUT1编码序列的慢介导的过表达载体pLentiX1收集，并黑素细胞株，通过流式细胞仪分选GFP阳性细胞。上调效率采用Westernblot和qRT-PCR进行验证。下调黑素细胞的POFUT1POFUT1mRNA序列(NM_015352.1)249-269(5’-CCATGTGTCCTACCAGAAGTA-3’)、位于462-482（应用流式细胞技术检测过表达、RNA干扰、空白对照以及对照组各组细胞在48 迅速放入-80℃冰箱中冷冻30min，然后室温融化，37℃预温后每孔加入1%左旋多巴将转染细胞培养48小时后弃去上清液，应用PBS洗3次，溶于解液中，离图酶标仪刻度至490nm处，测定液体吸光度值，利用标准曲线计算黑色素含量。NotchqRT-PCR方法检测Notch信号途径中受体Notch1-Notch4以及配体Jag1Jag2、B的表达情况，同时利用Westernblot检测上述指标在蛋白水平的变化。蛋白O岩藻糖基转移酶1上调角质形成细胞的POFUT1构建含全长POFUT1编码序列的慢介导的过表达载体pLentiX1采用Westernblot和qRT-PCR进行验证。下调角质形成细胞的POFUT1POFUT1mRNA序列(NM_015352.1)249-269(5’-CCATGTGTCCTACCAGAAGTA-3462-482序鉴定。随后进行包装、细胞以及干扰效率鉴定。应用流式细胞技术检测过表达、RNA干扰、空白对照以及对照组各组细胞在48小时和72小时生长周期的表现，观察POFUT1调节对角质形成细胞生长周期变化NotchqRT-PCR方法检测Notch信号途径中受体Notch1-Notch4以及配体Jag1Jag2、B的表达情况，同时利用Westernblot检测上述指标在蛋白水平的变化。qRT-PCR方法检测促黑素（a-MSH）Westernblot检测其在蛋第1天将角质形成细胞铺皿，第2天用DMSO的CDFA-SE液替换黑素37℃、5%CO23010:1的比例，在角质形成细胞已生长的细胞皿内，接种黑素细胞，培养液为2种完全培养液2:1混合，于第1、3、7天在倒置显微镜和共聚焦显微镜下，分别观察过表达、RNA干扰、空白对照细胞黑素转运的指标（Pmel17、Myosin-Va、Rab27a、Mlph、PAR-2）的变化，同时用WesternBlot检测上述指标蛋白水平的变化，比较分析POFUT1调节对黑素的具体方法分别见、(黑素细胞)和、(角质形成细胞)黑素细胞和角质形成细胞Notch具体方法分别见和黑素细胞酪氨酸 、黑素合成测定及黑素合成相具体方法分别见、和 具体方法见蛋白O岩藻糖基转移酶1，，30%—醇逐级脱水（10分钟618包埋液与环氧丙烷（1:1）2618包埋液与环氧丙烷（2:1）618包埋；60℃；LKBPHILIPCM—120(荷兰菲利浦公司)pofut1MO组、空白对照组以及对照MO组斑马鱼的角质形成细胞和黑素细胞形态变化，pofut1干扰后黑素细胞内黑素颗粒的变化。，），PBS缓冲液410（），30%—50%—70%—80%—95%—100%—100%乙醇逐级脱水（10分钟，醋酸异戊脂处理二次（10分钟HITACHIHCP-2BAL-TEC离子溅射导电（喷金QUANTA-200环境（荷兰菲利浦公司）pofut1MO组、空白对照组以及对照MO组斑马鱼表质形成细胞之间连接的变化。RNArescuemMESSAGEmMACHINE®KitmRNA，分别以50、100和200pg/embryo，观察过表达对斑马鱼表型的影响，同时观察人源性的mRNA的挽救效率，以验证pofut1对黑素合成的重要作用。TRIZOL法提取总RNA后，通过RT-PCR扩增dct片段，将目的片段与载体48hpf72hpfO1knockdown斑马鱼原位杂交技RNA干扰，技术路线成熟。斑马鱼实验密切合作，已成功构建疾病斑马鱼模型。课题组及研究RNA干扰技术成熟，有据可依，利用本院的平台，能顺利构建细胞系和共培养并完20余种遗殊染色和IHC各项技术。合作与交流等。201501月—201506TYRP2）在mRNA水平和蛋白水平的变化，同NotchNotch1-Notch4、Jag1、Jag2、DLL1、DLL3和DLL4以及靶Hes、Hey、P21、CyclinD1和Cyclin201507月—201512201601月—201606201607月—201612标。整理资料文章，参加国家学术会议。201701月—201706201707月—201712RNArescue试验，观察POFUT1201801月—201806利用mRNA原位杂交技术，观察pofut1的201807月—201812整理资料，SCI 培养3名泛发性Dowling-Degos病致病定位及克屈侧网状色素异常是一种常显性遗传性皮肤病，临表现为部位色素异常，部分家系除了部以外，皮损常累及胸部、背部以及腹部等。