1-氯-2r-4-甲氧基-3-3-甲基丁烷-3-甲基丁烷的合成

1-氯-2r-4-甲氧基-3-3-甲基丁烷-3-甲基丁烷的合成

阿里斯林的化学名字（2-s、4s、5s、7s）-5-氨基丙烯酸-2-甲基丙烯酸酯（2-氨基丙烯酸-2-甲基丙烯酸酯）-4-羟基二-异丙基-7-[4-甲基-3-（3-甲基丙烯酸酯）-8-甲基丙烯酸。是由瑞典诺华公司开发的有效口服药物体系中的非基因类磷酸酯抑制剂（ras）。本文主要研究阿利克仑中间体1实验部分1.1反应方案1.2仪器、试剂和仪器仪器:S212-5L双层玻璃反应釜,上海耀特;RE501(5L)旋转蒸发仪,上海越众仪器设备有限公司;SHB-Ⅲ循环水式多用真空泵,郑州长城科工贸有限公司;BRUKERAvanceⅡ400MHz全数字化超导核磁共振仪,巩义予华仪器有限责任公司。试剂:异香草醛;碳酸钾;甲基氰;1-甲氧基-3-甲磺酰氧基丙烷;硼氢化钠;乙醇;三溴化磷;二氯甲烷;3R-异戊酰基-4-苄基-2-恶唑烷酮;六甲基二硅基胺基锂;双氧水;氢氧化锂;乙酸乙酯;四氢呋喃;无水碳酸钠;石油醚Na1.3甲基氰、甲基氰、3-甲磺酰氧基丙烷醚的合成152g(1mol)异香草醛2和34.5g(0.25mol)碳酸钾、41g(1mol)甲基氰、201.6g(1.2mol)1-甲氧基-3-甲磺酰氧基丙烷醚化反应得中间产物3;224g(1mol)3在含有39.9g(1.05mol)NaBH2结果与讨论2.1hplc分析丙酮提取并浓缩后的阿里克伦中间体粗品进行HPLC分析,结果表明制备的阿里克伦中间体的纯度为90%左右,其它副产物的含量在10%左右。2.2薄层层析分析点样将合成的粗品阿里克伦中间体采用薄层色谱(TLC),分析条件:取活化后的硅胶GF254板,点样,于展开剂溶剂PE∶EA=4∶1上行展开,晾干后用磷钼酸显色。薄层层析板切成高5cm的板,在距下缘0.5cm处边点样边用风机吹干,点样量10μL左右,点样圈直径不超过2mm。其TLC板见图3,分析得到阿利克仑中间体含量为90%,其它副产品的含量为10%。2.3置石机的置石阿利克仑中间体粗品的提纯采用柱层析法,其装置如图4。具体操作:首先采用湿法装柱,用石油醚作为洗脱剂洗脱,将流速控制在一定的范围内,收集流出液,收集液浓缩后进行核磁共振分析。2.3.1粗产物的分离从图3可以看出,主要分离对象是阿利克仑中间体和其副产物,虽然显示阿利克仑中间体的点上面没有点,但是并不是一定没有物质,可能是因为含量太少,不能显是出来。采用不同的展开剂,分离粗产物其结果如图5。由图5看出,采用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂作展开剂为最好的洗脱剂,对分离阿利克仑中间体粗品的分离效果好,其他两种展开剂的分离效果较差。2.3.2流速对阿利克仑中间体纯度的影响当保持柱层析的操作条件:洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚=1∶20(φ)、硅胶40g、室温25℃、上样量为1.0g,阿利克仑中间体粗品/g硅胶的实验条件不变,考察了20、40、60、80及100滴/min五个流速对产品回收率和纯度的影响,结果见图6。由图6中看出,在柱层析时当其他操作条件相同时,阿利克仑中间体纯度会随着流速的增加呈现先增后减的趋势,阿利克仑中间体的回收率则随着流速的增加而减少,这符合一般的流速影响规律。流速在40~60滴/min时,回收率和纯度比较理想,这是由于在层析过程中,如果流动相流出液的流速太低,样品在层析柱中的轴向扩散影响变大,很多样品的轴向速度大于纵向速度,使得层析效果差;然而流速过大时,硅胶还没有对样品产生很好的吸附时就被洗脱剂带走,流动相和固定相之间难以建立分配平衡,使分离效果不理想。因此存在一个最佳流速,实验结果可知,流速控制在40滴/min时即流速在2mL/min左右为最佳条。2.3.3色谱条件的影响硅胶与待分离样品的质量比也是一个很重要的因素,在分离过程中,硅胶用量的不足,是常常导致分离失败的重要原因,因为样品的过载,会使色谱分离柱的分离效能成指数下降。鉴于此,在保持洗脱剂乙酸乙酯∶石油醚=1∶10(φ)、洗脱速度为流速40滴/min、硅胶40g、室温等操作参数不变,考察上样量对洗脱效果的影响。实验结果见图7。由图7看出,随着上样量的降低,产品回收率和纯度变化不是很大,但在保证得到高纯度和回收率产品,考虑经济因素,选择上样量为1∶30,即最佳上样量为0.03g阿利克仑中间体粗品/g硅胶。2.4超声核磁共振测定用氘代三氯甲烷将柱层析纯化的产品溶解,在德国BRUKERAC-P400超导核磁共振仪上测得产品的3阿利克仑中间体的分离纯化(1)由异香草醛为原料通过醚化、还原、甲基醚化、溴代、亲电取代、氧化、还原等多步法合成了阿利克仑中间体1-氯-2R-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-3-甲基丁烷粗品。(2)以硅胶作为吸附介质,选择乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂的柱层析分离法能将阿利克仑中间体粗品进行较好分离,其最佳操作条件:乙酸乙酯∶石油醚(φ)=1∶10,洗脱流速为40滴/min,上样量为0.03g