虽然有学者发现KRT5为该病的致病，但仍然有部分患者不存在该的突变。 收集了1例泛发性Dowling-Degos病大家系，通过全组关联分析，发现该家系致病仅与20号连锁，其中多点连锁分析最大LOD为3.17，通过单倍型排列将该家系致病基选取其中1例患者进行全外显子组，总共测了50亿个碱基，深度为1001000GenomesProject、HapMap8dbSNP135过滤后，在定位区域内共发现发现，其中POFUT1的c.430G>T(p.E144X)突变存在共分离现象，而CST7的c.329G>A(p.C110Y)突变在家系正常中也携带，不存在共分离现象。同时 对600例正常进行该突变位点检测，未发现携带该突变（图2见前。为了证实该突变体是否存在于患者的mRNA之中， 用Trizol试剂盒抽提总的mRNA，逆转录成c 后，发现2例患者和1例正常的野生型序列均检测到，而突变未能检测到，推测可能是因为nonsense-mediateddecay引起。证明该家系c.430G>T(p.E144X)突变导致POFUT1功能引起疾病发生(图5)。为了验证其他泛发性Dowling-Degos病是否也存在POFUT1的突变抽取另外1个家系血样，发现该家系患者POFUT1存在杂合的移码突变，即c.482delAp.Lys161SerfsX41，600例正常进行该突变位点检测，未发现携图5患者和正常对照POFUT1 Dowling-DegosPOFUT1蛋白的表达明显低于正常对照。Masson-Fontana染色显示皮损中色素颗粒分布粒明显减少。同时对先证者皮损进行了透射电镜检查，发现患者皮损中黑素细胞的数目无明显异常，而几乎所有的黑素细胞I期和II期黑素小体数目（图6POFUT1表以及正常皮肤的表达情况，发现该在黑素细胞中的表达较角质形成细胞、HaCat胞系及正常皮肤7倍(图7)。据此， 推测POFUT1的单倍型剂量不足严重为了验证该POFUT1的功能，选择斑马鱼作为动物模型进行研究。利用吗13ng时，斑马鱼几乎白化（8），而选择低计量8ngMO注射时，在813ngMO48hpf48hpf时斑马鱼的色素较空白对照组和对照组均明显减少，空白对照组和MO无明显差异，证明注射组色素的减退是由于pofut1功能确实引起，更有趣的是，功能不仅影响斑马鱼黑素的合成，同时也影响黑素的分布，这种表型同泛发性Dowling-Degos48and72hpf分别下降33%和45%.利用shRNA干扰HaCat细胞系POFUT1表达后，发现NOTCH1、NOTCH2、包括利用国家、国家重点和部门重点等研究的计划与情况；是交通大学医学院遗传性皮肤病诊疗，在遗传性皮肤病的基础研究与分子遗传学研究方面具有良好的基础。科及医院具备生物安全柜、超净工作台，培养箱、PCRPCR仪、紫外分光光度计，高速冷冻离心机，超低温冰所需的所有仪器设备，且与科有良好的协作关系，本课题组及参与者曾在该所通大学医学科学皮肤免疫学完成及博士课题，与其有良好的合作关系，该仪器设备齐全、先进，其技术设备可资利用。 起止年月：20121月-201512（12ZR1420000）经费来源：市科起止年月：20127月-20156 起止年月：20121月-201512起止年月：20131月-201512金项目（项目名称及批准号）完成情况、后续及与本申请项目的 （限500字）和 无2009/09－2012/07，交通大学医学院，皮肤学专业，博主要论著（近3年来已的与本项目有关的主要论著 Li ）,ChengR,LiangJ,YanH,ZhangH,YangL,LiC,JiaoQ,LuZ,HeJ,JiShenZ,LiC,HaoF,*YuH,*YaoZ.MutationsinPOFUT1,EncodingO-fucosyltransferase1,CauseGeneralizedDowling-DegosDisease.AmJHumG ,92,895-903,2013.(IF:11.20) ）,＃HanJ,＃LuZ,LiH,ZhuK,ChengR,JiaoQ,ZhangC,ZhuC,ZhuangWangY,ShiJ,GuoY,WuR,*YaoZ.PrevalentandraremutationsinIL-36RNgenepatientswithgeneralizedpustularpsoriasisandpsoriasisvulgaris.JInvestDermatol,133,2637-2639,2013.(＃并列第一作者，IF:6.19)inAAGABgeneinfamilieswithpunctuatepalmontarkeratoderma.BrJDermatol,169:168-171,2013.＃并列第一作者，IF:3.76)＃LiM（ ）,＃ChengR,＃ShiM,LiuJ,ZhangG,LiuQ,YuH,*YaoZ. ysesofmutationfrequencyandfilaggrinexpressioninisolatedichthyosisvulgarisandatopicdermatitisassociatedichthyosisvulgaris.BrJDermatol,168:1335-1338,2013.(＃并列第Li ）,ChenXL,ChengRH,BaoYX,*YaoZR.Filaggringenemutationsassociatedwithtatopicasthmahinesepatients.Allergy,66,1616-1617,2011.（IF6.27） infilaggringeneinnorthernpatientswithatopicdermatitis.JEurAcadDermatolVenereol,27(2),169-74,2013.（IF2.98）LiM（）,*LiuJB,LiuQ,YaoM,ChengR,XueH,ZhouH,*YaoZR.In MutationsandAllergensinAtopicDermatitis.ArchDermatolRes,304(10),787-93,2012.（IF2.27） Li ）,ChengR,ZhuangY,*YaoZ.ArecurrentmutationinAPCDD1forhereditaryhypotrichosissimplexinalargefamily.BrJDermatol,167:952-954,2012.（IF3.76） inADAR1geneinafamilywithdyschromatosissymmetricahereditaria.JEurAcadDermatolVenereol,25:743-6,2011.（IF2.98）＃ChengR（）,＃Li ）,ZhangH,GuoY,ChenX,TaoJ,JiangA,GanQiH,YuH,*LiaoW,*YaoZR. MutationK4671XNotAssociatedAtopicDermatitisinHaninaFamilyAssociationStudy.PLoSOne,7(11),e49158,2012.（＃并列第一作者，IF3.73） GuoBR,ZhangX,ChenG,ZhangJG,SunLD,DuWD,ZhangQ,CuiY,ZhuJ,TangXF,XiaoR,LiuY,LiM,TangHY,YangX,ChengH,LiM（）,GaoM,LiP,WangJB,XuFP,ZuoXB,ZhengXD,ZhangXG,YangL,LiuJJ,WangJ,YangS,*ZhangXJ.ExomesequencingidentifiesaCOL14A1mutationinalargepedigreewithpalmontarkeratoderma.JMed ,49:563-8,2012.（IF ，，，

民，市科技进步奖，二等奖，2012。，，让 ，系列研究，江苏省医学会，江苏医学科技奖，三等奖，20102007/07，温州医学院，皮肤学专业，（期间2012/09－至海交通大学医学院附属新华医院皮肤科，生导师2008/02－2009/01皮肤病理学院，学者主要论著（近5年来已的与本项目有关的主要论著 mutationfrequencyandfilaggrinexpressioninisolatedichthyosisvulgarisanddermatitisassociatedichthyosisvulgaris.BrJDermatol168(61335-8,2013.（*并列通讯作者，IF3.759）LiM,ChengR,LiangJ,YanH,ZhangH,YangL,LiC,JiaoQ,LuZ,HeJ,JiJ,ShenZ,LiHaoF,*Yu 1,CauseGeneralizedDowling-DegosDisease.AmJHumG ,92,895-903,2013.*并列通YuH（）,KongJ,GuY,LingB,XiZ,*YaoZ.AchildwithcoexistentjuvenilexanthogranulomaandLangerhanscellhistiocytosis.JAmAcadDermatol,62,329-332,2010.inahospital-basedsetting hina.JEurAcadDermatolVenereol,25(10),1206-12,2011.（IFZhangH,ChenX,GuoY,LiangJ,TangL,YuH（）,*YaoZ.Hutchinson-progeriasyndrome:reportof2casesandanovelLMNAmutationofHGPShina.JAmAcadDermatol,69(4),e175-6,2013.（4.906） ，，，

交通大学医学院附属新华医院2008/10-2009/03StThomas&Guy主要论著（近5年来已的与本项目有关的主要论著 GuoYF（郭一峰）PanWH,ChengRHYuHLiaoWQ,*YaoZR.Successfulofneurologicalmalignantatrophicpapulosishildbycorticosteroidcombinedwithintravenousimmunoglobulin.CNSNeurosciTher,20(1),88-91,2014.(IF4.46)（in patientswithatopicdermatitis.Allergy,66,420-427,2011.（IFZhangH,Guo（郭一峰,WangW,YuX,*YaoZ.Associationsof ichthyosisvulgarisandatopicdermatitisinHan.Allergy,66(9),1253-1254,（IF2.，，，

民，市科技进步奖，二等奖，2012。交通大学医学院附属新华医院2003/09-2006/07，医学第一附属医院，皮肤病与学专业，主要论著（近3年来已的与本项目有关的主要论著 inHan patientswithatopicdermatitis.Allergy,66,420-427,2011.（IF6.27）ZhangH（,GuoY,WangW,YuX,*YaoZ.Associationsof ichthyosisvulgarisandatopicdermatitisinHan.Allergy,66(9),1253-1254,（IFShiM＃（ ,ZhangH＃（ LiangJ,ChenJ,YangL,ZhuangY,YanM,GuY,YuX,FengX,*YaoZ.Clinicalofatopicdermatitisinahospital-basedsettinghina.JEurAcadDermatolVenereol,25(10),1206-12,2011.（＃并列第一作者，IF2.98） SunLD,XiaoFL,LiY,ZhouWM,TangHY,TangXF,ZhangH（ ,SchaarsidtH,ZuoXB,Foelster-HolstR,HeSM,ShiM,LiuQ,LvYM,ChenXL,ZhuKJ,GuoHuDY,LiM,LiM,ZhangYH,ZhangX,TangJP,GuoBR,WangH,LiuY,ZouXY,ZhouHanXP,RenYQ,SongSP,LuZY,ZhangXL,CuiY,ChangJ,GaoM,LuoXY,WangPG,DaiX,SuW,LiH,ShenCP,LiuSX,FengXB,YangCJ,LinGS,WangZX,HuangJQ,FanX,WangY,BaoYX,YangS,LiuJJ,FrankeA,WeidingerS,*YaoZR,*ZhangGenome-wideassociationstudyidentifiestwonewsusceptibilitylociforatopicdermatitisintheHanpopulation.NatG ,43(7),690-4,2011.（IF35.53）Zhang ,ChenX,GuoY,LiangJ,TangL,YuH,*YaoZ.Hutchinson-progeriasyndrome:reportof2casesandanovelLMNAmutationofHGPShina.JAmAcadDermatol,69(4),e175-6,2013.（4.90）2.，，，

主要论著（近3年来已的与本项目有关的主要论著 1.＃ChengR（）,＃LiM（）,ZhangH,GuoY,ChenX,TaoJ,JiangA,GanJ,H,YuH,*LiaoW,*YaoZ.Common mutationK4671XnotassociatedwithatopicdermatitisinHan inafamilyassociationstudy.PLoSOne7(11),e49158,2012.（＃并列第一作者，IF4.09